DE1568134C3

DE1568134C3 - 17 alpha -Alka-1', 3-dlinylsteroide und averfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1568134C3
Application number: DE1568134A
Authority: DE
Inventors: Peter Feather; Vladimir Petrow
Original assignee: BDH Chemicals Ltd
Current assignee: BDH Chemicals Ltd
Priority date: 1965-07-02
Filing date: 1966-06-29
Publication date: 1975-05-22
Also published as: CH481078A; DK125087B; IL25977A; FR1586807A; NL6609312A; US3463796A; SE324563B; BR6680929D0; DE1568134B2; DE1568134A1; DK125420B; BE683345A; GB1074369A

Description

worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeutet.

2. 1 la - Penta -1 ',3' - diinyl - 3 - methoxy - östral,3,5(10)-trien-17/^-ol.

3. 3,1 Iß - Dimethoxy -1 la - penta -1 ',3' - diinylöstra-l,3,5(10)-trien.

4. Verfahren zur Herstellung von neuen 17ii-Alka-l',3'-diinylsteroiden mit der Partialformel

OR'

(D

worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R' ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallderivat des entsprechenden 17«- Butadiinylsteroids mit der Partialformel

OR'
C₁₇-C=C-C=CH

(H)

worin R' die angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in einem wasserfreien Medium bestehend aus einer Mischung aus flüssigem Ammoniak und einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel unter Rühren bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen — 70⁰C und der Rückflußtemperatur der Mischung umsetzt und gegebenenfalls eine vorhandene Tetrahydropyranyloxygruppe nach der Alkylierung hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene 17a-Alka-l ',3 '-diinyl- 17/Miydroxysteroid durch Behandeln mit Natriumamid und dem entsprechenden Alkyljodid in flüssigem Ammoniak in das entsprechende 17ß-Alkoxysteroid überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallderivat das Lithiumderivat einsetzt, das Molverhältnis von Lithiumamid zu na-Butadiinyl-nß-hydroxysteroid nicht kleiner als 1:1 wählt, als Alkyljodid Methyljodid oder Äthyljodid anwendet und das entsprechende 17«-Alka-1 ',3 '-diinyl-17/i-hydroxysteroid bildet.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Molverhältnis von Natriumamid zu 17(i-Butadiinyl-17/i-hydroxysteroid nicht kleiner als 2:1 wählt, als Alkylhalogenid Methyl- oder Äthyljodid anwendet und das entsprechende 17«-Alka-1 ',3 '-diinyl-17/i-alkoxysteroid direkt als Hauptprodukt bildet.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Steroids der Partialformel I, worin R' einen niederen Alkylöder Tetrahydropyränylrest bedeutet, das Alkalimetallämid in einem dreifachen Überschuß anwendet.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Steroidverbindungen, nämlich der 17a-Alka-l',3'-diinyl-derivate von Perhydrocyclopentenophenanthren und auf deren Herstellung.

Die neuen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindüngen haben wertvolle biologische Eigenschaften. Sie können hormonelle und antihormonelle Eigenschaften zeigen, einschließlich östrogener, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropinhemmender Eigenschaften, wodurch die Verbindungen für Präparate zur Regelung der Fruchtbarkeit und für Präparate zur Behandlung eines weiten Gebietes von Zuständen und Störungen des Fortpflanzungssystems von Wert sind. Im allgemeinen können die im Ring A aromatischen Verbindungen, wie sie gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, östrogene, claudogene und gonadotropinhemmende Eigenschaften aufweisen, während die erfindungsgemäß erhältlichen 3-Oxo-l⁴- und 19-Norverbindungen progestative und ovulationshemmende Eigenschaften haben können. Die Verbindungen können in Form von Tabletten, Pillen, Injektionen, Vaginaltampons und anderen pharmazeutischen Standardpräparaten verabreicht werden.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer 17u-Alka-l',3'-diinyl-steroide mit der nachstehenden Partialformel I.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 17a-Alka-l',3'-diinyl-steroiden mit der Partialformel

OR'
C₁₇-C=C-C=CR

worin R eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe versinnbildlicht und R' = Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, besteht in seinem Wesen darin, daß man ein Metallderivat des entsprechenden 17«-Butadiinylsteroid mit der Partialformel

OR'

C₁₇-C^=C-C=CH

(H)

worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, unter wasserfreien Bedingungen alkyliert.

Die Reaktion kann wie folgt veranschaulicht werden:

C₁₇--C=C—C=C(Metall + R-Halogenid (oder ein Äquivalent davon)

C₁₇-C=C-C=C-R + Metallhalogenid ... (i)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Derivat eines 17u-Butadiinylsteroids der Partialformel II, worin das endständige Atom der Butadiinylkette durch ein Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium ersetzt ist, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in einem geeigneten wasserfreien Medium, das vorzugsweise ein Gemisch aus flüssigem Ammoniak und einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder Tetrahydrofuran, ist, zur Umsetzung gebracht. Das Alkaliderivat des 17«-Butadiinylsteroids, das vorteilhafterweise das Natriumderivat ist, kann zweckmäßigerweise durch Zugabe einer Lösung des Steroids in wasserfreiem Tetrahydrofuran zum Amid des Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak und Rühren der Mischung (bis zu einer Stunde oder länger) hergestellt werden. Das Halogenid, welches vorteilhafterweise das Jodid ist, kann dann in Mengen, die dem Amid des Alkalimetalls äquivalent sind, oder in geringem Überschuß darüber, gewünschtenfalls in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, gelöst, zugesetzt werden; man läßt die Reaktion fortschreiten, während die Mischung bis zu 24 Stunden oder länger bei Temperaturen zwischen etwa — 70°C und der Siedetemperatur der Mischung unter Rückfluß gerührt wird. Die Mischung kann dann auf Eis gegossen oder mit festem Ammoniumchlorid behandelt werden, wobei man das Ammoniak entweichen läßt und Wasser zusetzt, und das Steroidprodukt kann dann durch Filtration oder Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, gewonnen werden. Man kann das Produkt durch Chromatographieren und/oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.

