DE1008744B - Verfahren zur Herstellung von Gemischen isomerer Lactoncarbonsaeuren und ihrer Salze - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung vors Gemischerz. isomerer L@actoncarbonsäuren und ihrer Salze Es wurde gefunden, daß man neue wertvolle Lactoncarhonsäuren bzw. ihre Salze erhält, wenn man Hexen-(2)-olid-(1, 4) oder Hexen-(3)-olid-(1, 4) oder ihre Gemische mit geringen Mengen schwach bis mittelstark basischer Stoffe in indifferenten Medien, in denen diese basischen Katalysatoren schwer löslich bis unlöslich sind, behandelt und die erhaltenen Dimerisierungsprodukte verseift.
• Die dabei ablaufenden Umsetzungen lassen sich wie folgt wiedergeben: Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hexenolide lassen sich in bekannterWei.se durch Wasserabspaltung aus der y-Propionylpropionsäure herstellen, die ihrerseits aus Äthylen durch Carbonylierung mit Kohlenoxyd nach Reppe zugänglich ist.
• Es ist bekannt, daß man die aus Lävulinsäure herstellbaren niederen Homologen der Ausgangsstoffe dieses Verfahrens, das Penten-(2)-olid-(1, 4) und das Penteii-(3)-olid-(1; 4) (die sogenannten Angelicalactone), mit stark alkalischen Mitteln, wie Alkalihydroxyden, Natriummethylät, bertiären Aminen oder metallischem Kalium, dhmerisier`en und da-, Umsetzungsprodukt zu einem Gemisch von Lactoncarbonsäuren hydrolysderen kann.
• Diese bekannten Verfahren eignen sich jedoch riet für die Dimerisierung der bei dem neuen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Hexenol.ide, da die verwendeten stark bäsiscl-Ken Katalysatoren auf diese stark verharzend wirken. Es werden dagegen iusgezeichnete Ausbeuten an den Dimerisierungsprodukten der Hexenotide erzielt, wenn man eTfindungsgemäß schwächet- .basische Katalysatoren, z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumsulfid, verwendet und die Wirkung dieser Katalysatoren durch Arbeiten in einem indifferenten Lösungsmittel, in dem die Kat21ysatoren schwer löslich bis praktisch unlöslich sind, wie etwa Benzol, Cyclohexan, Ligroin oder Dioxan, ric weiter abschwächt. _ Die Verwendung eines solchen Lösungsmittels bietet außerdem noch den Vorteil; da ' 9 man den Katalysator nach der Umsetzung durch einfache Filtration abtrennen kann; dadurch wird eähe Destillation des Dilactongemisches, die mit teilweiser Zersetzung sowie höherem apparativeni Aufwand verbunden ist, entbehrlich. Schließlich läßt sich die Reaktion, bei der eine erhebliche Wärmeentwicklung stattfindet, bei Verwendung eines indifferenten Mediums, in dein sich die Reaktionswärme verteilt, besser lenken und ergibt auch aus diesem Grunde bessere Ausbeuten als beim Arbeiten ohne ein solches Medium.
• Ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens gegenüber dem bekannten besteht darin, daß sowohl Hexen-(2)- wie Hexen -(3)-olid-(1, 4) als auch ihre Gemische mit gleich guter Ausbeute dimerisiert werden können. Dagegen verläuft die Dimerisierung der Pentenolide mit Natriummethylat oder mit Kalium nur beim Penten-(2)-olid-(1, 4) -mit guter Ausbeute, weswegen man das aus Lävulinsäure vorzugsweise erhältliche Penten-(3)-olid-(1, 4) vor der Dimerisierung erst in sein-Isomenes umlagern muß. Auch ist die Propionylpropionsäwre technisch leichter zugänglich als die Lävulinsäure.
• Das erhaltene Isomerengemisch von Dilactonen ist ein gelbes' viskoses, "großenteils nach und nach in Kristalle übergehendes Öl. Es läßt sich durch Erhitzen mit Alkali zu einem Gemisch von Salzen isomerer Lactoncarbonsäuren verseifen.
• Überraschend wurde gefunden, daß die so erhaltenen Gemische von Lactoncarbonsäuren bzw. von ihren Salzen erhebliche pharmakologische Bedeutung besitzen, da sie die Sekretion der Gallenflüssigkeit -stark erhöhen. Dagegen besitzen die entsprechenden, aus den Angelicalactonen erhaltenen Produkte, wie der an Ratten durch intraduodenale Injektion vorgenommene pharmakologische Vergleich zeigt, diese Eigenschaft nicht oder nur in verschwindendem Maße; dies zeigt die folgende Tabelle:

  Lactoncar Gallensekretiori (mg/30 min)

  bon- Dosis

  Säuren aus (mg/kg) vor 1 nach

  Injektion

  Lävulinsäure . .. 100 143 139

  - 300 138 146

  Propionyl-

  propionsäure.. 30 129 178

  100 133 376

  300 126 518

  Ein weiterer Vorzug der Produkte des neuen Verfahrens ist ihre Urgiftigkeit in den therapeutisch zu verwendenden Dosen. Die Aufteilung des Gemisches der -Lactoncarbonsäumen oder der lactoncarbonsauren Salze in seine Komponenten ist für die Verwendung nicht notwendig, da es praktisch die gleichen pharmakologiscUen Eigenschaften aufweist wie die isolierten Isomeren.
• Die in den - Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
• Beispiel 1 224Teile@exen-(3)-olid-(1,4) werden in 448Teiler Benzol gelöst -und nach Zugabe von 10 Teilen Kaliumcarbonat 3 Stunden unter Rückfiuß gekocht. Nach dem Erkalten filtriert man von Kaliumcasbo:nat ab und läßt die gelbe, klare Lösung durch eine mit aktivem Aluminiumoxyd beschickte Säule laufen. Nach dem Abdestillieren des Benzols, zuletzt unter vermindertem Druck, hinterbleiben 218 Teile eines viskosen, gelben Öls, das- beim Stehen und Anreiben zum Teil kristallisiert. 200Teile des erhaltenen Produktes kocht man mit -2000 Teilen 15'a/oiger Kalilauge 1 Stunde unter Rückfluß, macht die abgekühlte, klare, hellgelbe Lösung mit verdünnter Schwefelsäure kongosauer und schüttelt mit Äther aus. h' ach dem Trocknen der Ätherlösung mit Nat,,riumsulfat wird der Äther abgedampft. Es bleiben 210 Teile eines hellgelben Öls zurück, dessen Analysenwerte und Infrarotspektren es als Gemisch isomerer Lactoncarbonsäuren erweisen.
• Das erhaltene Produkt läßt sich in der äquivalenten Menge Natronlauge klar lösen; die Lösung liefert nach schonendem Eindampfen unter vermindertem Druck das weiße, in feuchtem Zustand klebrige Gemisch der lactoncarbonsauren Natriumsalze.
• Beispiel 2 224 Teile Hexen-(2)-olid-(1, 4) werden wie im Beispiel 1 in benzolischer Lösung mit Kaliumcarbonat als Katalysator dimerisiert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die benzolische Lösung mit Wasser ausgeschüttelt und dann das- Benzol abdestilliert, zuletzt unter vermindertem Druck. Man erhält 220 Teile eines viskosen gelben Öls, das mit dem nach Absatz 1 des Beispiels 1 erhaltenen Dilactongemisches in allen Eigenschaften übereinstimmt und dessen Hydrolyse das gleiche Lactoncarbonsäuregemisch liefert.
• Beispiel 3 224 Teile eines Gemisches von 50°/a Heyen-(2)-und 50 a/o Hexen- (3)-olid-(1, 4) werden in 448 Teilen Toluol gelöst, mit 10 Teilen Natriumsuilfid vermischt und auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dimerisiert. Man erhält 215 Teile eines gelben viskosen Öls, das in allen Eigenschaften mit dem nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Dnlactongemi.sch übereinstimmt. Bei der Hydrolyse erhält'man in ähnlich guter Ausbeute das gleiche Gemisch- von Lactoncarbonsäuren.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Gemischen isom.erer Läctoncarbonsäuren und ihrer Salze durch Hydrolyse des Gemisches der entsprechenden isomeren Dilactone, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexen-(2)-olid-(1, 4) oder Hexen-(3)-olid-(1, 4) oder ihre Gemische mit geringen Mengen schwach bis mittelstark basischer Stoffe in indifferenten Medien, in denen diese basischen Katalysatoren schwer löslich bis unlöslich sind, behandelt und die erhaltenen Dimerisierungsprodukte verseift. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschxiften Nr. 2 493 373, 2 493 375.