DE1096351B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten 4-Dimethylaminocyclo-hexylcarbinolen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Abänderung bzw. Verbesserung des in der deutschen Auslegeschrift 1016705 beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten 4-Dimethylaminocyclohexylcarbinolen, in dem die Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel I

HO-C-R₉

H₃C-N-CH₃

beschrieben und beansprucht wird, und ihrer ungiftigen Additions- und quaternären Salze, worin R₁ und R₂ gesättigte oder ungesättigte carbocyclische Reste, beispielsweise einen Cycloalkylrest (z. B. Cyclohexyl), Arylreste (z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl) oder heterocyclische Reste (z. B. Thionyl), in denen das Heteroatom Stickstoff oder Schwefel ist, X einen niederen Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl, und η eine Zahl zwischen 0 und 3 bedeuten. Die Verbesserung des in der deutschen Auslegeschrift 1016705 beschriebenen Verfahrens durch die vorliegende Erfindung liegt in der Isolierung der cis-Isomeren der vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei insbesondere R₁ und R₂ 2-Thienyl, Phenyl oder ein substituiertes Phenyl (ζ. B. Tolyl) sind, zum Teil aus Lösungsmittelrückständen. Die transisomeren lassen sich nämlich aus ihren Gemischen mit den cis-Isomeren als kristalline Verbindungen durch Fällung mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, ζ. Β. einem gesättigten aliphatischen, gesättigten cycloaliphatischen oder aromatischen Lösungsmittel oder deren Gemischen mit Petroläther (vorzugsweise nicht mehr als 80 Gewichtsprozent des letzteren), isolieren, insbesondere wenn das substituierte Cyclohexylaminprodukt Thienyl- oder Phenylsubstituenten enthält. Das cis-Isomere, das in dem Kohlenwasserstofflösungsmittel löslich ist, wird nach Isolierung des trans-Isomeren durch Eindampfen der zuvor genannten Lösung zur Trockne bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunktes des cis-Isomeren wiedergewonnen. Das cis-Isomere kann dann gegebenenfalls nach üblichen Destillationsverfahren weiter gereinigt werden.

Beispiele für die flüssigen Kohlenwasserstofflösungsmittel, die zum Auflösen der isomeren Gemische verwendet werden, sind Pentan, Isopentan, Octan, Heptan, Decan, Nonan, Toluol, Ccylohexan, Cycloheptan und vorzugsweise Hexan oder Benzol.

Verfahren zur Herstellung

von therapeutisch wirksamen

substituierten 4-Dimethylaminocyclo-

hexylcarbinolen

Anmelder:

Schering Corporation,
Bloomfield, N. J. (V. St. A.)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. W. Koch,

Hamburg 4, Simon-von-Utrecht-Str. 43,

und Dr.-Ing. R. Glawe, München 27, Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 19. Dezember 1957

Frank J. Villani, Essex, N. J. (V. St. Α.),
ist als Erfinder genannt worden

Das Ausgangsmaterial für die Herstellung der cis-Isomeren, z. B. cis-a,a-Di-(2-thienyl)-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol, kann z. B. nach folgendem Verfahren hergestellt worden sein:
Beispielsweise kann p-Aminobenzoesäure in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Platinoxyd, nach dem von Gerhard Wen dt in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 75, 1942, S. 425 bis 429, beschriebenen Verfahren, oder Rhodium auf Tonerde, hydriert werden. Am Ende der Reaktion wird cis-4-Aminocyclohexancarbonsäure abgetrennt. Dieses kann bequem dadurch erfolgen, daß man den Katalysator abfiltriert, das Wasser im Vakuum entfernt und den Rückstand in einem wäßrigen Medium löst, dem man dann Alkohol zusetzt, um die gewünschte cis-Cyclohexancarbonsäure zu fällen. Eine alkoholische Lösung dieses Produktes wird dann in Gegenwart von Schwefelsäure am Rückflußkühler erhitzt, um die Veresterung zu cis-4-Aminocyclohexancarbonsäureäthylester zu bewirken. Dimethylierung der Aminogruppe wird bequem nach Standardverfahren durchgeführt, die wie die bisher beschriebenen Methoden bekannt sind. Beispielsweise kann die Dimethylierung der Aminogruppe erfolgen, indem man den erhaltenen und zuvor beschriebenen Ester mit Ameisensäure und Formaldehyd (vgl. Organic Synthesis, Bd. 3,1955, S. 723) umsetzt.