Es ist schon früher gezeigt worden (vgl. deutsche Patentschrift 1062 698 und belgische Patentschrift 636 603), daß eine 17/V-Hydroxygruppe mit einem Alkalimetallamid unter Bildung eines Alkalimetallderivats reagieren kann, das man mit Alkylhalogeniden, einschließlich insbesondere Methyljodid und Äthyljodid, unter Bildung eines 17/i-Alkyläthers umsetzen kann. Es wurde gefunden, daß die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf ein 17«-Butadiinyl-17/i-hydroxysteroid mit einem Molverhältnis von Natriumamid zu Steroid von nicht weniger als etwa 2 : 1 unter Anwendung von Methyl- oder Äthyljodid als Alkylhalogenid direkt zur Bildung des entsprechenden 17«-Alka-1 ',3 '-diinyl-17/?-alkoxysteroids als Hauptprodukt (worin R = R' = Methyl oder Äthyl bedeutet) führt, während bei Verwendung äquimolekularer Mengen von Natriumamid und Steroid ein Gemisch erhalten wird, das das 17«-Alka-1', 3'-diinyl-17ß-alkoxysteroid, das 17«-Butadiinyl-17/i-alkoxysteroid und unverändertes 17«-Butadiinyl-17/^-hydroxysteroid enthält, das durch Dünnschichtchromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden kann.

Falls R' in der Verbindung der Formel II niederes Alkyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, ist es von Vorteil, das Alkaliamid in mäßigem Überschuß, ζ. Β. einem dreifachen Überschuß, anzuwenden, falls eine günstige Ausbeute an ω-substituiertem Butadiinylderivat erhalten werden soll. Entstehende 17a-Alka-1 ',3 '-diinyl-17ß-tetrahydro-2'-pyranyloxysteroide können gewünschtenfalls durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure in die entsprechenden 17a-Alka-l',3'-diinyl-17/?-hydroxysteroide umgewandelt werden. Die

■ entstehenden 1 la - Alka -1 ',3' - diinyl -17 β - hydroxysteroide können dann gewünschtenfalls in die entsprechenden 17/?-Alkoxysteroide umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid und dem entsprechenden Alkyljodid in flüssigem Ammoniak.

Falls das Alkalimetallderivat das Lithiumderivat ist, wurde gefunden, daß die Anwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung auf ein 17a-Butadiinyl-17/J-hydroxysteroid unter Einsatz eines Molverhältnisses von Lithiumamid zu Steroid von nicht weniger als 1:1 (beispielsweise einem vierfachen Überschuß) unter Benutzung von Methyl- oder Äthyljodid als Alkylhalogenid zur Bildung des entsprechenden 17a-Alka-l',3'-diinyl-17/}-hydroxysteroids führt.

Die beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Steroidausgangsmaterialien können (a) 17a-Butadiinyl-17/i-hydroxysteroide der Partialformel

OH
C₁₇-C=C-C=CH

(III)

sein und aus entsprechenden 17-Oxosteroiden nach dem allgemeinen Verfahren erhalten werden, das von C.Burgess, D.Burn, P.Feather, M. Howarth und V. P e t r ο w, Tetrahedron, 1965, 21, S. 1197, beschrieben worden ist, oder nach in der britischen Patentschrift 961 502 beschriebenen Verfahrensweisen; (b) na-Butadiinyl-nß-tetrahydropyranyloxysteroide mit der Partialformel

(IV)

C₁₇-C=C-C=CH

die aus 17«-Butadiinyl-17/i-hydroxysteroiden durch Behandlung mit Dihydropyran und einem geeigneten Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden können; oder (c) na-Butadiinyl-n/i-methoxy-

und 17«-Butadiinyl-17//-äthoxysteroide mit der Partialformel

OR'

\_^ i K^. K^, 2^= i^s x~L

(V)

worin R' Methyl oder Äthyl bedeutet, und die gebildet werden, wenn ein Ha-Butadiinyl-n/i-hydroxysteroid mit äquimolekularen Anteilen an Natriumamid und dem Alkyljodid umgesetzt wird, und die, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie, isoliert werden können. Das Steroidausgangsmaterial kann ein solches aus der Standardreihe der Steroide sein, beispielsweise ein solches der Androstan-, 19-Norandrostan-, östran- oder östratrienreihe.

Für den Sachverständigen ergibt sich, daß das Verfahren gemäß der Erfindung auch auf Steroide angewendet werden kann, die außer den 17a-Butadiinyl- und 17ß-Hydroxy-, 17/i-Methoxy-, 17/i-Äthoxy- oder 17/?-Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppen eine Verschiedenheit von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten können.

Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen C₁, C₃, C₄, C₅, C₆ und C₁₁, können während des erfindungsgemäßen Verfahrens einer Alkylierung unterliegen, falls sie nicht, beispielsweise durch Umwandlung in eine Tetrahydro-2'-pyranyl oxy gruppe und anschließende Regenerierung, geschützt werden. Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppe kann beim entsprechenden 17-Oxosteroid vor dessen Umwandlung in die na-Butadiinyl-nß-hydroxygruppe erfolgen, falls dies gewünscht ist.

Acyloxygruppen werden im allgemeinen durch das Verfahren gemäß der Erfindung hydrolysiert und können eine nachfolgende Regenerierung erforderlich machen.

