DE69620393T2

DE69620393T2 - PHARMAZEUTISCHE NICHTINORGANISCHE SALZLÖSUNGEN FÜR ENDONASALE VERABREICHUNG EINEs CALCITONINs

Info

Publication number: DE69620393T2
Application number: DE69620393T
Authority: DE
Inventors: Emanuela Peschechera; Alberto Veronesi; Anna Maria Veronesi
Original assignee: Therapicon SRL
Current assignee: Therapicon SRL
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 2003-01-16
Anticipated expiration: 2016-02-09
Also published as: KR100430101B1; PL312683A1; KR19980702091A; CA2212520A1; AU4787996A; JPH08245417A; PT809512E; DE69607749T2; GB9523442D0; EP0809654B1; PL183398B1; WO1996024370A1; JP4123309B2; KR100397034B1; ZA96835B; ATE191719T1; CA2210664A1; EP0809654A1; ZA96779B; HUP9600266A3

Description

Die Erfindung handelt von neuen pharmazeutischen, nicht-anorganischen Salzlösungen zur endonasalen Verabreichung enthaltend ein natürliches oder modifiziertes Calcitonin, mehr bevorzugt Lachscalcitonin oder Carbacalcitonin (Elcatonin), wobei die organoleptischen Eigenschaften und die Verträglichkeit für den Patienten verbessert wurden.
Calcitonine sind gut bekannte langkettige Polypeptide, die zur bequemen Prophylaxe und Therapie mancher Krankheiten verwendet werden, wie Paget's Krankheit, Hyperkalzämie und Osteoporose.
Lachscalcitonin wird breit und wirksam zur Behandlung der oben genannten Indikationen eingesetzt, so dass spezifische Monographien in die meisten qualifizierten Pharmakopöen wie Eur. Ph. II Ed., DAB 10 (1991), BP 88, F. U. IX Ed. aufgenommen wurden.
Die obigen Pharmakopöen zeigen, dass Lachscalcitonin (trockener Wirkstoff) als Acetatsalz mindestens 4000 I. U. pro Milligramm (biologische Analyse) und nicht mehr als 10 Gew.-% Wasser und nicht mehr als 15 Gew.-% Essigsäure enthalten sollte. Für die Pulverstabilität ist auch eine Lagerungsbedingung bei ungefähr 4ºC/8ºC vorgeschrieben.
Es wurden schon Salz-Zusammensetzungen aus Lachscalcitonin zur endonasalen Verabreichung beschrieben, die mit einer nennenswerten Menge Essigsäure stabilisiert sind, die Anwesenheit von Essigsäure führt aber dazu, dass die Gesamtzusammensetzung einen sehr unangenehmen Geruch nach Essigsäure hat.
Außerdem ist es bei diesen Zusammensetzungen nicht möglich, den genauen Essigsäureanteil analytisch festzusetzen, der in dem Wirkstoff Calcitonin (maximal 15 Gew.-%) enthalten ist, und den Teil an Essigsäure festzusetzen, der als stabilisierender Arzneimittelträger zu den Formulierungen hinzugefügt wurde.
In anderen bisherigen Zusammensetzungen (DE-A 33 35 086) wurde Salzsäure dazu verwendet, den pH-Wert der Lösung einzustellen. Dieses Vorgehen ist auch sehr unpraktisch, da Salzsäure Essigsäure aus dem Calcitonin-Acetatsalz austreiben kann und dadurch eine unerwünschte Freisetzung und einen unerwünschten Geruch von Essigsäure verursacht.
Andere Veröffentlichungen zeigen, dass Calcitonin-Aliquote für die endonasale Verabreichung, die therapeutisch bioäquivalent zu solchen sind, die über den parenteralen Weg verabreicht werden, normalerweise durch die Nasenschleimhaut absorbiert werden und auch allgemein verträglich sind. Calcitonine, im Besonderen Lachscalcitonin als Acetatsalz, sind bemerkenswert instabil und sie können, wenn sie nicht geeignet formuliert sind (bakterielle Verunreinigung, ungeeignete pH-Werte, nicht in Stickstoffatmosphäre verpackt) oder bei Temperaturen über 8ºC aufbewahrt werden, Abbauprodukte entwickeln, die bereits von einigen Autoren in der veröffentlichten Literatur beschrieben wurden.
In der Tat wird in manchen Zusammensetzungen (DE-A 33 35 086) Benzalkoniumchlorid verwendet, um die bakterielle Verunreinigung während des Lagerungszeitraums und/oder der Benutzung zu vermeiden, aber mehrere Studien haben gezeigt, dass dieses Konservierungsmittel einige unerwünschte Nebenwirkungen verursacht (Am. J. Opthalmol. 105 (6) [1988] Seiten 670 bis 673; Contact Dermatitis 17 (1) [1987] Seiten 41 bis 42; Cutis 39 (5) [1987] Seiten 381 bis 383).
