DE69927963T2

DE69927963T2 - Gelierbare pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number: DE69927963T2
Application number: DE69927963T
Authority: DE
Inventors: Domenico Fanara; Henri Vranckx; Michel Deleers
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2019-04-17
Also published as: AU738455B2; JP2002513748A; JP2002513749A; RS50025B; ZA200005915B; EP1073414B1; US20030199477A1; BR9910066A; DE69901951D1; NZ507707A; EA002530B1; HU226556B1; CN1183901C; ATE219659T1; BE1011899A6; HUP0101580A2; US6818224B2; HUP0101580A3; CA2330500C; BG64723B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die verlängerte Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs ermöglichen, auf Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen sowie auf ihre Verwendung für die Verabreichung von Medikamenten auf subkutanem und/oder intramuskulärem Weg.
Die beiden hauptsächlichen extravaskulären Wege der parenteralen Verabreichung sind der subkutane und der intramuskuläre Weg. Verglichen mit der intravenösen Injektion erzeugen diese beiden Verabreichungswege für eine gleiche wässrige Lösung eines Wirkstoffs im Allgemeinen eine leicht zeitverzögerte und leicht verlängerte Wirkung. Die Bioverfügbarkeit des Medikaments ist wegen einer langsameren Absorption, einer Fixierung oder einem Abbau des Medikaments an der Injektionsstelle oder in den durchquerten Geweben im Allgemeinen auch geringer. So hat das TRH (thyrotropin releasing hormone, ein Tripeptid) bei der Maus eine Bioverfügbarkeit von 67,5% nach subkutaner Verabreichung und von 31,4% nach intramuskulärer Verabreichung (Redding T. W. und Schally A. V., Life Sci., 12, 23 (1970)).
Um die Bioverfügbarkeit zu verbessern und richtige Zubereitungen mit verlängerter Freisetzung zu erhalten, wurden verschiedene experimentelle Formen entwickelt.
So zeigt die Einkapselung durch Liposomen von P-18, ein Peptid mit einem Molekulargewicht unter 5000 Dalton, dass das Peptid nach intramuskulärer Injektion 7 Tage an der Injektionsstelle verbleibt (Crommelin D. J. A. und Storm G., Int. Pharm. J., I, 179 (1987)).
Ein weiteres Mittel, die Freisetzung eines Wirkstoffs zu verlängern, besteht darin, ihn in ein Implantat einzubauen. Diese Implantate können aus biologisch abbaubaren oder nicht abbaubaren Polymeren hergestellt werden. Der Nachteil dieser Form hängt mit ihrer subkutanen Einführungsweise durch Inzision oder mit Hilfe einer Punktionskanüle zusammen. Zudem muss, wenn kein biologisch abbaubares Polymer verwendet wird, das Implantat, nachdem der gesamte Wirkstoff aus der Polymermatrix heraus diffundiert ist, durch Inzision entfernt werden. Diese Systeme wurden vielfach für die Verabreichung von Hormonen, wie das LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) und seine synthetischen Analoga, entwickelt. So ermöglicht das beim Mann in Form von PLA-GA-Implantaten (Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure) verabreichte Goserelin eine sehr bedeutende und dauerhafte Verringerung des Testosteronspiegels im Blut (Vogelzang N. J., Chodak G. W., Soloway M. S., Block N. L., Schellhammer P. F., Smith J. A., Caplan R. J. und Kennealey G. T., Urology, 46, 220 (1995)).
Es können noch weitere polymere Träger verwendet werden: die Mikro- oder Nanopartikel. In diesem Fall werden nur die biologisch abbaubaren Polymere verwendet. Verglichen mit den Implantaten können diese Partikel mit Hilfe einer herkömmlichen Spritze injiziert werden, weisen aber den Nachteil auf, im Fall eines Problems nicht aus dem Organismus entfernt werden zu können. Eine sehr bedeutende und dauerhafte Verringerung des Testosteronspiegels wurde ebenfalls beim Mann nach Verabreichung von PLA-GA-Mikropartikeln, die Nafarelin enthalten, beobachtet.
Diese verschiedenen Verabreichungssysteme weisen den Nachteil einer hoch entwickelten und komplexen Herstellung auf, die besondere Vorrichtungen erfordert.
Die Anmelderin hat jetzt neue pharmazeutische Zusammensetzungen entdeckt, die durch ein extrem einfaches Herstellungsverfahren erhalten werden und die eine verlängerte Freisetzung eines Wirkstoffs ermöglichen. Diese Zusammensetzungen haben die Eigenschaft, in Gegenwart einer wässrigen Phase sofort zu gelieren. Sie können also sinnvollerweise verwendet werden, um auf subkutanem und intramuskulärem Weg eine gleich bleibende und programmierte Freisetzung von Medikamenten zu erzielen. Im Kontakt mit den Schleimhäuten bildet sich ein Gel unter der Haut oder im Muskel und das Medikament kann aus dem Gel heraus diffundieren und freigesetzt werden.
Flüssige Zusammensetzungen, die im Kontakt mit Wasser eine Phasenumwandlung erfahren, wurden bereits in der Literatur vorgestellt.