Alkoxygruppen einschließlich Dialkylaminoalkoxygruppen in den Stellungen C₃, C₆, C₇ und C₁₇ stören beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht.

Alkyl- und Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen in den Stellungen C₁, C₂, C₃, C₄, C₆, C₇ und C₁₆ werden im allgemeinen beim Verfahren gemäß der Erfindung nicht stören.

Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche in den Stellungen C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₅₍₁₀₎, C₆, C₇, C₈, Q(M)J C₉, C₉₍₁₁₎, C₁₁ und C₁₄ sowie Kombinationen solcher ungesättigter Bindungen einschließlich aromatische Ringe A und/oder B werden im allgemeinen beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht störend sein.

Carbonylgruppen und insbesondere solche Gruppen in den Stellungen C₂, C₃, C₆, C₁₁ und C₁₂, können beim Verfahren, gemäß der Erfindung stören und werden vorzugsweise geschützt, z. B. durch Umwandlung in ein Ketal, einen Enoläther oder ein Enamin, und gewünschtenfalls nachfolgend regeneriert.

Neue, gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche 17a-Alka-l',3'-diinylsteroide können der Androstan-, 19-Norandrostan-, östran- und östratrienreihe angehören und gegebenenfalls enthalten: Ungesättigte Bindungen in den Stellungen /I¹, I², /I³, /I⁴, /I⁵, /l⁵⁽¹⁰⁾, /I⁶, /I⁷, /I⁸, /I⁹, /I^9(U), /I¹¹ oder I¹⁴, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher ungesättigter Bindungen; Hydroxylgruppen in den Stellungen C₁, C₃, C₄, C₅, C₆, C₁₁ oder C₁₇, oder abgeleitete Acyloxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; Alkyl- oder Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in den Stellungen C₁, C₂, C₄, C₆, C₇ oder C₁₆, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; Carbonylgruppen in den Stellungen C₂, C₃, C₆, C₁₁ oder C₁₂, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen.

Die neuen 17a-Alka-l',3'-diinylsteroide der vorliegenden Erfindung können eine der folgenden Formeln aufweisen:

R'"

worin R'" = Wasserstoff oder Methyl und R" = Wasserstoff, Hydroxyl oder OR^IV bedeuten (wobei R^IV einen Alkylrest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen symbolisiert)

R'"

worin R" 2 Wasserstoffatome oder Sauerstoff und R'" Wasserstoff oder Methyl bedeuten;

OR"

worin R" eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;

HO R"

worin R" = Wasserstoff oder Methyl bedeutet;

OR"

R'"

worin R" Methyl oder Äthyl und R'" = Wasserstoff oder Methyl und X die Gruppierung

OR'
-C=C-C=CR

bedeutet, und worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R' = Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet.

Einige der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können nach Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln in Form von Kristallen mit einem Gehalt an Kristallösungsmittel erhalten werden. Gewünschtenfalls können solche Kristallisationslösungsmittel größtenteils durch Standardmethoden entfernt werden, wie z. B. durch Erhitzen der solvatisierten Kristalle auf erhöhte Temperaturen bei vermindertem Druck oder durch Sublimation im Vakuum.

Beispiel 1

3,17/3 - Dimethoxy - 17a - penta - l',3' - diinylöstral,3,5(10)-trien

OCH,

r"C=C—C=C—CH₃

H,CO

zehnfache uterotrophische Aktivität des Äthinylöstradiols und die mehr als 30fache claudogene Aktivität des Äthinylöstradiols bei der gleichen Tierart.

Wendet man die Verfahrensweise des Beispiels 1 auf 17a-Butadiinyl-19-norandrost-4-en-17^-ol (britische Patentschrift 961 502) oder auf 17a-Butadiinyl-6u-methyl-19-norandrost-4-en-17/S-ol (hergestellt aus dem 17-Oxo-Analogon durch Reaktion mit dem Natriumderivat von Butadien nach der Verfahrensweise gemäß der britischen Patentschrift 961502) an, so kann 17/?-Methoxy-17a-penta-l',3'-diinyl-19-norandrost-4-en und 17/?-Methoxy-6a-methyl-17«- penta-r,3'-diinyl-19-norandrost-4-en erhalten werden.

'5 Beispiel 2

3,17/J-Dimethoxy-17«-penta-1 ',3 '-diinylöstra-l,3,5(10)-trien

200 ml flüssiges Ammoniak, die 0,32 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthalten, werden so lange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann wird auf - 60° C abgekühlt. Man gibt 4,65 g 17a-Butadiinyl-3-methoxy-östra-l,3,5(1OHnCn-H^-Ol in 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 10 Minuten. Innerhalb von 10 Minuten gibt man 4,5 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, worauf man auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit . Äther extrahiert, die ätherische Lösung unter vermindertem Drück eingeengt und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Benzol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 3,17/5-Dimethoxy-17«-penta-l', 3'-diinyl-östra-l,3,5(10)-trien, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist; 3,17/5-Dimethoxy-17a-butadiinyl-östra-l,3,5(10)-trien, X_max = 278,5 πΐμ (e = 1920), 287 πΐμ (e = 1815); »^α, ₌ 33^ ₂275,

2065, 1621, 1584, 1499 cm"¹, wird ebenfalls erhalten.