Somit ist das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem, neue pharmazeutische Lösungen zur endonasalen Verabreichung zu entwickeln, die ein natürliches oder modifiziertes Calcitonin enthalten, vorzugsweise aus Lachs oder alternativ Carbacalcitonin (Elcatonin), oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die geruchlos und geschmacklos sind und somit verbesserte Patientenverträglichkeit aufweisen und welche nicht die unerwünschten Nebenwirkungen von bekannten Zusammensetzungen aufweisen, die aber eine vollständige und genaue Analyse des Wirkstoffs erlauben und weniger Abbauprodukte während der Lagerung entwickeln.
Überraschenderweise konnte dies durch die vorliegende Erfindung erreicht werden.
Die Erfindung basiert auf der überraschenden Erkenntnis, dass nicht anorganische wässrige Salzlösungen, die natürliches oder modifiziertes Calcitonin als Acetatsalz (Wirkstoff) und neben Wasser nur organische Arzneimittelträger enthalten, die in den meisten gebräuchlichen Pharmakopöen beschrieben werden, wie pharmazeutisch annehmbare Säuren, Basen, Suspendierstoffe und gegebenenfalls C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester der p- Hydroxybenzoesäure, die obigen Erfordernisse erfüllen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass eine wie unten definierte Zusammensetzung zur endonasalen Verabreichung sehr geeignet ist, wenn sie auf die Nasenschleimhaut aufgebracht wird, und dass sie geruchlos und geschmacklos ist, was Eigenschaften sind, die die Patientenverträglichkeit verbessern. Überdies erlaubt die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Durchführung einer vollständigen und genauen Analyse des Wirkstoffes Lachscalcitonin (enthaltend dessen leicht flüchtige Verunreinigungen, wie Essigsäure) und sie minimiert die Entwicklung von Abbauprodukten während des Alterungszeitraums.
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische, nicht-anorganische Salzlösungen zur endonasalen Verabreichung bereit, die umfassen:
a) ein natürliches oder modifiziertes Calcitonin, vorzugsweise aus Lachs oder alternativ Carbacalcitonin (Elcatonin), als dessen pharmazeutisch annehmbare Salze,
dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner die organischen Arzneimittelträger enthalten, die in den meisten gebräuchlichen Pharmakopöen beschrieben sind
b) N-(Methyl)-glucamin [Meglumin]
c) Tromethamin,
d) Zitronensäure
e) Polyvinylpyrrolidolidon, reichend von K15 bis K120.
Der Wirkstoff und die organischen Arzneimittelträger werden in Wasser gelöst.
Von Vorteil ist, wenn das Calcitonin Lachscalcitonin, menschliches Calcitonin, Aalcalcitonin, Carbacalcitonin (Elcatonin), Huhncalcitonin oder Schweinecalcitonin ist.
Bevorzugte Lösungen gemäß der Erfindung enthalten
a) Calcitonin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze in Konzentrationen von 250 I. U./ml bis 5000 I. U./ml,
b) N-(Methyl)-glucamin in Konzentrationen von 2,0 bis 5,0 mg/ml,
c) Tromethamin in Konzentrationen von 1,0 bis 4,0 mg/ml,
d) Zitronensäure in Konzentrationen von 5,0 bis 9,0 mg/ml und
e) Polyvinylpyrrolidon, reichend von K15 bis K120, in Konzentrationen von 5 bis 25 mg/ml.
Besonders bevorzugt sind Konzentrationen an Calcitonin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen [a)] von 400 I. U. bis 1200 I. U./ml.
Ferner sind Konzentrationen an N-(Methyl)-glucamin [b)] von 2,5 bis 4,0 mg/ml besonders bevorzugt.
Außerdem sind Konzentrationen an Tromethamin [c)] von 1,5 bis 4,0 mg/ml besonders bevorzugt.