Die europäische Patentanmeldung 550960 beschreibt Zusammensetzungen für eine topische Anwendung, die dazu bestimmt sind, das Schwitzen zu vermeiden, die ein schweißhemmendes Mittel umfassen, das wenigstens eine amphiphile Substanz umfasst, wobei dieses schweißhemmende Mittel in der Lage ist, eine flüssig kristalline Phase, die in Wasser unlöslich ist, mit einer Periodizität größer als 1 zu bilden. Insbesondere erläutert das Beispiel 14 eine Zusammensetzung, die in der Lage ist, eine invers-hexagonale Kristallphase im Kontakt mit dem Schweiß zu bilden, die aus 34 bis 50% Oleinsäure und 50 bis 66% Lecithin (Phosphatidylcholin) besteht.
Die internationale Patentanmeldung WO 94/10978 beschreibt emulgierende Zusammensetzungen, die dazu bestimmt sind, die üblicherweise in der Lebensmittel-, Kosmetik-, Tierpflege- oder Pharmaindustrie verwendeten synthetischen Emulgatoren zu ersetzen. Diese Zusammensetzungen umfassen wenigstens ein Membranlipid (Phospholipid), wenigstens ein natürliches Amphiphil, das kein primärer Emulgator ist (C₁₂-C₂₂-Fettsäure oder -Fettalkohol oder Kombination einer Fettsäure und eines Fettalkohols) und optional ein hydrophiles Medium (aliphatischer Alkohol, wie Propylenglykol). Diese Zusammensetzungen besitzen die Eigenschaft, Cremes (Öl-in-Wasser-Emulsion) mit Ölen oder öligen Substanzen zu bilden, und sind in der Lage, stabile Emulsionen oder Cremes zu bilden, wenn sie mit Liposomen gemischt werden.
Spezieller beschreibt das Beispiel 4 eine Zusammensetzung, die aus 15 Gew.-% hydriertem Soja-Lecithin (Phospholipid), 15 Gew.-% Fettsäure, 45 Gew.-% Fettalkohol und 25 Gew.-% Alkohol (10% Ethanol und 15% Glycerol) besteht. Diese Zusammensetzung liegt in Form eines Wachses (soff waxy mass) vor.
Die Literatur erwähnt auch flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Behandlung von Paradontitiserkrankungen bestimmt sind, die in Form von mehr oder weniger viskosen Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, die in die Zahnfleischtasche, im Allgemeinen mit Hilfe von Spritzen verabreicht werden.
Die internationale Patentanmeldung WO 95/34287 beschreibt biologisch abbaubare Lipidzusammensetzungen in Form von kristallinen L2-Phasen, die die kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen ermöglichen und außer dem Wirkstoff wenigstens ein Diacylglycerol einer ungesättigten Fettsäure mit 16 bis 22 Kohlenstoffatomen oder einer gesättigten Fettsäure mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen und wenigstens ein Phospholipid, das ausgewählt ist unter den Glycerophosphatiden und Sphingophosphatiden, und gegebenenfalls wenigstens eine polare Flüssigkeit, die ausgewählt ist unter Wasser, Glycerol, Ethylenglykol und Propylenglykol, umfassen. Diese Zusammensetzungen besitzen die Besonderheit, sich im Kontakt mit Wasser in kubische flüssig-kristalline Phasen umzuwandeln, was es ermöglicht, den Wirkstoff an der Stelle, wo man wünscht, dass die Wirkung stattfindet, zu "modellieren". Diese Schrift erwähnt neben anderen Anwendungen die Möglichkeit, solche Zusammensetzungen für die Behandlung von Parodontitis zu verwenden. Jedoch wird die Wirksamkeit solcher Zusammensetzungen bei der Behandlung von Parodontitis in dieser Schrift nicht erläutert.
Das europäische Patent 429224 beschreibt Zusammensetzungen, die in Form von Gelen mit 1 bis 99 Gew.-% Monoolein und 1 bis 90 Gew.-% Wirkstoff vorliegen, die man in die Zahnfleischhöhlung gibt. In Gegenwart von Umgebungswasser werden diese Zusammensetzungen viskoser und halten den Wirkstoff nahe an seinem Wirkungsort. Der Wirkstoff wird langsam kontrolliert freigesetzt.
Das Patent US 5230895 beschreibt die Verwendung von Zusammensetzungen, die in Form von Lösungen oder Pasten vorliegen, die in der Lage sind, sich in Gel umzuwandeln, wenn sie in die Zahnfleischtasche gegeben wurden. Diese Zusammensetzungen sind biologisch abbaubar und ermöglichen die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs am Wirkungsort. Sie enthalten ein Gemisch von Glyceriden und eines Wirkstoffs, das so ausgewählt ist, dass es in der Umgebung der Zahnfleischtasche ein Gel bilden kann. Die in dieser Schrift erläuterten Zusammensetzungen enthalten wenigstens 70% Myverol^TM 18-92, das eine Zusammensetzung von Sonnenblumen-Monoglyceriden mit einem Gehalt an Monoglycerid von wenigstens 90% ist.
Das Patent US 5143934 beschreibt Zusammensetzungen, die die Verabreichung durch kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs in einer Zahnfleischtasche ermöglichen, die wenigstens ein Monoglycerid und wenigstens ein Pflanzenöl in Anteilen enthalten, die ausreichen, um eine flüssig-kristalline Phase im Kontakt mit Wasser, das in der Zahnfleischtasche vorhanden ist, zu bilden. Diese Zusammensetzungen sind bei Raumtemperatur fest, aber sie besitzen einen Schmelzpunkt unterhalb der Körpertemperatur.
Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die die kontrollierte Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs ermöglichen, die umfassen

a) eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines Wirkstoffs,
b) 3 bis 55 Gew.-% Phospholipid,
c) 16 bis 72 Gew.-% pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel und
d) 4 bis 52 Gew.-% Fettsäure,

Gemäß einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen.
Gemäß einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung dieser Zusammensetzungen für die kontrollierte Freisetzung eines oder mehrerer Wirkstoffe durch subkutane und/oder intramuskuläre Injektion.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines Wirkstoffs. Dieser Letztere kann fett- oder wasserlöslich sein. Als Beispiel seien angeführt Antibiotika, insbesondere die Antibiotika, die gegen anaerobe Bakterien wirksam sind, wie Doxycyclin oder Minocyclin und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Mittel gegen Infektionen, wie Metronidazol, Chlorhexidin, Benzalkoniumchlorid, p-Chlor-m-cresol, 1,2-Dichlorbenzylalkohol, Hexamidin oder Chlorofen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Lokalanästhetika, wie Lidocain, Procain, Tetracain, Articain, Bupivacain, Mepivacain oder Prilocain und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, steroidale oder andere Entzündungshemmer, wie Hydrocortison, Cortison, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Betamethason oder Dexamethason und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sowie Aceclofenac, Diclofenac, Ibuprofen und Piroxicam und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Mittel gegen Pilze, wie Griseofulvin, Amphotericin B, Natamycin, Nystatin und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, oder auch Peptid-Wirkstoffe, wie Calcitonin, Somatostatin, Insulin, bone growth hormone und andere Wachstums- oder Reparaturfaktoren.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten 3 bis 55% Phospholipid. Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbaren Phospholipide sind Phosphorester von Polyolen und Fettsäuren. Sie können aus sehr unterschiedlichen Quellen, sowohl natürlichen als auch synthetischen stammen. Die Phospholipide können hydriert oder nicht hydriert sein. Als Beispiele seien angeführt Phosphatidylcholin, hydriertes Phosphatidylcholin, die Salze von Phosphatidylglycerol, Dicaproylphosphatidylcholin oder die Salze von Distearoylphosphatidylglycerol. Man kann diese Phospholipide auch im Gemisch verwenden. Vorzugsweise ist das in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung vorhandene Phospholipid das Phosphatidylcholin.
Wenn das Phospholipid ausgewählt ist unter Phosphatidylcholin, den Salzen von Phosphatidylglycerol, Dicaproylphosphatidylcholin oder den Salzen von Distearoylphosphatidylglycerol, enthalten die bevorzugten Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung 15 bis 55 Gew.-% Phospholipid. Wenn das Phospholipid ein hydriertes Phosphatidylcholin ist, enthalten die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung 3 bis 11 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-% Phospholipid.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel. Unter pharmazeutisch annehmbarem Lösungsmittel versteht man ein Lösungsmittel, wie Propylenglykol, die Polyethylenglykole, die Mineralöle, wie Paraffinöl, oder die Siliconöle oder jedes andere Lösungsmittel, in dem das verwendete Phospholipid löslich ist. Man kann auch Gemische von mehreren pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln verwenden. Vorzugsweise verwendet man Propylenglykol. Das verwendete Lösungsmittel ist pharmazeutisch annehmbar, was bedeutet, dass das Lösungsmittel keine biologische Reaktion, die sich in Infektionen, Entzündungen oder andere Abstoßungsphänomenen äußert, verursacht.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten auch 4 bis 52% wenigstens einer Fettsäure. Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendbaren Fettsäuren sind gesättigte oder ungesättigte organische Carbonsäuren mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 18 Kohlenstoffatomen. Als Beispiel seien angeführt Oleinsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Capronsäure, Myristinsäure, Buttersäure ... Man kann auch Gemische von Fettsäuren verwenden. Die bevorzugte Fettsäure gemäß der vorliegenden Erfindung ist Oleinsäure.
Gegebenenfalls können die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch bis zu 15 Gew.-% Wasser enthalten. Es sei hervorgehoben, dass die Wassermenge, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden ist, so gewählt wird, dass die Zusammensetzung die für die angestrebte Anwendung gewünschte Konsistenz hat.
Die Anmelderin hat auch entdeckt, dass Phospholipide, die in Form von käuflichen Gemischen vorliegen, sich für die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung eignen. Als Beispiel für solche käuflichen Zusammensetzungen seien angeführt Phosal 50 PG^TM (55,8% Phosphatidylcholin, 1,9% Soja-Fettsäuren, 2,9% Sonnenblumen-Monoglyceride, 1,9% Ethanol, 37,3% Propylenglykol, 0,2 Ascorbylpalmitat), Phosal 53 MCT^TM (60,8% Phosphatidylcholin, 2% Oleinsäure, 3% Sonnenblumen-Monoglyceride, 5% Ethanol, 29% Triglyceride, 0,2% Ascorbylpalmitat), die bei NATTERMANN PHOSPHOLIPID GmbH erhältlich sind.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch die folgenden optionalen Bestandteile enthalten: bis zu 5 Gew.-% Monoglycerid oder Diglycerid oder eines Gemischs von Mono- und Diglycerid und/oder bis zu 15 Gew.-% Triglyceride.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können außerdem ein oder mehrere Konservierungsmittel (wie Ethanol), ein oder mehrere Antioxidantien (wie Ascorbylpalmitat), ein oder mehrere Komplexbildner (wie EDTA (Ethylendiamintetraacetat)) enthalten.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ermöglichen die kontrollierte Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs. Unter kontrollierter Freisetzung versteht man ein Freisetzungsprofil des Wirkstoffs, das für die angestrebte Behandlung erwünscht ist. Die Freisetzung des Wirkstoffs kann also in Abhängigkeit von dem verwendeten Wirkstoff und der gewünschten therapeutischen Wirkung mehr oder weniger zurückgehalten oder verzögert werden. Es sei hervorgehoben, dass die Kontrolle der Wirkstofffreisetzung leicht durch einfache Variationen der Anteile der Bestandteile der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erzielt werden kann. Sie eignen sich demzufolge sehr gut für verschiedene therapeutische Anwendungen, bei denen man die kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs an einem sehr genauen biologischen Ort anstrebt.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die in Form von Emulsionen, Suspensionen oder öligen Zubereitungen vorliegen. Sie besitzen die Eigenschaft, in Gegenwart einer wässrigen Phase sofort zu gelieren. Wenn die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung in Gegenwart eines Überschusses an wässriger Phase gegeben werden, gehen sie nämlich von einem flüssigen Zustand in einen Zustand eines Gel über, das mit der umgebenden wässrigen Phase nicht mischbar ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden durch ein Verfahren erhalten, das die folgenden aufeinander folgenden Schritte umfasst:

i) das oder die Phospholipide werden in dem oder den pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln gelöst;
ii) die Fettsäure(n) werden zu der Phospholipidlösung unter Rühren hinzugefügt;
iii) der oder die Wirkstoffe werden dem am Ende des Schritts (ii) erhaltenen Gemisch zugesetzt und
iv) Wasser wird gegebenenfalls zu der im Schritt (iii) erhaltenen Zusammensetzung hinzugefügt.

Wenn der Wirkstoff wasserlöslich ist, wird er vor der Zugabe im Schritt iii) in einer minimalen Menge an Wasser gelöst. Wenn der Wirkstoff nicht wasserlöslich ist, wird er im Schritt iii) zu dem Gemisch von Phospholipid, pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel und Fettsäure zugesetzt. Im Fall einer Substanz, die gleichzeitig nicht wasserlöslich und wenig oder nicht fettlöslich ist, wird sie ebenfalls im Schritt iii) zugesetzt, gegebenenfalls in mikronisierter Form.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. In diesen Beispielen sind alle Teile in Gewicht ausgedrückt.

Die folgenden käuflichen Produkte wurden bei NATTERMANN PHOSPHOLIPID GmbH beschafft und besitzen die folgenden Zusammensetzungen (Prozentangaben in Gewicht):

– Phospholipon 90^TM:	Phosphatidylcholin;
– Phosal 50 PG^TM:	55,8% Phosphatidylcholin, 1,9% Soja-Fettsäuren, 2,9% Sonnenblumen-Monoglyceride, 1,9% Ethanol, 37,3% Propylenglykol, 0,2% Ascorbylpalmitat;
– NAT 8449^TM:	60% Phosphatidylcholin, 40% Propylenglykol;
– Phosal 53 MCT^TM:	60,8% Phosphatidylcholin, 2% Oleinsäure, 3% Sonnenblumen-Monoglyceride, 5% Ethanol, 29% Triglyceride, 0,2% Ascorbylpalmitat;
– Phospholipon G-Na^TM:	Natriumsalz von Soja-3(3-sn-Phosphatidyl)glycerol;
– Phospholipon CC^TM:	1,2-Dicaproyl-sn-glycero(3)phosphocholin;
– Phospholipon SG-Na^TM:	Natriumsalz von 1,2-Distearoyl-sn-glycero(3)phosphoglycerol;
– Phospholipon 90 H^TM:	hydriertes Soja-(3-sn-Phosphatidyl)cholin.