Beispiel 3

100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,5 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann auf -6O⁰C gekühlt. 2,8 g 17a-Butadiinyl-3-methoxy-östra-l,3, 5(10)-trien-17/J-ol werden in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zugesetzt und die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt. Innerhalb von 10 Minuten gibt man 1,4 ml Methyljodid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere _> 2 Stunden, worauf man auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 3,17/3-Dimethoxy-17a-penta-l',3'-diinylöstra-l,3,5(10)-trien, F. = 112,5°C, [α]? = -62° (c = 0,24 in Dioxan), X_max = 220 πΐμ (ε = 8850), X_max = 278 ΐημ (_e = 2040), X_max = 286 πΐμ (_f = 1910), v*w = 2283 cm"¹.

Das erhaltene Produkt ist ein mächtiges östrogenes und claudogenes Mittel. So zeigt es bei Ratten die 3,17/?-Dimethoxy- 17a-penta- l',3'-diinyl-östra-2,5(10)-dien

OCH,

H,C

p p^p ρττ

CH₁O

200 ml flüssiges Ammoniak, das 0,75 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflußkühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf — 60⁰C abgekühlt. Innerhalb von 10 Minuten gibt man 3,0 g 17a-Butadiinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 30 Minuten. Man gibt 4,0 ml Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden. Man setzt 9 g Ammoniumchlorid zu, läßt

509 621/45

das Ammoniak verdampfen, fügt Wasser hinzu und gewinnt das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther und Umkristallisation aus, eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol; auf diese Weise erhält man 3,17/ϊ - Dimethoxy - 17« - penta - l',3' - diinyl - östra-2,5(10)-dien, 'vgS· = 2913, 2883, 2823, 2253, 1696, 1665,5, 1451,5, 1395,5 cm~^l. Das Produkt zeigt uterotrophische und östrogene Aktivität. Das Produkt kann unter Bildung des 3-Oxo-I^5<io>-en-derivates hydrolysiert werden.

17a-Penta-r^'-diinyl-n^-methoxy-^-norandrost-4-en-3-on

OCH,

H,C

C-C=C-C=C-CH₃

52,8 ml verdünnte Salzsäure (3n) werden zu 1,6 g 3,17// - Dimethoxy - 17« - penta - l',3' - diinyl - östra-2,5(10)-dien in 88 ml Methanol zugesetzt, und die Mischung wird 15 Minuten auf 60 bis 65° C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol gereinigt. Man erhält 17« - Penta - l',3' - diinyl - Π β - methoxy - 19 - norandrost-4-en-3-on, *££*= 2250, 1677, 1622 cm"¹; X_max = 239 ΐημ (f = 15 600), [α]'/ = -103° (c = 0,85 in Dioxan). Das Produkt zeigt progestative Aktivität.

B ei s ρ i e 1 4
17«-Hexa-1 ',3'--diinyl-androst-5-en-3ß, 17/i-diol

für den nächsten Verfahrensschritt genügend rein war. F. = 68-bis 73°C, »S = 3360, 2245, 2075 cm"¹.

140 ml flüssiges Ammoniak, das 1,0 g Natrium und

eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflußkühlung so lange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann auf — 60⁰C abgekühlt. Man gibt 4,0 g 3/)',17/5'-bis-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17«- butadiinyl-androst-5-en in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 30 Minuten. 8,0 g Äthyljodid werden innerhalb von 10 Minuten in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Mischung wird weitere 4 Stunden gerührt, während man sie auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt, und gießt dann auf Eis. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt, in Äthanol gelöst und mit 0,25 g konz. Salzsäure unter mäßigem Erhitzen behandelt. Man setzt Wasser zu, bis Kristallisation einsetzt, und nach dem Abkühlen wird das Steroidprodukt abgetrennt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 17«-Hexa-l',3'-diinyl-androst-5-en-3/M7/i-diol, F. = 144 bis 145⁰C, [«]?

= - 159° (c = 0,6 in Dioxan) erhält.

Das 6-Methylderivat kann in der gleichen Weise hergestellt werden.

Beispiel 5

17«-Penta-1 ',3'- diinyl-17/?-methoxy-6«-methyl-19-norandrost-4-en-3-on

OCH,

H, C

C-C=C-C=C-CH₃

OH

H,C

HO

r-C=C-Ce=CC₂H₅

0,5 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml Toluol innerhalb von 5 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 4,56 g 17«-Butadiinyl-androst-5-en-3/}',17/>'-diol und 24 ml Dihydro pyran in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 1O⁰C zugesetzt, und die Mischung wird im Dunkeln bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen, worauf sie in 200 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Kaliumbicarbonat in Wasser gegossen wird. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert. Man erhält 3/>',17/<-bis-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-l 7a-butadiinyIandrost-5-en, das zur Verwendung 75 ml flüssiges Ammoniak, das 0,46 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückfluß gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -60° C gekühlt. 1,75 g 17«-Butadiinyl-3-methoxy-6-methyl-19-norandrosta-3,5-dien-17/)'-ol (britische Patentschrift 961502) werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 10 Minuten zugesetzt, und die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt. Man gibt 3,0 g MetLyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, während man auf Rückflußtemperatur erwärmen läßt, und gießt dann auf Eis. Das Steroidprodukt 17a-Penta-l',3'-diinyl-3,17ß-dimethoxy-6-methyl-19-norandrosta-3,5-dien, Kax = 247 πΐμ (f = 19265), *££·= 2240, 1653 und

1624 cm"¹, wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt, in 100 ml Methanol gelöst, bei 60° C 15 Mi-. nuten lang mit 50 ml 3n-Salzsäure behandelt und durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äther gewonnen. Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17a-Penta-l',3'-diinyl-17/i-methoxy-6a-methyl-19-norandrost-4-en-3-on, ;ς_αϊ = 240πΐμ (, = 15 310), v°°? = 2278, 1682, 1620 cm"¹.