Auch besonders bevorzugt sind Konzentrationen an Zitronensäure [d)] von 6,0 bis 8,0 mg/ml.
Überdies sind Konzentrationen an Polyvinylpyrrolidon, reichend von K15 bis K120, von 8 bis 15 mg/ml besonders bevorzugt.
Außerdem ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Lösungen sterile Formulierungen sind.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Lösungen einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester der p- Hydroxybenzoesäure [f)] als zusätzlichen Schutz.
Vorzugsweise ist/sind die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester der p-Hydroxybenzoesäure [f)] Methyl-p-hydroxybenzoat und/oder Propyl-p-hydroxybenzoat.
Auch bevorzugt sind erfindungsgemäße Lösungen mit pH-Werten von vorzugsweise 4,6 bis 6,0, mehr bevorzugt von 5,0 bis 5,9.
Eine speziell besonders bevorzugte erfindungsgemäße Lösung enthält:
1 · 10³ I. U./ml Lachscalcitonin als Acetatsalz [a)]
3,33 mg/ml N-(Methyl)-glucamin [b)]
2,10 mg/ml Tromethamin [c)]
6,82 mg/ml Zitronensäure [d)]
10,00 mg/ml Polyvinylpyrrolidon [e)]
1,00 mg/ml Methyl-p-hydroxybenzoat [f)]
0,10 mg/ml Propyl-p-hydroxybenzoat [f)]
976,65 mg/ml Wasser für injizierbare Zubereitungen.
Eine weitere speziell besonders bevorzugte erfindungsgemäße Lösung enthält:
2 · 10³ I. U./ml Lachscalcitonin als Acetatsalz [a)]
3,33 mg/ml N-(Methyl)-glucamin [b)]
2,10 mg/ml Tromethamin [c)]
6,82 mg/ml Zitronensäure [d)]
10,00 mg/ml Polyvinylpyrrolidon [e)]
1,00 mg/ml Methyl-p-hydroxybenzoat [f)]
0,10 mg/ml Propyl-p-hydroxybenzoat [f)]
976,65 mg/ml Wasser für injizierbare Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Lösungen produzieren minimale Abbauprodukte während des Lagerungszeitraums. Während eines Alterungszeitraums von 18 Monaten produzieren sie eine sehr verringerte Menge an inaktivem Abbauprodukt Hydroxycalcitonin. Vorteilhaft ist, dass die erfindungsgemäßen Lösungen nach 18 Monaten Lagerzeit eine Gesamtmenge an Abbauprodukt von wesentlich weniger als 5 Gew.-% aufweisen, wobei die Grenze für eine Lachscalcitonin-Substanz von einer Vielzahl Pharmakopöen [Eur. Ph. II Ed., DAB 10 (1991), BP 88, FU IX Ed.] angezeigt wird. Sie sind gut geeignet zur endonasalen Verabreichung, wenn sie in bequemen gut bekannten Abgabesystemen dispensiert werden.
Eine weitere mehr besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform enthält:
400 I. U./ml Elcatonin [a)]
3,33 mg/ml N-(Methyl)-glucamin [b)]
2,10 mg/ml Tromethamin [c)]
6,82 mg/ml Zitronensäure [d)]
10,00 mg/ml Polyvinylpyrrolidon [e)]
1,00 mg/ml Methyl-p-hydroxybenzoat [f)]
0,10 mg/ml Propyl-p-hydroxybenzoat [f)]
976,65 mg/ml Wasser für injizierbare Zubereitungen.
Die überraschenden Vorteile der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Lösungen werden im Folgenden zusammengefaßt:
A) Die Gegenwart von Zitronensäure [d)], die nützlich zur pH-Wert- Einstellung auf vorzugsweise von 4,6 bis 6,0 ist, ermöglicht, die genaue Menge an Essigsäure, die als flüchtige Verunreinigung in Lachscalcitonin oder Carbacalcitonin (Elcatonin) enthalten ist, spezifisch und präzise zu bestimmen, indem konventionelle analytische Methoden, wie sie in mehreren Publikationen beschrieben sind, verwendet werden.
In der Tat wäre es nicht möglich, die Menge der flüchtigen Verunreinigung Essigsäure (maximal 15 Gew.-%), die in Lachscalcitonin oder in Carbacalcitonin (Elcatonin) enthalten ist, in der formulierten Zubereitung zu bestimmen, wenn Essigsäure anstatt Zitronensäure der Lösung zugefügt würde.
B) Die erfindungsgemäße Lösung mit Zitronensäure [d)] ist organoleptisch annehmbarer für Patienten, die den unangenehmen Geruch von Essigsäure, die in einigen auf dem Markt erhältlichen Zusammensetzungen des Standes der Technik enthalten ist, nicht tolerieren.