Beispiel 1.
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Zusammensetzungen. Die im Folgenden beschriebenen Zusammensetzungen liegen in Form von mehr oder weniger viskosen Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen vor, die in Gegenwart einer wässrigen Phase sofort gelieren.
Allgemeine Arbeitsweise a:
Phosal 50 PG^TM oder NAT 8449^TM und Oleinsäure werden unter Rühren gemischt. Der Wirkstoff wird unter Rühren zu dem Gemisch zugesetzt. Nach Homogenisieren fügt man gegebenenfalls Wasser hinzu, um die Zubereitung viskoser zu machen.
Allgemeine Arbeitsweise b:
Phosal 50 PG^TM oder NAT 8449^TM und Oleinsäure werden unter Rühren gemischt. Der Wirkstoff wird in Wasser gelöst und die so erhaltene Lösung wird zu dem Gemisch Phosal 50 PG^TM oder NAT 8449^TM – Oleinsäure unter Rühren zugesetzt.
1.1. Zubereitung mit Metronidazolbenzoat.
Die Zubereitungen mit den in der Tabelle 1 dargestellten Zusammensetzungen werden gemäß der allgemeinen Arbeitsweise a erhalten.
Tabelle 1 – Zusammensetzungen A und B – Metronidazol (Teile)
1.2. Zubereitung mit Chlorhexidindiacetat.
Die Zubereitungen mit den in der Tabelle 2 dargestellten Zusammensetzungen werden gemäß der allgemeinen Arbeitsweise a erhalten.
Tabelle 2 – Zusammensetzungen C und D – Chlorhexidin (Teile)
1.3. Zubereitung mit Doxycyclinhyclat.
Die Zubereitungen mit den in der Tabelle 3 dargestellten Zusammensetzungen werden gemäß der allgemeinen Arbeitsweise b erhalten.
Tabelle 3 – Zusammensetzungen E und F – Doxycyclin (Teile)
1.4. Zubereitung mit Minocyclinhydrochlorid.
Die Zubereitungen mit den in der Tabelle 4 dargestellten Zusammensetzungen werden gemäß der allgemeinen Arbeitsweise a erhalten.
Tabelle 4 – Zusammensetzungen G und H – Minocyclin (Teile)
1.5. Zubereitung mit 1,2-Dichlorbenzylalkohol.
Die Zubereitungen mit den in der Tabelle 5 dargestellten Zusammensetzungen werden gemäß der allgemeinen Arbeitsweise a erhalten.
Tabelle 5 – Zusammensetzungen 1 und J – 1,2-Dichlorbenzylalkohol (Teile)
1.6. Zubereitung mit Hydrocortisonsuccinat.
Die Zubereitungen mit den in der Tabelle 6 dargestellten Zusammensetzungen werden gemäß der allgemeinen Arbeitsweise b erhalten.
Tabelle 6 – Zusammensetzungen K und L – Hydrocortison (Teile)
1.7. Zubereitung mit Lidocainhydrochlorid.
Die Zubereitungen mit den in der Tabelle 7 dargestellten Zusammensetzungen werden gemäß der allgemeinen Arbeitsweise b erhalten.
Tabelle 7 – Zusammensetzungen M und N – Lidocain (Teile)
1.8. Zubereitung mit Somatostatin.
Die Zubereitungen mit den in der Tabelle 8 dargestellten Zusammensetzungen werden gemäß den folgenden Arbeitsweisen erhalten: Zubereitung Z₁: Arbeitsweise a; Zubereitungen Z₂ bis Z₅: Arbeitsweise b.
Tabelle 8 – Zusammensetzungen Z₁ bis Z₅ – Somatostatin (Teile)
Beispiel 2. Freisetzungstests.
2.1. Die in Beispiel 1 hergestellten Zubereitungen A₂ und B₁ wurden einem Freisetzungstest, der gemäß den Normen der 23. Ausgabe der US-Pharmakopöe (USP 23) ausgeführt wird, unterzogen, indem man die Apparatur Nr. 1 bei einer Temperatur von 37°C verwendet, wobei sich die Blätter mit 50 Upm drehen.
Dieser Test hat gezeigt, dass die Zubereitung A₂ etwa 60% des Wirkstoffs in 6 Stunden freisetzt, wobei sich die Freisetzung danach langsam fortsetzt, um in 24 Stunden etwa 65% zu erreichen. Die Zubereitung B₁ setzt etwa 45% des Wirkstoffs in 6 Stunden frei, dann geht die Freisetzung langsam weiter, um in 24 Stunden etwa 55% zu erreichen.
2.2. Die in Beispiel 1 hergestellten Zubereitungen Z₁ bis Z₅ wurden einem Freisetzungstest, der gemäß den Normen der 23. Ausgabe der US-Pharmakopöe (USP 23) ausgeführt wird, unterzogen, indem man die Apparatur Nr. 1 bei einer Temperatur von 37°C verwendet, wobei sich die Blätter mit 50 Upm drehen.