Beispiel 6

na-Penta-l'^'-diinyl-S-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17/?-ol

OH

.-C=C-C=C-CH₃

CH₃O

7,5 ml 2,3-Dihydropyran und 0,06 ml Phosphorylchlorid werden zu 3,0 g nu-Butadiinyl-S-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Man läßt die Mischung bei Zimmertemperatur 2¹^ Stunden stehen und gießt sie dann in eine wässerige Lösung von Natriumbi-

:j carbonat. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu Natriumamid, das aus 0,23 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei — 60⁰C hergestellt worden war, zugesetzt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 2,5 ml Methyljodid in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 Stunden gerührt und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen und aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, gereinigt. Man erhält 3-Methoxy-17«-pental',3' - diinyl -lift - tetrahydropyranyloxy - östra - 1,3, 5(10)-trien.

Dieses Produkt wird in 150 ml Methanol gelöst, mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf man die Lösung 5 Minuten kocht und in Wasser gießt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule und EIu-

^ ieren mit Toluol sowie Umkristallisation gereinigt. Man erhält 17a-Penta-l',3'-diinyl-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17/?-ol, F. = 131,5⁰C, [«]§> = -50° (c = l,0inDioxan),A_mM = 279ηΐμ(ί·· = 2030), 287 ηΐμ (f = 1940), v™{ = 1253, 1043 cm"¹, vS = 3607, 2240,1609,1592 cm-¹.

B ei s ρ i e1 7

4-Methyl- 170-methoxy- 17u-penta-1 ',3' - diinylöstra-l,3,5(10)-trien

die blaue Farbe verschwindet, und dann auf — 60⁰C gekühlt. Innerhalb von 10 Minuten gibt man 2,65 g 17« - Butadiinyl - 4 - methyl - östra - 1,3,5(10) - trien- Πβ-ο\ in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu.

Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt. Man gibt 1,4 ml Methyljodid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, worauf man sie auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 4 - Methyl -17/?- methoxy-17« -penta -1',3' - diinyl-östra-l,3,5(10)-trien, l_max = 241 πΐμ (_t = 375), 255 ηΐμ (r = 366), X_inf = 262 πΐμ (f = 271), 269 πΐμ (ε = 186); vS = 2255 cm"¹, v^cJa = 777, 737 cm"¹.

H,C

OCH₃

iw ^* v>

Beispiel 8

17/? - Hydroxy - 4 - methyl - 17α - penta -1 ',3' - diinylöstra-l,3,5(10)-trien

OH

^ C—C=C—CH₃

100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,5 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis

0,5 g wasserfreie Toluol-p-sulfonsäure werden in 50 ml Toluol innerhalb von 5 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 4,35 g 17a-Butadiinyl-4-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol und 24 ml Dihydropyran in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 1O⁰C zugesetzt, und die Mischung wird im Dunkeln bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen, worauf man das Gemisch in 200 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Kaliumbicarbonat eingießt. Das Steroid-

45. produkt wird mit Äther extrahiert und aus eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert, wobei man 17/i-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17a-butadiinyl-4-methyl-östra-1,3,5( 10)-trien erhält.

140 ml flüssiges Ammoniak, das 1,0 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwunden ist, und dann auf — 60⁰C gekühlt. Innerhalb von 10 Minuten gibt man 3,7 g 17ß-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17a-butadiinyl - 4 - methyl - östra - 1,3,5(10) - trien in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 30 Minuten. Dann gibt man innerhalb von 10 Minuten 3,2 ml Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, worauf sie auf Eis gegössen wird. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt, in Methanol gelöst und unter mäßigem Erhitzen mit 0,25 g konz. Salzsäure behandelt. Man setzt Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zu, trennt nach Abkühlen das Steroidprodukt ab und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält 17/<-Hydroxy-4-methyl-17«-penta-r,3'-diinyl - östra - 1,3,5(10) - trien, F. = 192,5⁰C, [«]*/ = _46° (c = 1,19 in Dioxan).

Beispiel 9

17jS-Methoxy-l 7a-penta-l ',3'-diinyl-östra-1,3,5( 10)-trien

OCH,

IO

200 ml flüssiges Ammoniak, das 0,32 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -6O⁰C gekühlt. Man setzt 4,2 g 17«-Butadiinyl-östral,3,5(10)-trien-17//-ol in, 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 10 Minuten. Dann gibt man innerhalb von 10 Minuten 4,5 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, worauf man sie auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 1 Iß - Methoxy -17« - penta -1 ',3' - diinyl - östral,3,5(10)-trien, λ££'^0Η = 242 ηΐμ (_f = 428), 256,5

(ε = 507), 274 m μ (e = 498); ν

CCl₄ _

2250 cm"

Beispiel 10
S-Hydroxy-17a-penta-1 ',S'-diinyl-östra- 1,3,5(1O)-

v""C=C—C==C—CH

durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus wässerigem Methanol gereinigt. Man erhält 17// - Hydroxy - 17« - penta - l',3' - diinyl - östra - 1,3, 5(10)-trien; Α^"^!°^Η = 266,5 πΐμ (>■ = 452), 274 ηΐμ (f = 435), j-gg· =3605, 2240 cm-¹; _v«i=1379, 1358, 1292, 1051, 1020, 739 cm"¹.

