DE10101529A1

DE10101529A1 - Neue pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE10101529A1
Application number: DE2001101529
Authority: DE
Inventors: Norbert Kloecker
Original assignee: AUDIT INST FOR MEDICAL SERVICE
Current assignee: AUDIT INST FOR MEDICAL SERVICE
Priority date: 2001-01-15
Filing date: 2001-01-15
Publication date: 2002-07-25

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere enthaltend ein Cyclosporin und Neutralöl, wobei auf die Verwendung von Lösungsvermittlern, zusätzlichen Komponenten, sowie auf Alkohole und Erhitzen verzichtet werden kann.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einem wasserunlöslichen oder schwer wasserlöslichem Wirkstoff und Neutralöl, wobei auf die Verwendung von Lösungsvermittlern, zusätzlichen Komponenten, sowie auf Alkohole und Erhitzen verzichtet werden kann.

Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bestehend aus einem Cyclosporin und Neutralöl.

Die bisher zur Anwendung von Cyclosporinen bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen beinhalten alkoholische Lösungen bzw. ölige Lösungen.

Bekannte ölige Lösungen von Cyclosporinen beruhen auf der Verwendung von Paraffinöl, Maisöl, Fischöl, Sesamöl, Erdnussöl, Rizinusöl, etc. Diese haben den Nachteil einer sehr hohen Viskosität, welche eine Sterilfiltration oft unmöglich macht, oder erst durch Zugabe weiterer Komponenten und/oder durch Erhitzung. Dies ist langwierig und teuer. Zudem ist die Reinigung des Abfüllsystems und die Validierung des Reinigungsvorganges bei der Produktion langwierig und kostenintensiv. Zudem sind die bekannten öligen Lösungen häufig nicht in der Lage Cyclosporin in therapeutisch notwendigen Konzentrationen zu lösen, oder erst durch Zugabe von Lösungsvermittlern und/oder weiterer Komponenten und/oder Erhitzen.

Die Aufgabe der Erfindung ist es nun, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung von Cyclosporinen in Form einer Lösung bereitzustellen, wobei auf die Verwendung von Lösungsvermittlern und/oder weiterer Komponenten und/oder Erhitzen verzichtet werden kann, die Zusammensetzung sterilfiltrierbar und stabil ist.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß und unerwartet durch eine pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die mindestens ein Cyclosporin gelöst in einem Neutralöl enthält. Die Zusammensetzung ist im wesentlichen wasserfrei.

Als im wesentlichen wasserfrei wird hier ein Wassergehalt in der Zusammensetzung verstanden, der durch Hydratwasser, Kristallwasser und/oder Restfeuchtigkeit des Neutralöls, der Wirkstoffe und/oder der Hilfsstoffe herrühren kann.

Die Zusammensetzung ist gut filtrierbar, so daß durch eine Sterilfiltration (0,2 µm Porengröße) ohne großen Aufwand eine sterile Lösung hergestellt werden kann. Die Stabilität ist sehr hoch.

Zudem ist die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Öllösung sehr gut. Die Herstellung ist einfach und kostengünstig, da keine weiteren Zusätze nötig sind und das Neutralöl als Träger billig ist.