So hergestellter eis- oder trans-4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureäthylester wird einer Ätherlösung von 2-Thienyllithium zugesetzt und bis zum Rückfluß, d. h. etwa 40° C, wenn Diäthyläther verwendet wird,

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erhitzt. Während Diäthyläther das bevorzugte Lösungs- Chlorwasserstoffsäure enthält, gelöst ist, werden bei mittel ist, können auch andere Äther, wie Dibutyläther, 3,50 kg/cm² Wasserstoffdruck in Gegenwart von 2 g verwendet werden. Die erhaltene Organoh'thiumkomplex- Platinoxyd hydriert. Die theoretische Menge Wasserstoff verbindung wird hydrolysiert und das trans-a,a-Di-(2-thi- wird innerhalb von mehreren Stunden absorbiert, der enyl)-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol vorzugsweise 5 Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum aus einem inerten flüssigen Kohlenwasserstoff als Lösungs- zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser mittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasser- gelöst, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und stoff, wie Hexan, Toluol, Xylol oder Benzol, wie oben mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Lösungserwähnt wurde, umkristanisiert. Das entsprechende mittels wird das verbliebene Öl destilliert. Man erhält cis-Isomere wird gelöst, wenn es in ein derartiges io 4-Aminocyclohexancarbonsäureäthylester, Kp._lo 114 bis Kohlenwasserstofflösungsmittel eingeführt wird. Durch 117° C.

Eindampfen dieser Lösung wird im wesentlichen reines Ein. Gemisch von 49 g dieses Esters, 76 g 98°/„iger

cis-a,a-Di-(2-thienyl)-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol Ameisensäure und 68 ecm wäßriger Formaldehydlösung

erhalten. wird unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Die Lösungs-

Ein weiteres Verfahren umfaßt das Erhitzen eines 15 mittel werden dann im Vakuum auf dem Dampfbad ent-4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäurealkyl-, Vorzugs- fernt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ammoniumweise -äthylesters, der zur Hauptsache als das cis-Isomere hydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extravorliegt, d. h. zu etwa 80 % oder mehr, während der hiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels und Destil-Rest das entsprechende trans-Isomere ist, mit einem lation im Vakuum wird 4-Dimethylaminocyclohexan-Alkalialkoholat, z. B. Natriumäthylat, beispielsweise in 20 carbonsäureäthylester, Kp._lo 122 bis 125° C, erhalten,
einem geeigneten Lösungsmittel, Umsetzung des erhal- Eine Lösung von 0,2 Mol derDimethylaminoverbindung tenen Produktes mit einer geeigneten anorganischen _m 50 ecm absolutem Äther wird zu einer gekühlten, gut Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie gerührten Ätherlösung von Phenylmagnesiumbromid Chlorwasserstoff säure, Zusetzen von geeignetem anorga- (0,8 Mol), die in der üblichen Weise hergestellt wurde, nischem Alkali oder Ammoniumhydroxyd zu dem so 25 gegeben. Man erwärmt das Gemisch auf Zimmertemperatur gebildeten Reaktionsgemisch, um den p_H-Wert des _und rührt es weitere 6 Stunden. Das Reaktionsgemisch Gemisches auf etwa 7 oder darüber einzustellen. Das -wird dann mit verdünnter Ammoniumchloridlösung zererhaltene Produkt, trans-4-Dimethylaminocyclohexan- _setzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äthercarbonsäureäthylester, wird nach Reinigung mit einem extrakte werden sorgfältig mit 10°/₀iger Chlorwasserstofforganischen Lithium- oder Magnesiumhalogenid in der 30 säure extrahiert und die saure Lösung mit Ammoniumzuvor und in den folgenden Beispielen beschriebenen hydroxyd alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösung wird Weise umgesetzt, um das gewünschte trans-Carbinol zu mit Chloroform extrahiert, das dann mit Wasser geerhalten, das von restlichen cis-Isomeren (das, wenn nach waschen, getrocknet und. im Vakuum eingeengt wird, diesem Verfahren gearbeitet wird, in Mengen bis zu, aber Durch Umkristallisieren des Rückstandes, eines Gemisches nicht über 20 Gewichtsprozent vorhanden ist) durch 35 _Von Isomeren, aus Hexan wird trans-Diphenyl-4-di-Umkristallisieren aus einem passenden flüssigen Kohlen- methylaminocyclohexylcarbinol, Schmp. 150,5 bis 151⁰C, wasserstoff, wie oben beschrieben wurde, gereinigt und erhalten. Durch Eindampfen des zurückgebliebenen isoliert werden kann. Hexanlösungsmittels zur Trockne wird das entsprechende