C) Zitronensäure [d)] wurde in den erfindungsgemäßen Lösungen teilweise, vorzugsweise auf einen pH 4,6 bis 6,0, gepuffert, indem geeignete Konzentrationen an Tromethamin [c)] und N-(Methyl)-glucamin [b)] anstelle von Natriumacetat, das auch einen merklichen Geruch von Essigsäure entwickeln kann, verwendet werden.
D) Polyvinylpyrrolidon, reichend von K15 bis K120 [e)], wird zweckmäßig zu der Zusammensetzung für die endonasale Verabreichung hinzugefügt, da es überraschenderweise dafür geeignet ist, die Kontaktzeit zwischen der Lösung und der Nasenschleimhaut aufgrund seiner Bindungseigenschaften zu verlängern.
E) In den Lösungen der Erfindung ist die Gegenwart von Konservierungsmitteln freigestellt, da das Herstellungsverfahren so ausgeführt wird, dass sterile Formulierungen erhalten werden. Überdies sind die Nasenflaschen mit geeigneten Pumpen ausgestattet, dadurch gekennzeichnet, dass bei Abwesenheit von Lufteinführung nach der Bedienung (Dispensierung der Lösung) auf diesem Weg die mögliche Bakterienkontamination während der Benutzung eliminiert wird. Dazu werden C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester der p-Hydroxybenzoesäure, insbesondere Methyl-p- hydroxybenzoat und/oder Propyl-p-hydroxybenzoat, [f)] nur für zusätzlichen Schutz im Falle ungewöhnlicher Anwesenheit von Bakterien zu den erfindungsgemäßen Lösungen gegeben.
F) Spezieller für Lachscalcitonin setzen Pharmakopöen eine individuelle Grenze von 5 Gew.-% für jede verwandte Verbindung (DAB (1991) "Verwandte Substanzen"; Eur. Ph. II Ed. "Substances apparentees"; BP 88 "Related Substances") für Lachscalcitonin-Pulver als Acetatsalz fest, während andere Veröffentlichungen, genauer genommen Pharmaceutical Research Vol. 9, N. 11, 1992 ("Degradation of Synthetic Salmon Calcitonin Aqueous Solution" - Kang Choon Lee, Yoon Joong Lee, Hyun Myo Song, Chang Ju Chun und Patrick P. DeLuca) zeigen, dass das Abbauprodukt nur reduziertes Lachscalcitonin (Dihydrocalcitonin) ist, wenn die Lösung einen sauren pH aufweist. Jetzt wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Lösungen nur minimales Abbauprodukt während des Alterungszeitraums der Lagerung bilden.
Die beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung können auch auf anderes natürliches oder modifiziertes Calcitonin, wie menschliches Calcitonin, Aalcalcitonin, Carbacalcitonin (Elcatonin), Huhncalcitonin, Schweinecalcitonin angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Lösungen können als Tropfen, Inhalator oder Spray verabreicht werden, wobei sie in geeigneten, gut bekannten Abgabesystemen dispensiert werden.
Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Das Herstellungsverfahren wird durch die folgenden konventionellen Schritte ausgeführt:
α) 34,0 kg Wasser für injizierbare Zubereitungen werden in eine Lösevorrichtung aus rostfreiem Stahl eingebracht.
β) In etwa 3 Litern Wasser wird separat eine Lösung hergestellt, die enthält:
80,77 g Tromethamin
128,1 g Glucamin
250,1 g Zitronensäure
γ) Wenn die obige Lösung vollständig gelöst wurde, wird sie zu dem Wasser in der Lösevorrichtung gegeben.
δ) Unter konstantem und langsamem Rühren werden 384,61 g Polyvinylpyrrolidon, 38,461 g Methyl-p-hydroxybenzoat und 3,846 g Propyl-p-hydroxybenzoat und, letztlich, die verbleibende Menge Zitronensäure (12,2 g) zugegeben, um einen pH-Wert von 4,6 bis 6,0 zu erhalten, der, wenn notwendig, durch die Zugabe von 0,1 N NaOH eingestellt wird.
&epsi;) Separat werden 38,461 · 10&sup6; I. U. Lachscalcitonin als Acetatsalz in etwa 50 ml Lösung, die in Schritt γ) erhalten wird, gelöst, wodurch die Mutterlösung erhalten wird.
) Unter konstantem und langsamem Rühren werden die Mutterlösung des Lachscalcitonins und die verbleibende Menge Wasser in die Lösevorrichtung gegeben, um 38,461 kg zu ergeben.

