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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten
4-Dimethylaminocyclohexylcarbinolen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von neuen substituierten 4-Dimethylaminocyclohexylcarbinolen mit
wertvollen pharmakologischen und physiologischen Eigenschaften, insbesondere spasmolytischer
und parasympatholytischer Wirksamkeit, deren ungiftigen Säureadditions- und quaternären
Ammoniumsalzen.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren substituierten 4-Dimethylaminocyclohexylcarbinole
können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
In dieser Formel bedeuten R1 und R2 gleiche oder verschiedene niedere Alkyl- oder
Aralkylreste, gesättigte und ungesättigte carbocyclische Reste, wie Cycloalkyl-,
Cycloalkylen- oder Arylreste, gesättigte und ungesättigte heterocyclische und durch
heterocyclische Reste substituierte Alkylreste, X Wasserstoff oder einen niederen
Alkylrest, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 3.
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R1 und R, können z. B. Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-,
Thienyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, Pyrimidyl-, Thiazyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-,
Cyclopentyl- oder Cyclopentenylreste sein, die auch durch Chlor, Brom, niedere Alkoxy-
oder niedere Alkylreste im Ring substituiert sein können.
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Pharmakologisch besonders wertvoll sind die quaternären Ammoniumsalze,
beispielsweise das Methochlorid, -bromid, -jodid oder -sulfat. Zum Beispiel sind
a, a'-Dithienyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinolmethohalogenide besonders wertvoll
bei der Kontrolle der Magensekretion und Bewegungsfähigkeit des Magens. Auch Salze,
wie die Hydrochloride, Tartrate, Maleate, Citrate und Salicylate, weisen wertvolle
therapeutische Eigenschaften auf.
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Die nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen werden vorzugsweise
peroral in Form von Tabletten, Elixieren oder Kapseln verabreicht. In Tablettenform
können sie eine inerte Trägersubstanz enthalten, die eines oder mehrere der üblichen
Bindemittel, wie Zucker oder Stärke, enthalten kann. Die Verbindungen können auch
in Elixiere eingebracht werden, die den Vorteil haben, daß sie durch Zusatz eines
natürlichen oder synthetischen Aromastoffes eine Aromatisierung ermöglichen. In
vielen Fällen ist es erwünscht, eine anticholinergische Verbindung parenteral zu
verabfolgen, und so werden die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zweckmäßigerweise
als Injektionslösungen zusammen mit ungiftigen Substanzen, wie Wasser, Äthylalkohol,
Polyäthylenglykol, die vor der Verabreichung sterilisiert werden können, angewandt.
Außerdem können diese Verbindungen in örtlich anzuwendenden Salben oder Cremes eingebracht
werden, wenn eine Absorption durch die Haut oder Schleimhaut erwünscht ist.
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Die neuen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden: Beispielsweise
kann der p-Aminobenzoesäureäthylester in bekannter Weise in alkoholischer Chlorwasserstoffsäure
in Gegenwart von Platinoxyd zum 4-Aminocyclohexancarbonsäureäthylester hydriert
und anschließend in üblicher Weise mit Hilfe von Ameisensäure und Formaldehyd dimethyliert
werden, oder es wird der p-Dimethylaminobenzoesäureäthylester unmittelbar zu dem
entsprechenden 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureäthylester unter Verwendung eines
Platinoxydkatalysators in Essigsäure hydriert. Außer dem Äthylester können selbstverständlich
auch andere Ester
wie der Methyl- oder Propylester der p-Amino-
oder p-Dimethylaminobenzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die erhaltenen
4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureester werden dann in bekannter Weise nach Grignard
nach folgendem Reaktionsschema umgesetzt:
Unter Verwendung von Phenylmagnesiumbromid erhält man z. B. das Diphenyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol.
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In entsprechender Weise können die entsprechenden Dialkyl-, Dithienyl-
oder Dicycloalkylderivate hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß in manchen
Fällen, wo es schwierig, wenn nicht unmöglich ist, eine Grignard-Reaktion durchzuführen,
andere metallorganische Verbindungen zur Einführung der Reste R, und R2 verwendet
werden können. Beispielsweise wird die C-Dipyridylverbindung vorzugsweise aus dem
4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureester und der Pyridyl-Lithium-Verbindunghergestellt,
die aus Brompyridin und Lithiumbutyl erhalten werden kann. Obgleich Organolithiumverbindungen,
wie Phenyllithium, Thienyllithium oder Lithiumalkyle zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I verwendet werden können, ist eine Grignard-Reaktion vorzuziehen.