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen cis-Isomere erhalten. Kp.₂ 187 bis 193° C.

werden pharmakologisch, vorzugsweise in Form ihrer 40 B " t>' 1 2

Salze, wie in dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift ^
1016705 beschrieben wird, verwendet, am besten als
quaternäre Salze, wie als Halogenmethylate, Vorzugs-

weise als Brommethylate, und werden in der dort beschrie- Zu einer Lösung von Thienylmagnesiumbromid, das

benen Weise durch Erhitzen des tertiären substituierten 45 aus 21,4 g Magnesium und 144 g 2-Bromthiophen herge-

Cyclohexylamins mit dem passenden Alkylhalogenid, stellt wurde, werden 39,8 g 4-Dimethylaminocyclohexan-

z. B. Methylbromid, mit oder ohne Lösungsmittel her- carbonsäureäthylester zugesetzt. Gemäß dem Verfahren

gestellt. vom Beispiel 1 wird ein Gemisch von Isomeren von

Diese Verbindungen und ihre entsprechenden Salze, a.a-Dithienyl^-dimethylaminocylohexylcarbinol erhalten,

insbesondere ihre di-(2-thienyl)-substituierten Glieder, 50 von denen das trans-Isomere mit einem Schmelzpunkt

wie das cis-a,a-Di-(2-thienyl)-4-dimethylaminocyclohexyl- von 156 bis 157° C durch Umkristallisieren aus Hexan

carbinol, sind, wie in der deutschen Auslegeschrift isoliert wird. Durch anschließendes Eindampfen der

1016705 ausgeführt wird, wertvolle spasmolytische und Hexanlösung zur Trockne wird das entsprechende cis-

parasympathetische Blockierungsmittel. Isomere, Kp._x 195 bis 205° C, erhalten.

Die erfindungsgemäß herstellbaren cis-Verbindungen 55 Methylbromid wird 4 Stunden in eine gekühlte Lösung

sind bei der Hemmung der Bewegungsfähigkeit des von 91 g cis-a,a-Di-(2-thienyl)-4-dimethylaminocyclo-

Magens vielleicht etwas weniger aktiv als die entspre- hexylcarbinol, die in 1,51 wasserfreiem Benzol gelöst

chenden trans-Verbindungen, sie zeigen jedoch selbst bei worden ist, geleitet. Bald fällt ein weißer Feststoff aus,

Anwendung von großen Dosen nicht die unerwünschten und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur

Nebenerscheinungen wie die trans-Verbindungen, welche 60 stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert und aus

eine viel größere mydriatische und antisialogogische einem Gemisch von absolutem Methanol — absolutem

Aktivität zeigen. . Äther umkristaUisiert. Dieses Produkt ist cis-a,cc-Di-

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der (2-thienyl)-4-dimethylaminocyclohexylcarbinolbromme-

folgenden Beispiele näher erläutert. thylat mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 241° C.