Beispiel 1

Herstellung von 25000 Flaschen (2,0 ml) Lachscalcitonin-Nasenspray mit 200 I. U./Bedienung.
Jede Bedienung dispensiert 100 ul Lösung (200 I. U. an Wirkstoff). 1 ml Lösung enthält die folgenden Bestandteile:

Inhaltsstoff Menge

Lachscalcitonin als Acetatsalz 2 · 10³ I. U.
N-(Methyl)-glucamin 3,33 mg
Tromethamin 2,10 mg
Zitronensäure (pH 4,6 bis 6,0) 6,82 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,00 mg
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,00 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,10 mg
Wasser für injizierbare Zubereitungen 976,65 mg.
Das Herstellungsverfahren wird durch die folgenden konventionellen Schritte ausgeführt:
α) 45,0 kg Wasser für injizierbare Zubereitungen werden in eine Lösevorrichtung aus rostfreiem Stahl eingebracht.
β) In etwa 3 Litern Wasser wird separat eine Lösung hergestellt, die enthält:
105,0 g Tromethamin
166,5 g N-(Methyl)-glucamin
228,5 g Zitronensäure
γ) Wenn die obige Lösung vollständig gelöst wurde, wird sie zu dem Wasser in der Lösevorrichtung gegeben.
δ) Unter konstantem und langsamem Rühren werden 500,0 g Polyvinylpyrrolidon, 50,0 g Methyl-p-hydroxybenzoat und 5,0 g Propyl-p-hydroxybenzoat und, letztlich, die verbleibende Menge Zitronensäure (112,5 g) zugegeben, um einen pH-Wert von 4,6 bis 6,0 zu erhalten, der, wenn notwendig, durch die Zugabe von 0,1 N NaOH eingestellt wird.
&epsi;) Separat wird eine Mutterlösung des Lachscalcitonins als Acetatsalz hergestellt, indem 1 · 10&sup8; I. U. dieses Wirkstoffs in etwa 50 ml der Lösung, die in Schritt γ) erhalten wird, gelöst werden.
) Unter konstantem und langsamem Rühren werden die Mutterlösung des Lachscalcitonins und die verbleibende Menge Wasser in die Lösevorrichtung gegeben, um 50 kg zu ergeben,
Alle Herstellungs-Schritte von α) bis ) werden unter Stickstoffatmosphäre bei Überdruck durchgeführt.
Die erhaltene Lösung wird gemäß im Fachgebiet gut bekannter Verfahren sterilisiert und unter Stickstoffatmosphäre bei Überdruck abgefüllt.