Unter dem Begriff Neutralöl werden mittelkettige Triglyceride verstanden. Diese können durch eine Veresterung von mittelkettige Fettsäuren wie z. B. Capron-, Caprin-, Capryl-, Laurin-, Myristin-, Linol- und Bernsteinsäure, insbesondere Caprin-, Capryl-, Linol- und Bernsteinsäure mit Glycerin und/oder Propylenglykol erhalten werden (Miglyol 810, 812, 818, 840). Die Viskosität der verwendeten Neutralöfe beträgt 1-40 mPa s, insbesondere 5-20 mPa s, bevorzugt wird eine Viskosität von 8-15 mPa s. Das bevorzugt verwendete erfindungsgemäße Neutralöl ist Miglyol 840 und/oder Neutralöl nach DAB.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann aus der Gruppe der Immunsuppressiva z. B. Cyclosporin A, B, C, D und G, Dihydrocyclosporine, Isocyclosporine und/oder deren Derivate, insbesondere Cyclosporin A als Wirkstoffkomponente enthalten.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann einen Wirkstoffgehalt von 0,01-20 Gew.-%, insbesondere 0,05-15 Gew.-%, bevorzugt 0,1- 10 Gew.-% aufweisen. Die Prozentangaben beziehen sich auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zusammensetzung.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls noch Antioxidantien und/oder Sorptionsförderer wie z. B. α-Tocopherol, α- Tocopherolester, Ascorbinsäure, Ascorbinsäureester (-myristat, -palmitat und - stearat), β-Carotin, Cystein, Acetylcystein, Folsäure (Vitamin-B₂-Gruppe), Phytinsäure, cis- und/oder trans-Urocansäure, Karnosin (N-β-Alanin-L-Histidin), Histidin, Flavone, Ffavonoide, Lycopin, Tyrosin, Gluthation, Gluthationester, α- Liponsäure, Ubichinon, Nordihydroguaiaretsäure (NDGA), Gallussäureester (Ethyl-, Propyl-, Octyl-, Dodecylgallat), Phosphorsäurederivate (Monophosphate, Polyphosphate), Butylhydroxytoluol (BHT), Butylhydroxyanisol (BHA), Tetraoxydimethylbiphenyl (TDBP), Polyalkohole, Citronensäure, Weinsäure, Edetinsäure (EDTA als Di-Na- oder Di-Na-Ca-Salz), Coniferylbenzoat und/oder deren Derivate enthalten, die die Aufnahme durch die Cutis und/oder Schleimhäute fördern und/oder das Neutralöl zusätzlich stabilisieren.

Der Gehalt der gegebenenfalls zugefügten Antioxidantien und/oder Sorptionsförderer kann 0,001-2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zusammensetzung, betragen.

Weitere erfindungsgemäß zu verwendende Wirkstoffe sind aus der Gruppe der Corticoide z. B. Beclomethasondipropionat, Budesonidbase, Dexamethason, Hydrocortison, Flunisolid, Prednison, Triamcinolonacetonid, Methylprednisolon, Fluticason, Betamethason, Deflazacort, Cortison, Cortisonacetat, Prednilyden, Cloprednol, Fluocortolon-21-hexanoat und/oder deren Derivate, insbesondere Prednison, Dexamethason, Beclomethasondipropionat und/oder Budesonidbase, aus der Gruppe der Androgene z. B. Testosteron, Testosteronundecanoat, Androsteron und/oder deren Derivate, insbesondere Testosteron,
aus der Gruppe der Östrogene z. B. Estradiol, Estradiolbenzoat, Estradiolvalerat, Estradioldipropionat, Estron, Estriol, Diethylstilbestrol, Diethylstilbestroldimethylether, Diethylstilbestroldiphosphat, Diethylstilbestroldipropionat und/oder deren Derivate, insbesondere Estradiol und Estriol,
aus der Gruppe der Gestagene z. B. Progesteron und/oder dessen Derivate, aus der Gruppe der Sympatholytika/Sympathomimetika z. B. Acebutolol, Adimolol, Adrenalin, Albuterol, Alpenolol, Amosulalol, Arotinolol, Atenolol, Bambuterol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bitolterol, Bopindolol, Broxaterol, Bucindolol, Bucumolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Butofilolol, Carazolol, Carbuterol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cicloprolol, Clenbuterol, Cloranolol, Crateolol, Celiprolol, Dihydroergotamin, Dillydroergotamintartrat, Dihydroergotaminmesylat, Dilevalol, Dopamin, Dobutamin, Etilefrin, Epanolol, Esatenolol, Esmolol, Fenetyllin, Fenoterol, Formoterol, Ibuterol, Isoprenalin, Labetalol, Landiolol, Levobetaxolol, Levobunolol, Levosalbutamol, Mabuterol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Morazon, Nadotol, Nebivolol, Nipradilol, Norfenefrin, Noradrenalin, Oxprenolol, Penbutolol, Picumeterol, Pimolol, Pindolol, Pirbuterol, Phenmetrazin Phenylephedrin, Phentolamin, Phenoxybenzamin, Prazosin, Procaterol, Propanolol, Rimiterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol, Sotalol, Sulfonterol, Terbutalin, Tertatolol, Tienoxolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol, Tolubuterol, und/oder deren Derivate, insbesondere Timolol,
aus der Gruppe der Cholinergika/Anticholinergika z. B. Pilocarpin, Ipratropiurn, Oxitropium, Atropin, Scopolaminbase und/oder deren Derivate, insbesondere Pilocarpin, Scopolaminbase und Atropin,
aus der Gruppe der Entwöhnungsmittel z. B. Naloxon, Naltrexon und/oder deren Derivate, insbesondere Naloxon,
aus der Gruppe der Virustatika z. B. Aciclovir und/oder deren Derivate, insbesondere Aciclovir, und
aus der Gruppe der Analgetika z. B. Alminoprofen, Bermoprofen, Carprofen, Dexibuprofen, Dexketoprofen, Fenoprofen, Flobufen, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Loxoprofen, Pelobiprofen, Pranoprofen, Pentazocin, Tilnoprofen, Ximoprofen, Zaltroprofen, Dextropropoxyphen, Phenylbutazon, Mofebutazon, Diclofenac, Aceclofenac, Amfense, Bromfenac, Clidanac, Etodolac, Felbinac, Fentiazac, Ketolerac, Lonazolac, Mofezolac, Oxindanac, Tifurac, Indomethacin, Acemetacin, Piroxicam, Ampiroxicam, Meloxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Tenoxicain, Butorphanol, Buprenorphin, Morphin, Hydromorphon, Dihydrocodein, Oxycodon, Piritramid, Pethidin, Pentazocin, Levomethadon, Tramadol, Fentanyl, Sufentanil, und/oder dessen Derivate, insbesondere Ketolerac.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.