Beispiel 1 ^e5 Beispiel 3

cis-aja-Diphenyl-^l-dimethylaminocyclohexylcarbinol cis-a,a-(p,p'-Ditolyl)-4-dimethylaminocyclohexyl-

Das erforderliche Ausgangsmaterial wird wie folgt carbinol

hergestellt: 33 g p-Aminobenzoesäureäthylester, der in Indem das im Beispiel 1 verwendete Grignard-Reagenz

300 ecm absolutem Äthanol, das 16,8 ecm konzentrierte 7° durch eine äquivalente Menge p-Tolyhnagnesiumbromid

ersetzt wird, wird in analoger Weise cis-a,cc-(p,p'-Ditolyl)-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhalten. Kp._x 192 bis 195° C.

Man kann die cis-Verbindungen auch in der Weise herstellen, daß man bereits nach der Hydrierung des s p-Aminobenzoesäureesters den cis-p-Aminocyclohexancarbonsäureester isoliert und anschließend das in der deutschen Auslegeschrift 1016 705 beschriebene Verfahren mit den reinen cis-Verbindungen durchführt.

Beispiel 4

cis-a,a-Di-(2-thienyl)-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol

137 g p-Aminobenzoesäure werden in 2,51 Wasser in einer 4,7-1-Bombe suspendiert und 10 g Platinoxyd zügesetzt. Die Reduktion wird in einem geschlossenen Gefäß bei Zimmertemperatur und einem Anfangswasserstoffdruck von 14 bis 21 kg/cm² durchgeführt. Nach 12 bis 15 Stunden ist die Reduktion vollständig (vgl. Ber. dtsch. Chem. Ges., Bd. 75, 1942, S. 425 bis 429). ao

Der Katalysator wird abfiltriert und das Wasser im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 630 ecm Wasser gelöst, und 31 Äthanol werden zugesetzt, wodurch die cis-Form von 4-Aminocyclohexancarbonsäure ausgefällt wird. Die Säure wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. F. 323 bis 325° C.

Eine Lösung von 52 g der cis-Säure, 500 ecm Äthanol und 50 ecm konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die überschüssigen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernen des Chloroforms wird der Rückstand destilliert.

Das erhaltene Produkt ist cis-4-Aminocyclohexancarbonsäureäthylester und hat folgende Kennzahlen: Κρ._μ 117 bis 118° C; < = 1,4660.

Ein Gemisch von 52 g des so erhaltenen cis-4-Aminocyclohexancarbonsäureäthylesters, 80 g 85gewichtsprozentiger Ameisensäure und 69 ecm 37gewichtsprozentiger wäßriger Formaldehydlösung wird 8 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die überschüssigen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Destillation des Chloroforms wird der gewünschte Ester als farblose Flüssigkeit erhalten.

Das als cis-4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureäthylester identifizierte Produkt hat folgende Kennzahlen: Kp._lo 125 bis 127° C; <= 1,3490; F. des Pikrats 117 bis 118° C.

2 Mol (314 g) Brombenzol in einem gleichen Volumen wasserfreiem Äther werden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 27,5 g (4 Mol) gekörntem Lithium in etwa 21 wasserfreiem Äther zugesetzt. Man läßt die Reaktion während des Zusatzes und 1 Stunde danach unter Rückfluß stattfinden. 2 Mol Thiophen (168 g) werden schnell unter Rühren und Rückfluß zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dem so hergestellten 2-Thienyllithium werden 100 g des oben erhaltenen cis-4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureäthylesters in einem gleichen Volumen Äther zugesetzt; das Gemisch wird auf dem Wasserbad 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wird annähernd 11 Wasser zugesetzt, und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und destilliert.