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Bei der Herstellung von Verbindungen, in denen R, und R2 nicht identisch
sind, ist das folgende Reaktionsschema anwendbar
Ein 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureester, insbesondere der 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsä.ureäthylester,
wird mit konzentriertem wäßrigemAmmoniak in einem geschlossenen Gefäß bei 50 bis
100° erhitzt, und man erhält das entsprechende Säureamid. Das Säureamid wird dann
z. B. durch Erhitzen mit Phosphorpentoxyd zu 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäurenitril
dehydratisiert. Umsetzung dieses Nitrils mit einem Mol einer Grignard-Verbindung,
beispielsweise mit Phenylmagnesiumbromid, führt in bekannter Weise zum Phenyl-4-dimethylaminocyclohexylketon.
Wenn dieses unsymmetrische Keton mit einer anderen Grignard-Verbindung umgesetzt
wird, werden Carbinole der allgemeinen Formel I erhalten, in der R, und R2 verschiedene
Bedeutung besitzen.
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Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I
können nach jedem bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise indem wasserfreie
Chlorwasserstoffsäure durch eine Ätherlösung des substituierten 4-Dimethylaminocyclohexylcarbinols
hindurchgeleitet wird oder indem äquivalente Mengen eines substituierten 4-Dimethylaminocyclohexylcarbinols
und einer Säure, beispielsweise Malein-, Wein- oder Zitronensäure, in alkoholischer
Lösung zusammengebracht werden. Die Lösung kann dann eingeengt werden, um das kristallisierte
Salz zu erhalten. Die quaternären Ammoniumsalzewerden z. B. zweckmäßig durch Erhitzen
eines 4-Dimethylaminocyclohexylcarbinols mit einem geeigneten Alkylhalogenid in
An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erhalten. An Stelle von Alkylhalogeniden
können auch Alkylester der Schwefelsäure verwendet werden, beispielsweise Dimethylsulfat
in Benzol. Durch Erhitzen eines quaternären Ammoniumjodids in Methanollösung mit
einem geringen ÜbeTSChuß an Silberbromid oder Silberchlorid kann das Jodid leicht
in die anderen Halogenide übergeführt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1 Diphenyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol 33g p-Aminobenzoesäureäthylester,
die in 300 ccm absolutem Äthanol, das 16,8 ccm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
enthält, gelöst sind, werden bei 3,5 Atm. Wasserstoffdruck in Gegenwert von 2 g
Platinoxyd hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff wird in mehreren Stunden
absorbiert, der Katalysator dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird
das zurückbleibende Öl destilliert und der 4-Aminocyclohexancarbonsäureäthylester
erhalten, Kp.,o = 114 bis 117°.
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Ein Gemisch von 49g dieses Esters, 76g 98°j@ger Ameisensäure und 68
ccm Formalinlösung wird unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel werden
dann im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxyd
alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
und Destillation im Vakuum
wird der 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureäthylester
erhalten, Kp.io = 122 bis 125°.
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Eine Lösung von 0,2 Mol der Dimethylaminoverbindung in 50 ccm absolutem
Äther wird zu einer gekühlten, gut gerührten Ätherlösung von Phenylmagnesiumbromid
(0,8 Mol), die in der üblichen Weise hergestellt wurde, hinzugefügt. Man erwärmt
das Gemisch auf Zimmertemperatur und rührt es weitere 6 Stunden. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit verdünnter Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden sorgfältig mit 10°/oiger Chlorwasserstoffsäure
extrahiert und die saure Lösung mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Die wäßrige
Lösung wird mit Chloroform extrahiert, das dann mit Wasser gewaschen, getrocknet
und die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes
aus Hexan wird Diphenyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol, Schmp. 150,5 bis 151°,
erhalten.
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Beispiel 2 a, a'-Dithienyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol Zu einer
Lösung von Thienylmagnesiumbromid, das aus 21,4 g Magnesium und 144 g 2-Bromthiephen
erhalten wurde, werden 39,8 g 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureäthylester hinzugesetzt.
Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 wird a, ä -Dithienyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol
erhalten; Schmp. 156 bis 157° nach Umkristallisieren aus Benzol.
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Zu einer Ätherlösung von 5 g dieser Substanz werden 10 ccm Methyljodid
zugesetzt und das Gemisch über Nacht auf 0 bis 5° gehalten. Das ausgefallene quaternäre
Ammoniumsalz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und absolutem
Äther umkristallisiert, wobei das a, a'-Dithienyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinolmethojodid,
Schmp. 251 bis 252°, erhalten wird.
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Wird ein Gemisch von 10 ccm Dimethylsulfat mit 5 g a, a'-Dithienyl-4-dimethylaminocyclohexylbarbinol
in Benzol 10 bis 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das nach dem Abkühlen der Lösung
ausgeschiedene Salz und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, erhält man das a,
a'-Dithienyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinolmethosulfat, Schmp. 200 bis 201°.
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Sättigt man eine Lösung von 10 g des Carbinols in 300 ccm wasserfreiem
Benzol mit Methylbromid und läßt die Lösung bei Zimmertemperatur stehen, filtriert
die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Äthanol -Äther um, erhält
man a, a'-Dithienyl-4-diinethylaminocyclohexylcarbinolmethobromid, Schmp.231 bis
232°.
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Beispiel 3 a, a'-Dipyridyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol Zu einer
Suspension von 2 Grammatomen Lithium in 11 wasserfreiem Äther werden bei 0° unter
Rühren tropfenweise 1,0 Mol n-Butylbromid hinzugegeben. Wenn die Reaktion beendet
ist, wird das Gemisch in einem Trockeneisbad auf etwa - 30° abgekühlt und 1,0 Mol
2-Brompyridin tropfenweise hinzugesetzt. Zu der gekühlten Suspension von 2-Pyridyllithium
werden langsam unter Rühren 0,25 Mol 4-Dimethylaminocyclohexylcarbonsäureäthylester
hinzugegeben. Dann wird die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 6
bis 8 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, die
Schichten getrennt, und die Ätherlösung des Carbinols wird sorgfältig mit Wasser
gewaschen und mit Natriumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
werden 0,12 Mol a, a'-Dipyridyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol erhalten. Kp.5
= 190 bis 208°.
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Eine Lösung von 5 g dieses Carbinols in 50 ccm wasserfreiem Äther
wird mit 10 ccm Methyljodid, wie im Beispiel 2 beschrieben ist, behandelt. Umkristallisieren
aus Äthanol - Äther ergibt das a, ä -Dipyridyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinolmethojodid,
Schmp. 272 bis 274'.
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Aus dem Carbinol wird in bekannter Weise das entsprechende maleinsaure
Salz und das Methobromid hergestellt, die nach Umkristallisieren aus Äthanol - Äther
bei 163 bis 164° bzw. bei 260 bis 262° schmelzen.
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Beispiel 4 Diäthyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol Durch Verwendung
von Äthylmagnesiumbromid an Stelle von Phenylmagnesiumbromid in dem im Beispiel
1 beschriebenen Verfahren wird nach dem Umkristallisieren aus Hexan das Diäthyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol,
Kp.2 = 158 bis 165°, erhalten.
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Beispiel 5 p, p'-Dichlorodiphenyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol
Durch Verwendung von 0,8 Mol p-Chlorphenylmagnesiumbromid an Stelle von Phenylmagnesiumbromid
in dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird p, p'-Dichlorodiphenyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol,
das aus Benzol - Hexan umkristallisiert werden kann, erhalten.
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Aus dem Carbinol wird das entsprechende Hydrochlorid in bekannter
Weise hergestellt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert, Schmp. 271 bis 272°.
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Beispiel 6 p, p'-Ditolyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol Durch Ersetzen
des im Beispiel 1 verwendeten Phenylmagnesiumbromids durch eine äquivalente Menge
p-Tolylmagnesiumbromid wird in entsprechender Weise p, p'-Ditolyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol
als weiße kristalline feste Substanz, die aus Hexan umkristallisiert werden kann,
erhalten.