Beispiel 1 Zusammensetzung für Weichgelatine-Kapseln

10 mg Cyclosporin A werden in 90 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 µm Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in Weichgelatine-Kapseln gefüllt.

Beispiel 2 Zusammensetzung für Hartgelatine-Kapseln

10 mg Cyclosporin A werden in 90 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 µm Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in Hartgelatine-Kapseln gefüllt.

Beispiel 3 Zusammensetzung für Injektions-Konzentrat

10 mg Cyclosporin A werden in 990 ml Miglyol 840 gelöst. Diese Öllösung wird über einen 0,2 µm Pall Fluorodyne II Grad DFL Pharmaqualität Filter steril filtriert und in Ampullen gefüllt.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch mindestens ein Cyclosporin gelöst in Neutralöl.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch mittelkettige Triglyceride als Neutralöl.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch Ester, gebildet durch Veresterung von Capron-, Caprin-, Capryl-, Laurin-, Myristin-, Linol- und/oder Bernsteinsäure mit Glycerin oder Propylenglykol, als mittelkettigen Triglyceride

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, gekennzeichnet durch Ester, gebildet durch Veresterung von Caprin-, Capryl-, Linol- und/oder Bernsteinsäure mit Glycerin oder Propylenglykol, als mittelkettige Triglyceride.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Viskosität des Neutralöls von 1-40 mPa s.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch eine Viskosität des Neutralöls von 5-20 mPa s.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet durch eine Viskosität des Neutralöls von 8-15 mPa s.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch α-Tocopherol, α-Tocopherolester, Ascorbinsäure, Ascorbinsäureester, β- Carotin, Cystein, Acetylcystein, Folsäure, Phytinsäure, cis- und/oder trans- Urocansäure, Karnosin, Histidin, Flavone, Flavonoide, Lycopin, Tyrosin, Gluthation, Gluthationester, α-Liponsäure, Ubichinon, Nordihydroguaiaretsäure, Gallussäureester, Phosphorsäurederivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tetraoxydimethylbiphenyl, Polyalkohole, Citronensäure, Weinsäure, Edetinsäure (EDTA als Di-Na- oder Di-Na-Ca-Salz), Coniferylbenzoat und/oder deren Derivate als Antioxidationsmittel und/oder Sorptionsförderer.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche enthaltend Cyclosporin A.