Beispiel 11

3,1 Iß -Dimethoxy- 17a-(hexa-1 ',3' -diinyl) - östral,3,5(10)-trien

2Ö OCH₃

z-z=: \_s V^- ... ^ VwT O

2 "5

CH₃O

1,24 g 3,17/9 - Dimethoxy - 17a - butadiinyl - östral,3,5(10)-trien (hergestellt wie im Beispiel 2 angegeben) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,25 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat hergestellt) in flüssigem Ammoniak bei -6O⁰C gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 1,25 g Äthyljodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 2*/₂ Stunden bei -6O⁰C gerührt, auf Rückflußtemperatur während einer weiteren halben Stunde erwärmen gelassen und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther und Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol isoliert. Man erhält 3,17/9 - Dimethoxy - 17a - (hexa - l',3' - diinyl) - östra-1,3,5(10)-trien als Nadeln, Kernmagnetische Resonanz 6,23 τ (Πβ — OCH₃), 6,60 τ (3 — OCH₃), 9,136 r (13CH₃); λ££>^0Η= 278 ΐημ (, = 2045), λ%£^0Η

= 287 ΐημ (ρ = 1925); ν S = 2242, 1609, 1498 cm"¹;

"•-Si = 1098 cm'¹; F. = 80,5⁰C, [«]!' = -53°C (c = 0,22 in Dioxan).

45

7,5 ml 2,3-Dihydropyran und 0,06 ml Phosphorylchlorid werden zu 2,73 g 17a-Butadiinyl-17/Z-hydroxyöstra-l,3,5(10)-trien in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man läßt die Mischung bei Zimmertemperatur 2¹J₂ Stunden stehen und gießt dann in eine wässerige Lösung von Natriurnbicarbonat. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgetrennt, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu Natriumamid gegeben, das aus 0,23 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei —60° C hergestellt worden ist. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 2,5 ml Methyljodid in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 Stunden gerührt und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen und in 150 ml Methanol gelöst. Man setzt einen Tropfen konz. Salzsäure zu, kocht die Lösung 5 Minuten und gießt in Wasser. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und

Beispiel 12

17α - (n - Hepta - Γ,3' - diinyl) - 3 - methoxy - östral,3,5(10)-trien-17/S-ol

OH

r-C=C- Cs=C-QH₇

H,CO

32 ml 2,3-Dihydropyran und 0,25 ml Phosphorylchlorid werden zu einer Lösung von 12,8 g 17a-Butadiinyl - 3 - methoxy - östra - 1,3,5(10) - trien - 17/? - öl (C. Burgess, D. Burn, P. Feather, M. Howarth und V. Petrow, Tetrahedron, 1965, 21, S. 1197) in 640 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2V2 Stunden gerührt und dann in eine Lösung von

7 g Natriumbicarbonat in Wasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert, und das erhaltene amorphe 17«-Butadiinyl-3 - methoxy - Π β - (tetrahydro - 2' - pyranyloxyöstral,3,5(10)-trien wird für die nächste Stufe verwendet. 8 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 150 ml flüssigem Ammoniak bei -6O⁰C gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 14 g n-Propyljodid in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 4 Stunden bei — 60° C gerührt, auf Rückflußtemperatur innerhalb weiterer 30 Minuten erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und in 200 ml Äthanol mit 0,2 ml konz. Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird kurz auf dem Wasserbad erhitzt, mit Wasser versetzt, und das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert. Durch Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und durch Umkristallisation aus Hexan erhält man 17a-(n-Hepta-1 ',3' - diinyl) - 3 - methoxyöstra -1,3,5(10) - trien -1 Iß - öl, F. = 65,5°C, [a]„ = -48,5° (c = 0,67 in Dioxan); λ%£^0Η = 220 πΐμ (ρ = 8700), 279 πΐμ (f = 1980), 287 πΐμ (λ = 1890); x££^s0H = 259 πΐμ (>■ = 587); V^ =3610, 2240, 1610, 1497 cm"¹; v£i=1256, 1044 cm"¹.

Beispiel 13

17a-(Hexa-l',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-l,3,5(10)-trien- 17/S-ol.

OH

λ£Λ°η = 278 ηΐμ („ = 2070); λ%Χ>™ _{= 287}
(f = 1960); /St^h>^oh = 219 πΐμ (, = 10000); /&^H'^0H ■ = 258 ΐημ (f = 634); ^S = 3600, 2240, 1609, 1497Cm-¹JvS= 1256, 1238, 1042 cm"¹.

■

Beispiel 14

17a-(Penta-l',3'-diinyl)-androst-5-en-3/?,17/?-diol ίο OH

C-C=C-C=C-CH,

HO

4,0 g 3β,Πβ - bis - (Tetrahydro - 2' - pyranyloxy)-17a-butadiinyl-androst-5-en (hergestellt wie im Beispiel 4) werden in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 1,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 150 ml flüssigem Ammoniak unter Rühren bei -6O⁰C zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, mit 7,5 g Methyljodid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, worauf man das Rühren weitere 2 Stunden bei — 60° C und weitere 30 Minuten unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur fortsetzt. Die Mischung wird auf Eis gegossen, und das Steroidprodukt, das durch Extraktion mit Äther isoliert wird, wird in 100 ml Äthanol mit 0,25 ml konz. Salzsäure unter mäßigem Erhitzen behandelt. Man setzt Wasser zu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther und Umkristallisation aus Benzol und wässerigem Methanol, wobei man 17a-(Penta-l',3'-diinyl)-androst-5-en-3/i,17/?-diol als farblose Plättchen, F. = 236° C, [a]|^s = -167° (c = 0,90in Dioxan); ä^oh _{= 2}27ΐημ

(ε = 332; 241 πΐμ (_f = 338); 254,5 πΐμ (r = 202); »SS"¹ = 3490, 2230, 1045 cm"¹ erhält.