Das erhaltene Produkt ist cis-a,a-Di-(2-thienyl-4-dimethylaminocyclohexylcarbinol mit folgenden Kennzahlen: Kp₁₁ 195° C; F. 93 bis 96° C aus Hexan.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen substituierten 4-Dimethylaminocyclohexylcarbinolen der allgemeinen Formel

HO

Xn +

H₃C-N-CH,,

und deren ungiftigen Säureadditions- und quaternären Salzen, in der R₁ und R₂ gesättigte oder ungesättigte carbocyclische Reste, wie Cycloalkyl- oder Arylreste, wie Phenyl, heterocyclische Reste, in denen das Heteroatom Stickstoff oder Schwefel ist, X einen niederen Alkylrest und η eine Zahl zwischen 0 und 3 bedeuten, nach einem Verfahren, bei dem ein p-Amino- oder p-Dimethylaminobenzoesäureester in bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von PtO₂ und Chlorwasserstoff oder Essigsäure hydriert, der gegebenenfalls erhaltene 4-Aminocyclohexancarbonsäureester in üblicher Weise mit Formaldehyd und Ameisensäure dimethyliert, der erhaltene 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureester entweder a) in bekannter Weise mit einer metallorganischen Verbindung, vorzugsweise einer Grignard-Verbindung der allgemeinen FormelR_x —· Mg — Br oder R₁ — Mg — J, umgesetzt und die erhaltene metallorganische Verbindung in üblicher Weise hydrolysiert oder b) zunächst mit Ammoniak bei 50 bis 100° C und erhöhtem Druck in das 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäureamid übergeführt, dieses mit P₂O₅ in bekannter Weise dehydratisiert, das erhaltene 4-Dimethylaminocyclohexancarbonsäurenitril in üblicher Weise nach Grignard mit einer Verbindung R₁—Mg—Br oder R₁—Mg—J umgesetzt, hydrolysiert, das erhaltene 4-dimethylaminocyclohexyl-Rj-substituierte Keton einer zweiten Grignard-Reaktion mit einer Verbindung R₂—Mg—Br oder R₂—Mg—J unterworfen, das erhaltene metallorganische Zwischenprodukt gleichfalls hydrolysiert und schließlich das erhaltene, durch R₁- und bzw. oder R₂-Reste substituierte 4-Dimethylaminocyclohexylcarbinol gewünschtenfalls in bekannter Weise in Salze oder quaternäre Ammoniumverbindungen übergeführt, das erhaltene Isomerengemisch der 4-Dimethylaminocyclohexylcarbinole mit einem Kohlenwasserstoff, wie einem gesättigten aliphatischen, gesättigten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, behandelt und die ausgefällten trans-Isomeren abgetrennt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man die cis-Isomeren aus der Mutterlauge in üblicher Weise, wie Destillation, abtrennt, gewünschtenfalls in Salze oder quaternäre Ammoniumverbindungen überführt, gewünschtenfalls nach der Hydrierung der p-Aminobenzoesäureester die cis-p-Aminocyclohexancarbonsäureester in üblicher Weise, wie Kristallisation und Filtration, abtrennt, gewünschtenfalls an Stelle der p-Aminocyclohexancarbonsäureester das durch Hydrierung der freien p-Aminobenzoesäure erhaltene, die freie p-Amino-

7 8

cyclohexancaxbonsäure enthaltende Reaktionsgemisch

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

verwendet, aus diesem das cis-Isomere in üblicher zeichnet, daß cis-a,a-Di-(2-thienyl)-4-dimethylamino-

Weise, wie Kristallisation und Filtration, abtrennt, cyclohexylcarbinol mit Methylbromid umgesetzt wird.

in an sich bekannter Weise verestert und die übrigen

Verfahrensstufen. mit den reinen cis-Verbindungen 5 In Betracht gezogene Druckschriften:

durchführt. Deutsche Auslegeschrift Nr. 1016705.

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