Dieser Test hat gezeigt, dass die Zubereitung Z₅ etwa 23% des Wirkstoffs in 24 Stunden freisetzt, wobei sich die Freisetzung fortsetzt, um in 48 Stunden etwa 31% zu erreichen; die Zubereitung Z₃ setzt etwa 18% des Wirkstoffs in 24 Stunden frei; die Zubereitung Z₁ setzt etwa 14% des Wirkstoffs in 24 Stunden frei; die Zuberei tungen Z₂ und Z₄ setzen etwa 7% des Wirkstoffs in 24 Stunden frei. Diese Ergebnisse zeigen, dass es möglich ist, die Freisetzung des Wirkstoffs zu beeinflussen, indem man die Zusammensetzung der Zubereitungen verändert.
Beispiel 3.
Dieses Beispiel zeigt, dass verschiedene, pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
3.1. Zusammensetzung O: Phospholipon 90^TM (30 Gew.-Teile) wird in Polyethylenglykol 400 (45 Gew.-Teile) heiß gelöst. Nach Abkühlen wird Oleinsäure unter Rühren zugesetzt. In Kontakt mit einer wässrigen Lösung geliert die Zubereitung sofort.
Dieses Beispiel zeigt, dass Propylenglykol durch PEG 400 ersetzt werden kann.
3.2. Zusammensetzungen P: man mischt unter Rühren 40,9 Gew.-Teile NAT 8449^TM, 27,3 Gew.-Teile PEG 400, 22,8 Gew.-Teile Oleinsäure. Wasser (9 Gew.-Teile) wird unter Rühren zugesetzt, um die Zubereitung viskoser zu machen.
Die Zubereitungen mit den in der Tabelle 9 dargestellten Zusammensetzungen werden gemäß dieser Arbeitsweise erhalten.
Tabelle 9 – Zusammensetzungen P (Teile)
Beispiel 4.
Dieses Beispiel zeigt, dass die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung auch Triglyceride enthalten können.
Zusammensetzung Q: man mischt unter Rühren 61,2 Teile Phosal 50 PG^TM, 20,4 Teile Phosal 53 MCT^TM und 14,4 Teile Oleinsäure. Man setzt dann zu diesem Gemisch unter Rühren 4 Teile Wasser zu.
Diese Zubereitung geliert in Kontakt mit einer wässrigen Phase sofort.
Beispiel 5.
Dieses Beispiel zeigt, dass die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung verschiedene Typen von Phospholipiden enthalten können. Die verwendeten Phospholipide sind das Natriumsalz von Soja-3-(3-sn-Phosphatidyl)glycerol (Phospholipon G-Na^TM), 1,2-Dicaproyl-sn-glycero(3)phosphocholin (Phospholipon CC^TM), das Natriumsalz von 1,2-Distearoyl-sn-glycero(3)phosphoglycerol (Phospholipon SG-Na^TM) und hydriertes Soja-(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Phospholipon 90H^TM).
Die in der Tabelle 10 dargestellten Zusammensetzungen R werden erhalten, indem man die verschiedenen Bestandteile unter Rühren mischt. Diese vier Zusammensetzungen gelieren in Gegenwart einer wässrigen Phase sofort.
Tabelle 10 – Zusammensetzungen R (Teile)
Beispiel 6.
Dieses Beispiel zeigt, dass Oleinsäure in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch andere Fettsäuren oder durch einen Fettalkohol ersetzt werden kann.
Die in der Tabelle 11 dargestellten Zusammensetzungen S werden erhalten, indem man die verschiedenen Bestandteile unter Rühren mischt. Diese vier Zusammensetzungen gelieren in Gegenwart einer wässrigen Phase sofort.
Tabelle 11 – Zusammensetzungen S (Teile)
Beispiel 7. Messung der Freisetzungsgeschwindigkeit in Abhängigkeit von den Hilfsstoffen.
7.1. Die in der Tabelle 12 dargestellten Zusammensetzungen T werden erhalten, indem man die gewünschte Menge einer wässrigen 10%igen Lösung von Farbstoff Sicomet-FDC bleu 1 dem Gemisch der anderen Bestandteile unter Rühren zusetzt.
Die Zusammensetzungen T₁ bis T₆ gelieren in Gegenwart einer wässrigen Phase sofort; das Gel ist für die Zusammensetzung T₇ flüssiger.
Tabelle 12 – Zusammensetzungen T (Teile)
Der Freisetzungstest wird wie folgt ausgeführt. Gleiche Mengen der Zubereitungen T₁ bis T₇ und der Kontrolllösung werden in eine Vertiefung gegeben, die in die Mitte einer Trypticase-Soja-Agar-Schicht mit konstanter Dicke, die in eine Petri schale gegossen wurde, gehöhlt ist. Die Diffusionsgeschwindigkeit des Farbstoffs wird bestimmt, indem man den Durchmesser des Farbstoffflecks in Abhängigkeit von der Zeit misst. Die für die Kontrolllösung und die Lösungen T₁ bis T₇ erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 13 wiedergegeben. Tabelle 13 – Freisetzungsgeschwindigkeit der Zubereitungen T₁ bis T₇. Durchmesser des Flecks in mm.