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Beispiel 7 Phenyl-[pyridyl-(2)] -4-dimethylaminocyclohexylcarbinol
Ein Gemisch von 100g 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureäthylester (wie im Beispiel
1 hergestellt) und 500 ccm konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxyd wird in einer
geschlossenen Bombe 8 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige
wäßrige Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert,
wobei 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureamid, Schmp. 112 bis 114°, erhalten wird.
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Ein Gemisch von 50 g dieses Amids und 120 g Phosphorpentoxyd wird
3 Stunden auf 150° bei einem Druck von 200 mm Hg erhitzt. Der Druck wird dann allmählich
auf 2 mm Hg herabgesetzt und das Destillat, das bei Kp. 100 bis 150° siedet, gesammelt.
Diese rohe Fraktion wird mit 200 ccm Wasser behandelt, mit Äther extrahiert und
die Ätherlösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung
wird dann getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäurenitril,
Kp.i = 82 bis 85°, erhalten wird.
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Eine Lösung von 0,20 Mol dieses Nitrils wird tropfenweise zu einer
Lösung von 0,4 Mol Phenylmagnesiumbromid
in Äther zugesetzt. Nach
mehrstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Ammoniumchloridlösung
zersetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und im Vakuum
destilliert, wobei Phenyl-4-dimethylaminocyclohexylketon, Kp.2 --. 160 bis 170°,
erhalten wird.
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Zu einer gekühlten Suspension von 0,111<2o1 2-Pyridyllithium in
Äther, die, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt wurde, wird tropfenweise
eine Lösung von 0,1 Mol des vorstehend beschriebenen Ketons in Äther hinzugegeben.
Man erwärmt die Mischung auf Zimmertemperatur und rührt sie weitere 6 Stunden. Anschließend
wird sie entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3 aufgearbeitet. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels wird eine Flüssigkeit, Kp.l = 195 bis 200', erhalten, die das
Phenyl-[pyridyl-(2)]-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol darstellt.
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Beispiel 8 Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol Eine
Lösung von 100g 3-Methyl-4-aminobenzoesäure in 500 ml Äthanol und 25 ml konzentrierter
Schwefelsäure wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, auf
ein geringes Volumen eingeengt und der Rückstand mit verdünntem Alkali behandelt.
Das alkalische Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung getrocknet und
im Vakuum destilliert. Man erhält den Äthylester der 3-Methyl-4-aminobenzoesäure.
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Dieser Äthylester wird gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
hydriert und methyliert. Man erhält dann den Methyl-4-dimethylaminocyclohexancarbonsäureäthylester.
Durch Behandeln mit Phenylmagnesiumbromid gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren wird nach dem Umkristallisieren aus Hexan Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminocyclohexy
lcarbinol erhalten.
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Beispiel 9 a, u'-Dithienyl-3-methyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol
Durch Umsetzung von 3-Methyl-4-dimethylaminocy clohexancarbonsäureäthylester und
2-Bromthiophen gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wird nach dem Umkristallisieren
aus Benzol das a, ä -Dithienyl-3-methyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol erhalten.
In gleicher Weise herstellbar sind Propylcyclopentyl-2, 6-diäthyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol,
a, ä - Dipyrroly 1- 4 - dimethylaminocyclohexylcarbinol und 2, 2-Dithia7olidyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol.
Die Dosierung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen für Erwachsene liegt
zwischen 5 mg bis etwa 100 mg pro Tag.
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Die vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen sind aus nachstehender Tabelle ersichtlich: Zusammenstellung
der pharmakologischen Daten von Verbindungen der Formel
| Maus: parasym- Antiacetyl- |
| Rl und R2 patholytische cholinisirkung |
| Wirkung in vivo in vitro Atropin- |
| »Prantal"* - 1 Sulfat = 1 |
| 1. Diphenyl (;t. = 0) ... 3,3 bis 6,4 |
| 2. Di-(2'-thienyl) . |
| (n = 0) . . . . . . . . . . . . 5,5 ., 9;5 1 |
| 3. Phenyl-2'-thienyl |
| (n = 0) . . . . . . . . . . . . 3,8 » 8 1i |
| 4 |
| 4. Phenyl-2'-pyridyl |
| (n = 0) . . . . . . . . . . . . 10,0 1/8 |
| 5. Cyclohexyl-2'-thienyl |
| (7a = 0) . . . . . . . . . . . . I 13,0 1,/s |
| *) »Prantal,: besitzt die Strukturformel |