'8g 17a - Butadiinyl - 3 - methoxy -17/5 - (tetrahydro-2'-pyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien, hergestellt wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, werden in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 175 ml flüssigem Ammoniak bei —60° C gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt, mit 2,75 g Äthyljodid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 Stunden bei — 60° C gerührt, auf Rückflußtemperatur innerhalb einer weiteren Stunde erwärmen gelassen und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer kurzen Behandlung in 11 siedendem Methanol mit 5 ml 4n-Salzsäure unterworfen. Man fügt 250 ml Wasser zu und filtriert nach dem Abkühlen eine Fällung ab, die verworfen wird. Aus dem Filtrat wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und das Steroidprodukt wird mit Äther isoliert. Nach Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat behandelt worden ist, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation aus Hexan erhält man 17a-(Hexa -1 ',3' - diinyl) - 3 - methoxy - östra -1,3,5(1O)- trien-17/J-ol, F. == 66 -69⁰C, [α]? (c = 1,32 in Dioxan); B e i s pi e 1 15

17/3-Äthoxy-17a-(hexa-l',3'-diinyl)-3-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien

H,C

OC₂H₅

HoCO

4,0 g 17a - Butadiinyl - 3 - methoxy - östra - 1,3,5(1O)-trien-17/?-ol werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 1,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) unter Rühren zu 150 ml flüssigem Ammoniak bei —70° C zugesetzt. Die Mischung wird weitere 20 Minuten gerührt, mit 10,0 g Äthyljodid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, und das Rühren wird 5V2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigen durch Chromatographie über

509 621/45

Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und nach Umkristallisation aus Methanol/Methylendichlorid erhält man 17/i-Äthoxy-17«-(hexa-r,3'-diinyl )-3-me-.thoxy-östra-l,3,5(10)-trien, F. = 71,5° C, Ml⁷ = -42° (c = 0,85 in Chloroform).

Beispiel 16

170 - Hydroxy - 17α - (penta -1 ',3' - diinyl) -19 - norandrost-4-en-3-on

Beispiel 17

17/9-Hydroxy- 17a - (hexa - 1',3'-diinyl)- 19-norandrost-4-en-3-on

OH

,-C=C-C=C-C₂H₅

IO

OH

H,C

.-C=C-C=C-CH₃

25

3,43 g 17a - Butadiinyl - Πβ - hydroxy - 19 - norandrost-4-en-3-on und 4,2 ml Äthylenglykol werden zu 200 ml Benzol zugesetzt, und eine kleine Volummenge des Lösungsmittels wird zur Entfernung von Feuchtigkeitsspuren abdestilliert. Man gibt 0,07 g Toluol-p-sulfonsäure zu und erhitzt die Mischung unter Rückflußkühlung 4 Stunden unter kontinuierlichem Entfernen des Wassers. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt, mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet,und unter vermindertem Druck wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält ein Gemisch von zl⁵- und <d^S(10)-17a-Butadiinyl-17/i-hydroxy-3-äthylendioxy-19-norandrostenen, das in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 10,0 ml 2,3-Dihydropyran und 0,08 ml Phosphorylchlorid 2^l/₂ Stunden bei Zimmertemperatur behandelt wird. Die entstehende Lösung gibt man zu wässeriger Natriumbicarbonatlösung. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert, und das erhaltene amorphe Gemisch der Δ⁵- und zl^5tlO)-17a-Butadiinyl-17/i-(tetrahydro - 2' - pyranyloxy) - 3 - äthylendioxy - 19 - norandrostene wird in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

2,85 g der vorstehenden Mischung werden in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,27 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei —60° C gegeben. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, mit 2,28 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 Stunden bei — 60° C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer Behandlung in 150 ml Methanol mit 56 ml 3n-Salzsäure bei 6O⁰C 15 Minuten unterworfen. Die methanolische Lösung wird zu Wasser zugesetzt, und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation aus Äther erhält man 17/i-Hydroxy-17r/-(penta-l', 3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-on, F. = 117,5°C, [Vp/ = -94° (c = 1,28 in Dioxan); /££'^0H= 239πΐμ (f = 16 150); J-S2· = 3609, 2242, 1677, 1622 cm'¹.

2,40 g der Mischung der I⁵- und ,l^5(1O)-17«-Butadiinyl - Π β - (tetrahydro -T- pyranyloxy) - 3 - äthylendioxy-19-norandrostene (hergestellt wie im Beispiel 16 angegeben) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -6O⁰C gegeben. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, mit 3,1g Äthyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, während einer weiteren Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer Behandlung in 125 ml Methanol mit 47 ml 3 n-Salzsäure bei 60⁰C während 15 Minuten unterworfen. Die methanolische Lösung wird zu Wasser zugesetzt, und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 170-Hydroxy-17«-(hexal',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-on, F. = 163°C, [α]? = -101°(c = 0,6 in Dioxan); /&?'^0Η = 240 πΐμ (f = 17 300); ν™' = 3605, 2235, 1679, 1620 cm"-¹; i'«a = 1255, 1048 cm"¹.

Beispiel 18

17/3-Hydroxy-17a-(n-hepta-r,3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-on

OH

H,C

^C=C-C=C-C₃H₇

2,35 g der Mischung der I⁵- und I^5(1OM7«-Butadiinyl - Π β - (tetrahydro -T- pyranyloxy) - 3 - äthylendioxy-19-norandrostene (hergestellt nach Beispiel 16) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -6O⁰C zugesetzt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, mit 3,4 g n-Propyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 3 Stunden bei - 60° C gerührt, während einer Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und in 125 ml Methanol mit 46 ml 3n-SaIz-

säure 15 Minuten bei 60⁰C behandelt. Die methanolische Lösung wird zu Wasser zugesetzt, und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat ■ und Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17// - Hydroxy - 17«- (n-heptal',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-on, F. = 199,5°C, [α]» = -95° (c = 1,0 in Dioxan); /^»⁵°^H = 240 πΐμ (f = 17 100); v**" = 3698, 1677, 1622 cm"¹.