*: es wird keine Diffusion beobachtet

Dieses Beispiel zeigt, dass man die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs durch die Wahl der Bestandteile der Zubereitung kontrollieren kann.
7.2 Analog stellte man die in der Tabelle 14 wiedergegebenen Zusammensetzungen U her.
Tabelle 14 Zusammensetzungen U (Teile)
Ein wie in Beispiel 7.1 beschriebener Freisetzungstest wird mit den Zusammensetzungen U₁ bis U₄ ausgeführt; zum Vergleich wird gleichzeitig ein Freisetzungstest mit der Lösung T₇ und mit einer 10%igen Lösung von Sicomet-FDC blue 1 (Kontrolle) durchgeführt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in der Tabelle 15 dargestellt.
Tabelle 15 – Freisetzungsgeschwindigkeit der Zubereitungen U₁ bis U₄ und T₇. Durchmesser des Flecks in mm.
Diese Ergebnisse zeigen, dass man die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs durch die Wahl der Bestandteile der Zubereitung kontrollieren kann.
Beispiel 8. In-vivo-Versuche. Subkutane und intramuskuläre Injektion einer Zubereitung mit Calcitonin.
Calcitonin bewirkt eine Verminderung des Calciumgehalts im Serum in direkter Beziehung zu seiner Aktivität. Im Verlauf dieser Versuche wurde die Entwicklung des Calciumgehalts im Serum im Verlauf der Zeit bei der Ratte nach subkutaner oder intramuskulärer Injektion von erfindungsgemäßen Zubereitungen mit 20 Ul Lachscalcitonin verfolgt.
8.1. Formulierungen.
Die in diesen Versuchen verwendeten Zusammensetzungen mit Lachscalcitonin sind in der Tabelle 16 wiedergegeben.
Tabelle 16 – Zusammensetzungen X (Teile)
Das verwendete Calcitonin enthält 5660 Ul/mg. Die in den Zubereitungen X₁ bis X₃ vorliegenden 10000 Ul entsprechen 1,767 mg.
8.2. Tierversuche.
Die Versuche erstreckten sich auf zwei Gruppen von 18 männlichen Wistar-Ratten, die bei Bewusstsein und nicht nüchtern sind, (Herkunft IFFA CREDO) mit einem Gewicht von 169,1 g bis 193,6 g (Mittelwert: 183,0 g; Standardabweichung: 5,9 g) für die erste Gruppe und mit einem Gewicht von 170,2 g bis 189,1 g (Mittelwert: 180,0 g; Standardabweichung: 5,2 g) für die zweite Gruppe. Jede Gruppe von 18 Tieren wird auf 3 Reihen zu 6 aufgeteilt:
Erste Gruppe:

• Reihe 1: jede Ratte erhält subkutan in die Bauchgegend 200 μl der Zubereitung X₁, also 20 Ul Calcitonin;
• Reihe 2: jede Ratte erhält subkutan in die Bauchgegend 200 μl der Zubereitung X₂, also 20 Ul Calcitonin;
• Reihe 3: jede Ratte erhält subkutan in die Bauchgegend 200 μl der Zubereitung X₂, also 20 Ul Calcitonin.

Zweite Gruppe:

• Reihe 4: jede Ratte erhält intramuskulär in den Oberschenkelmuskel 200 μl der Zubereitung X₁, also 20 Ul Calcitonin;
• Reihe 5: jede Ratte erhält intramuskulär in den Oberschenkelmuskel 200 μl der Zubereitung X₂, also 20 Ul Calcitonin;
• Reihe 6: jede Ratte erhält intramuskulär in den Oberschenkelmuskel 200 μl der Zubereitung X₂, also 20 Ul Calcitonin.

Nach Verabreichung der Zubereitungen erhalten die Ratten eine calciumarme Nahrung und deionisiertes Wasser.
Blutproben von 300 μl werden aus einer Caudalvene vor der Verabreichung (t = 0) und zu den folgenden Zeiten nach der Verabreichung entnommen: 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 32 h und 48 h. Die Proben ruhen 1 h bei Raumtemperatur, bevor sie 2 Mal hintereinander mit 6.000 Upm 10 Minuten lang zentrifugiert werden. Die gewonnenen Seren werden bis zum Zeitpunkt der Bestimmung des Serumcalciums bei –20°C tiefgekühlt.
8.3. Bestimmung des Serumcalciums.
Eine Serumprobe von 90 μl wird zu 2 ml einer Lanthanchloridlösung (15 mmol/l) in Salzsäure (50 mmol/l) zugesetzt. Der Calciumgehalt der so verdünnten Probe wird mit einem Atomabsorptionsspektrometer (Varian Spectra A-40) (Extinktion bei 422,7 nm) gemessen. Die Eichkurve wird aus 5 Standardlösungen erstellt:

– eine Blindprobe, die Natriumchlorid (140 mmol/l), Kaliumchlorid (5 mmol/l), Salzsäure (30 mmol/l) und Magnesiumacetat (1 mmol/l) enthält
– die Standardlösungen, die zusätzlich zur Blindprobe Calciumcarbonat in den Konzentrationen 1,25/2,5/5 und 7,5 mmol/l enthalten.