Beispiel 2

Herstellung von 10000 Flaschen (1,6 ml) Carbacalcitonin (Elcatonin)- Nasenspray mit 40 I. U./Bedienung.
Jede Bedienung dispensiert 100 ul Lösung (40 I. U. an Wirkstoff). 1 ml Lösung enthält die folgenden Bestandteile:

Inhaltsstoff Menge

Elcatonin 400 I. U.
N-(Methyl)-glucamin 3,33 mg
Tromethamin 2,10 mg
Zitronensäure (pH 4,6 bis 6,0) 6,82 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,00 mg
Methyl-p-hydroxybenzoat 1,00 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,10 mg
Wasser für injizierbare Zubereitungen 976,65 mg.
Das Herstellungsverfahren wird durch die folgenden konventionellen Schritte ausgeführt:
α) 13,5 kg Wasser für injizierbare Zubereitungen werden in eine Lösevorrichtung aus rostfreiem Stahl eingebracht.
β) In etwa 1 Liter Wasser wird separat eine Lösung hergestellt, die enthält:
33,6 g Tromethamin
53,3 g N-(Methyl)-glucamin
104,8 g Zitronensäure
γ) Wenn die obige Lösung vollständig gelöst wurde, wird sie zu dem Wasser in der Lösevorrichtung gegeben.
δ) Unter konstantem und langsamem Rühren werden 160,0 g Polyvinylpyrrolidon, 16,0 g Methyl-p-hydroxybenzoat und 1,6 g Propyl-p-hydroxybenzoat und, letztlich, die verbleibende Menge Zitronensäure (4,32 g) zugegeben, um einen pH-Wert von 4,6 bis 6,0 zu erhalten, der, wenn notwendig, durch die Zugabe von 0,1 N NaOH eingestellt wird.
&epsi;) Separat werden 6,4 10&sup6; Elcatonin in etwa 20,0 ml der Lösung, die in Schritt γ) erhalten wird, gelöst, wodurch die Mutterlösung erhalten wird.
) Unter konstantem und langsamem Rühren werden die Mutterlösung des Elcatonins und die verbleibende Menge Wasser in die Lösevorrichtung gegeben, um 16 kg zu ergeben.
Alle Herstellungs-Schritte von α) bis ) werden unter Stickstoffatmosphäre bei Überdruck durchgeführt.
Die erhaltene Lösung wird gemäß im Fachgebiet gut bekannter Verfahren zur Sterilisation filtriert und danach unter Stickstoffatmosphäre bei Überdruck abgefüllt.

Beispiel 3

Stabilitätsuntersuchung der Lachscalcitonin-Nasenspray-Zubereitung aus Beispiel 1.
Die Stabilitätsuntersuchung wird durchgeführt, indem die erfindungsgemäße pharmazeutische Lösung aus Beispiel 1 mit zwei auf dem Markt erhältlichen Formulierungen verglichen wird, um die Qualität und die Quantität an Abbauprodukten während eines Zeitraums von 18 Monaten bei kontrollierter Aufbewahrungstemperatur von + 2º/+ 8ºC zu bewerten.
Formulierung I entspricht der Formulierung aus Beispiel 1, während die damit verglichenen Formulierungen II und III die folgenden Zusammensetzungen haben:
Formulierung II: 1 ml Lösung, die 550 I. U. Lachscalcitonin als Acetatsalz, 0,002 g Eisessig, 0,002 g Natriumacetat-Trihydrat, 0,0075 g Natriumchlorid und Wasser für injizierbare Zubereitungen q.s. bis 1 ml enthält.
Formulierung III: 1 ml Lösung, die 550 I. U. Lachscalcitonin als Acetatsalz, 0,1 mg Benzalkoniumchlorid, 8,5 mg Natriumchlorid, 4 mg 0,1 N Salzsäure und 990,025 mg bidestilliertes Wasser enthält.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1
Wie aus den obigen Ergebnissen ersichtlich ist, generiert die pharmazeutische Formulierung der Erfindung (I) während der betrachteten Alterungszeit von 18 Monaten bemerkenswert kleinere Mengen an Abbauprodukt Hydroxycalcitonin verglichen mit den Referenzformulierungen 11 und III, die zusätzlich eine andere verwandte Substanz entwickeln, die als Dihydrocalcitonin (reduziertes Calcitonin) nachgewiesen wurde.