17a-(Penta-1 ',3'-di
3-on

Beispiel 19

!-17/J-hydroxyandrost-4-en-

androst-4-en-on, F. = 134,5⁰C, [«]S^r = -45° (c = 1,20 in Dioxan); X_max = 241 ΐημ (f = 14900). Die Kristalle enthalten Kristallbenzol, das durch Erhitzen auf 130⁰C im Hochvakuum entfernt wurde, wobei ein amorphes Produkt anfällt.

Beispiel 20

17a-(Hexa-r,3'-diinyl)-17/9-hydroxyandrost-4-en-3-on

Aus einem Gemisch aus 100 ml Benzol, 2,4 ml Äthylenglykol und 2,10 g 17a-Butadiinyl-17//-hydroxyandrost-4-en-3-on wird eine kleine Volumenmenge Lösungsmittel abdestilliert, um Feuchtigkeitsspuren zu entfernen. Es werden 0,04 g Toluol-p-sulfonsäure zugesetzt, und die Mischung wird unter Rückfluß 4 Stunden unter kontinuierlichem Entfernen des Wassers erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt, mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet,und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei amorphes 3-Äthylendioxy-17« - butadiinyl -17// - hydroxy - androst - 5 - en erhalten wird, das in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 5,0 ml 2,3-Dihydropyran und 0,04 ml, Phosphorylchlorid 2V₂ Stunden bei Zimmertemperatur behandelt wird. Die entstehende Lösung wird einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert, und das erhaltene amorphe 17a-Butadiinyl-17//-(tetrahydro -T- pyranyloxy) - 3 - äthylendioxy - androst - 5 - en wird bei der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

2,78 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei — 60° C zugesetzt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, mit 2,0 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 Stunden bei —60° C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert, und das erhaltene 17«-(Penta-l',3'-diinyl)- \lß - (tetrahydro -T- pyranyloxy) - 3 - äthylendioxyandrost-5-en wird in 150 ml Methanol mit 52,5 ml 3n-Salzsäure bei 60⁰C 15 Minuten lang behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen, und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung durch Chromatographie über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol/ Äther und Umkristallisation aus Benzol erhält man kristallines 17« - (Penta -1',3' - diinyl) - Π β - hydroxy-

,--Ce=C-C=C-C₂H₅

2,70 g 17a-Butadiinyl-17/?-(tetrahydro-2'-pyranyloxy) - 3 - äthylendioxy - androst - 5 - en (hergestellt wie im Beispiel 19 angegeben) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei — 60° C gegeben. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, mit 4,0 g Äthyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 3 Stunden bei — 60° C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und einer 15 Minuten dauernden Behandlung in 150 ml Methanol mit 51ml 3 η-Salzsäure bei 6O⁰C unterworfen. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen, und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 17a - (Hexa - l',3' - diinyl) - Π β - hydroxyandrost - 4 - en - 3 - on, F. = 125° C, [a]² _D ⁷ = - 38° (c = 0,62 in Dioxan); A^^s0H = 240 ΐήμ {_e = 14 200), das Aceton enthält. Nach Entfernen des Acetons im Vakuum bei 130 bis 140⁰C erhält man die Verbindung im amorphen Zustand, [«]|? = —39° (c = 0,84 in Dioxan.

Beispiel 21

17a - (Penta - l',3' - diinyl) - östra - 1,3,5(10) - trien-3,17/i-diol

HO

,-C=C-C=C-CH₃

Eine Mischung aus 10 ml 2,3-Dihydropyran, 2,21 g 17« - Butadiinyl - östra - 1,3,5(10) - trien - 3,17// - diol, 0,05 ml Phosphorylchlorid und 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur 2V₂ Stunden gerührt und in eine Lösung von 1,5 g

Natriumbicarbonat in Wasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert, und das erhaltene 17a-Butadiinyl-3,17/ii-bis-(tetra-. hydro-2'-pyranyloxy)-östra-l,3,5(10)-trien wird... in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 70 ml flüssigem Ammoniak bei — 60⁰C gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 2,28 g Methyljodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 3 Stunden bei — 60° C gerührt, innerhalb von 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erwärmen ' gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroid-

IO produkt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und in 75 ml Äthanol mit 0,1 ml konz. Salzsäure behandelt. Die Mischung wird kurz auf dem Wasserbad erhitzt, mit Wässer versetzt, und das Steroidprodukt wird mit-Äther extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol/Äther-Gemischen und mit Wasser und nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther erhält man 17S-(Penta- r,3"'-dimyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17/f-diol, F. = 148 bis 158° C (Aufschäumen), X_max = 281 πΐμ (, = 1870), l_inf = 287 πΐμ (,- = 1700), [«]*> = -48° (c = 0,81 in Dioxan).

Beispiel

H,CO

3,34 g 17a - Butadiinyl - 3 - methoxy - östra - 1,3, 5(10)-trien-17(S-ol in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Lithiumamid (aus 0,28 g Lithium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei — 70⁰C gegeben. Die Mischung wird 45 Minuten gerührt, mit 9 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 2 Stunden bei — 70⁰C gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und auf J_x-C=C-C=C-CH

Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagel, das mit Silbernitrat behandelt worden ist, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation aus Hexan erhält man 17a-(Penta-l',3'-diinyl)-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17ß-ol, das mit dem Produkt des Beispiels 6 identisch ist.

Claims

Patentansprüche:

1. 17a-Alka-l',3'-diinylsteroide mit der Partialformel

OR'

C₁₇ C=C C=CR

(I)