Die Apparatur wird vor jeder Reihe Ratten geeicht. Der Calciumgehalt der Proben wird aus der Eichkurve berechnet (Data Station Varian). Die berechneten Konzentrationen werden dann in Prozent des Anfangswertes, das heißt der Wert, der vor jeglicher Behandlung (t = 0) erhalten wurde, ausgedrückt. Diese Anfangswerte variieren je nach Tier von 3,34 bis 2,26 mmol/l.
Die mit den Reihen 1, 2 und 3 (subkutane Verabreichung) erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 17 dargestellt, die die Mittelwerte der Serumcalciumgehalte, ausgedrückt in Prozent der Anfangskonzentration (t = 0), und die Standardfehler dieser Mittelwerte wiedergibt, die für die Zubereitungen X₁, X₂ und X₃ erhalten werden.
Tabelle 17 – Serumcalciumgehalte ± Standardfehler in Abhängigkeit von der Zeit nach subkutaner Injektion der Formulierungen X₁, X₂ und X₃.
Die mit den Reihen 4, 5 und 6 (intramuskuläre Verabreichung) erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 18 dargestellt, die die Mittelwerte der Serumcalciumgehalte, ausgedrückt in Prozent der Anfangskonzentration (t = 0), und die Standardfehler dieser Mittelwerte wiedergibt, die für die Zubereitungen X₁, X₂ und X₃ erhalten werden.
Tabelle 18 – Serumcalciumgehalte ± Standardfehler in Abhängigkeit von der Zeit nach intramuskulärer Injektion der Formulierungen X₁, X₂ und X₃.
Diese Ergebnisse zeigen eine Verlängerung der Wirkung des Calcitonins nach subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung von mehreren Stunden für die Zubereitungen X₂ und X₃ im Vergleich zu der Wirkung der Vergleichslösung X₁, wobei diese Wirkung für die Zubereitung X₃ größer ist als für die Zubereitung X₂.
Diese Versuche zeigen auch, dass es möglich ist, die biologische Aktivität des Wirkstoffs in vivo anzupassen, indem man die Zusammensetzung der Zubereitungen verändert. Dies zeigt sich klar in der Tabelle 19, die die relativen Bioverfügbarkeiten (in Bezug auf die Lösung X₁) der Zubereitungen X₂ und X₃ nach subkutaner (s.c.) und intramuskulärer (i.m.) Injektion wiedergibt.
Tabelle 19 – Relative Bioverfügbarkeit (%) der Zubereitungen X₂ und X₃.

Claims

Flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die die kontrollierte Freisetzung wenigstens eines Wirkstoffs ermöglicht, die umfasst a) eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens eines Wirkstoffs, b) 3 bis 55 Gew.-% Phospholipid, c) 16 bis 72 Gew.-% pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel und d) 4 bis 52 Gew.-% Fettsäure, wobei besagte Zusammensetzung die Eigenschaft hat, in Gegenwart einer wässrigen Phase sofort zu gelieren.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist unter den Antibiotika, den Mitteln gegen Infektionen, den Lokalanästhetika, den Entzündungshemmern, den Mitteln gegen Pilze oder Peptid-Wirkstoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Phospholipid ausgewählt ist unter Phosphatidylcholin, den Salzen von Phosphatidylglycerol, Dicaproylphosphatidylcholin und den Salzen von Distearoylphosphatidylglycerol, allein oder im Gemisch.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 15 bis 55 Gew.-% Phospholipid, vorzugsweise 15 bis 51 Gew.-% Phospholipid enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Phospholipid ein hydriertes Phosphatidylcholin ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3 bis 11 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-% Phospholipid enthält.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel ausgewählt ist unter Propylenglykol, den Polyethylenglykolen oder den Mineralölen, wie Paraffinöl, oder den Siliconölen, allein oder im Gemisch.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendeten Fettsäuren gesättigte oder ungesättigte organische Carbonsäuren mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 18 Kohlenstoffatomen sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäuren ausgewählt sind unter Oleinsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Capronsäure, Myristinsäure oder Buttersäure, allein oder im Gemisch.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie außerdem bis zu 5 Gew.-% Monoglycerid oder Diglycerid oder eines Gemischs von Mono- und Diglycerid und/oder bis zu 15 Gew.-% Triglyceride umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden aufeinander folgenden Schritte umfasst: i) das oder die Phospholipide werden in dem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel gelöst; ii) die Fettsäure(n) werden zu der Phospholipidlösung unter Rühren hinzugefügt; iii) der oder die Wirkstoffe werden dem am Ende des Schritts (ii) erhaltenen Gemisch zugesetzt und iv) Wasser wird gegebenenfalls zu der im Schritt (iii) erhaltenen Zusammensetzung hinzugefügt.
Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe in einer minimalen Menge an Wasser vor dem Zusetzen im Schritt iii) gelöst werden.
Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe im Schritt iii) gegebenenfalls in mikronisierter Form zugesetzt werden.
Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung einer Zusammensetzung für die kontrollierte Freisetzung eines oder mehrerer Wirkstoffe durch subkutane und/oder intramuskuläre Injektion von Wirkstoffen.