Claims

1. Pharmazeutische nicht-anorganische Salzlösungen zur endonasalen Verabreichung, umfassend

a) ein natürliches oder modifiziertes Calcitonin, vorzugsweise aus Lachs, oder alternativ, Carbacalcintonin (Elcatonin), oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner die Arzneimittelträger

b) N-(Methyl)-glucamin,

c) Tromethamin,

d) Zitronensäure und

e) Polyvinylpyrrolidon, reichend von K15 bis K120, enthalten.

2. Pharmazeutische Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Calcitonin Lachscalcitonin, menschliches Calcitonin, Aalcalcitonin, Carbacalcitonin (Elcatonin), Huhncalcitonin oder Schweinecalcitonin ist.

3. Pharmazeutische Lösungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon vom Typ K40 ist.

4. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfassen:

a) natürliches oder modifiziertes Calcitonin oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon in Konzentrationen von 250 I. U./ml bis 5000 I. U./ml,

b) N-(Methyl)-glucamin in Konzentrationen von 2,0 bis 5,0 mg/ml,

c) Tromethamin in Konzentrationen von 1,0 bis 4,0 mg/ml,

d) Zitronensäure in Konzentrationen von 5,0 bis 9,0 mg/ml und

e) Polyvinylpyrrolidolidon, reichend von K15 bis K120, in Konzentrationen von 5 bis 25 mg/ml.

5. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des natürlichen oder modifizierten Calcitonins oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon 400 I. U. bis 1200 I. U./ml ist.

6. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des N-(Methyl)glucamins 2,5 bis 4,0 mg/ml ist.

7. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Tromethamins 1,5 bis 2,5 mg/ml ist.

8. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Zitronensäure 6,0 bis 8,0 mg/ml ist.

9. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Polyvinylpyrrolidons, reichend von K15 bis K120, 8 bis 15 mg/ml ist.

10. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie sterile Formulierungen sind.

11. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch einen oder mehrere C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylester von p-Hydroxybenzoesäure zum zusätzlichen Schutz umfassen.

12. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 1 l, dadurch gekennzeichnet, dass die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester der p-Hydroxybenzoesäure Methyl-p-hydroxybenzoat und/oder Propyl-p-hydroxybenzoat sind.

13. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie pH-Werte von 4,6 bis 6,0 haben.

14. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie pH-Werte von 5,0 bis 5,9 haben.

15. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfassen:

1 · 10³ I. U./ml Lachscalcitonin als Acetatsalz

3,33 mg/ml N-(Methyl)-glucamin

2,10 mg/ml Tromethamin

6,82 mg/ml Zitronensäure

10,00 mg/ml Polyvinylpyrrolidon

1,00 mg/ml Methyl-p-hydroxybenzoat

0,10 mg/ml Propyl-p-hydroxybenzoat

976,65 mg/ml Wasser für injizierbare Zubereitungen.

16. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfassen:

2 · 10³ I. U./ml Lachscalcitonin als Acetatsalz

3,33 mg/ml N-(Methyl)-glucamin

2,10 mg/ml Tromethamin

6,82 mg/ml Zitronensäure

10,00 mg/ml Polyvinylpyrrolidon

1,00 mg/ml Methyl-p-hydroxybenzoat

0,10 mg/ml Propyl-p-hydroxybenzoat

976,65 mg/ml Wasser für injizierbare Zubereitungen.

17. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfassen:

400 I. U./ml Elcatonin

3,33 mg/ml N-(Methyl)-glucamin

2,10 mg/ml Tromethamin

6,82 mg/ml Zitronensäure

10,00 mg/ml Polyvinylpyrrolidon

1,00 mg/ml Methyl-p-hydroxybenzoat

0,10 mg/ml Propyl-p-hydroxybenzoat

976,65 mg/ml Wasser für injizierbare Zubereitungen.

18. Pharmazeutische Lösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17, die während eines Aufbewahrungszeitraums von 18 Monaten wesentlich weniger als 5 Gew.-% Zersetzungsprodukte bilden.

19. Pharmazeutische Lösung nach Anspruch 17, worin die Hauptzersetzungsprodukte Hydroxycalcitonine sind.