DE69615583T2

DE69615583T2 - Örtliche arzneistoffabgabe in tieferen magendarmtraktabschnitten

Info

Publication number: DE69615583T2
Application number: DE69615583T
Authority: DE
Inventors: L. Berliner; Sergio Nacht
Original assignee: Advanced Polymer Systems Inc
Current assignee: Heron Therapeutics LLC
Priority date: 1996-01-16
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2016-01-17
Also published as: AU4756496A; DE69615583D1; WO1997025980A1; EP0876142A1; ES2163000T3; DK0876142T3; KR19990077278A; AU710109B2; ATE206043T1; EP0876142B1; CA2244421A1

Description

Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Erkrankungen des Colons, wie z. B. entzündlicher Darmerkrankung. Konkreter betrifft sie eine Dosierungsform für einen Wirkstoff und das Verfahren seiner Anwendung zur topischen Behandlung einer Erkrankung im Colon.
Viele Krankheitszustände haben entweder ihren Ursprung im Lumen oder Zwischengewebe zum Lumen des gastro-intestinalen (g.-i.) Trakts oder kommen dort zum Ausdruck. Eine Gruppe solcher Zustände, welche die vorliegende Erfindung betrifft, sind entzündliche Darmerkrankungen, wie z. B. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Gegenwärtige Therapieverfahren für entzündliche Darmerkrankungen setzen gewöhnlich eine Formulierung ein, aus der das Arzneimittel systemisch absorbiert wird, obwohl der bevorzugte Wirkungsort an oder in der Nähe der Absorptionsstelle liegen kann. Eine relativ hohe systemische Konzentration ist erforderlich, um eine wirksame lokale Konzentration des Arzneimittels sicherzustellen. Ein Beispiel davon ist die Verabreichung von Prednisolon gegen eine entzündliche Darmerkrankung. Das Steroid wird gegeben, um eine lokale Wirkung auszulösen, wird jedoch systemisch absorbiert, was bei fortgesetzter längerer Exposition zur Atrophie von Nebennierendrüsen führen oder andere systemische Nebenwirkungen verursachen kann.
Zur Verhinderung von systemischer Absorption wurden Prodrug-Techniken angewandt. Diese Methode erfordert eine Prodrug, welche nicht absorbiert wird und eine Umwandlung erfährt, um nach dem Passieren des Absorptionsfensters oder der Absorptionszone des gastro-intestinalen Trakts für die aktive Spezies die aktive Spezies zu ergeben. Ein Beispiel dafür ist die Verwendung von Sulfasolazin gegen entzündliche Darmerkrankung.
Obwohl der Prodrug-Ansatz für einige Arzneimittel erfolgreich war, ist er aufgrund seiner Abhängigkeit von der Chemie des Arzneimittels, der Prodrug und des gastro-intestinalen Milieus in seinem Umfang beschränkt. Eine neue Prodrug muß, falls möglich, für jede aktive Spezies entwickelt werden.
Die vorliegende Erfindung umgeht die oben genannten Probleme. Es wird ein Verfahren zur Behandlung bestimmter Erkrankungen des Colon beschrieben, umfassend (a) die Bereitstellung einer Dosierungsform, welche eine Mehrzahl von starren vernetzten Polymerperlen, die jeweils ein im wesentlichen nichtkollabierfähiges inneres Porennetzwerk definieren, und eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs in dem Porennetzwerk, das aus der Gruppe, bestehend aus Corticosteroiden und nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, Antitumor-Mitteln zur Behandlung von Colon-Krebsarten, Antiparasitika zur Behandlung wegen Parasiten und Antibiotika zur Behandlung von Infektionen, ausgewählt ist, enthält, wobei die Dosierungsform behandelt ist, um zunächst im gastro-intestinalen Trakt intakt zu bleiben, die Behandlung in dem oder in der Nähe des Dickdarm(s) abgebaut wird, wodurch der Wirkstoff dort mit einer langsamen kontrollierten Geschwindigkeit freigesetzt wird; und (b) die orale Aufnahme der Dosierungsform. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer für die orale Aufnahme geeigneten Dosierungseinheitsform zur Behandlung von Erkrankungen des Colons bereitgestellt, umfassend eine Mehrzahl von starren, vernetzten Polymerperlen, die jeweils in einem im wesentlichen nicht-kollabierfähigen inneren Porennetzwerk definiert sind, und die Poren darin eingeschlossen ein pharmakologisch aktives Mittel enthalten, wobei die Perlen mit einem Polysaccharid beschichtet sind, das nur im Colon abbaubar ist, und zu der Dosierungseinheitsform vereinigt sind, wobei die Dosierungseinheitsform mit einem Überzug beschichtet ist, welcher es ihr erlaubt, den gastro-intestinalen Trakt intakt zu passieren, bis sie das Colon erreicht.
Die im vorliegenden Verfahren eingesetzten Zusammensetzungen wurden als Abgabesystem zur äußerlichen topischen Verabreichung an die Haut eingesetzt und wurden in einer solchen Umgebung befunden, in der Lage zu sein, eine aktive Substanz mit einer kontrollierten Geschwindigkeit freizusetzen. Es wurde nun festgestellt, daß solche Abgabesysteme, welche die hier beschriebenen speziellen Wirkstoffe einsetzen, sicher und wirksam im Inneren des gastro-intestinalen Trakts eingesetzt und an die gewünschte Stelle, an der sich das erkrankte Gewebe befindet, abgegeben werden können. Nachdem die Abgabesysteme die aktiven Substanzen mit einer langsamen kontrollierten Geschwindigkeit freisetzen, ist die systemische Absorption verlangsamt oder im wesentlichen verhindert, während gleichzeitig eine ausreichend hohe lokale Konzentration des Arzneimittels bereitgestellt wird, um zur Behandlung der Erkrankung wirksam zu sein. In dem Grade, in dem eine gewisse systemische Absorption bei den Corticosteroiden stattfindet, gibt es aufgrund der langsamen Geschwindigkeit der systemischen Absorption und aufgrund dessen, daß die in dieser Erfindung eingesetzten speziellen Corticosteroide entweder zu keinen nachteiligen Reaktionen im Körper in der Lage sind oder so schnell im Körper metabolisiert werden, daß sie keine signifikante nachteilige Wirkung ausüben, praktisch keine nachteiligen Nebenwirkungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Dosierungsform eine pharmazeutische Kapsel oder Tablette, welche die Polymerperlen mit dem ausgewählten Wirkstoff in ihrem porösen Netzwerk enthält. Der Wirkstoff, wie z. B. ein Corticosteroid, wird im allgemeinen in jeder pharmazeutischen Kapsel oder Tablette in der Menge von 1-100 mg, häufig in der Menge von etwa 5-20 mg, vorhanden sein.
Bevorzugte Polymerperlen sind aus einem Copolymer gebildet, das aus Styrol-Divinylbenzol und Methylmethacrylat-Ethylenglycoldimethacrylat ausgewählt ist, und besitzen einen Durchmesser von etwa 5-200 um, vorzugsweise etwa 10 - 40 um.
Die bevorzugte Ausführungsform sorgt auch für eine Steuerung der Freisetzungszone von aktiven Bestandteilen an dem gewünschten Wirkungsort.
Beispielsweise ist bei Colitis ulcerosa nur der Dickdarm (ein Teil oder seine gesamte Länge) betroffen, während bei Morbus Crohn sowohl das terminale Ileum als auch das absteigende Colon betroffen sind. In der bevorzugten Ausführungsform wird die ausgewählte Dosierungsform so behandelt, daß sie durch die einleitenden Stadien des gastro-intestinalen Trakts passieren und der Wirkstoff an der betroffenen Stelle freisetzen wird. Im Falle von Colitis ulcerosa wird die Dosierungsform behandelt, um zunächst intakt im gastro-intestinalen Trakt zu bleiben und im oder nahe des Dickdarm(s) abgebaut zu werden. Gleichermaßen wird bei Morbus Crohn die Dosierungsform behandelt, um zunächst intakt im gastro-intestinalen Trakt zu verbleiben, bis sie die Verbindungsstelle des Ileums mit dem Colon erreicht, und baut sich dann ab, um Wirkstoff an dieser Stelle freizusetzen. Dies wird erzielt durch Behandlung sowohl der Polymerperlen als auch der Dosierungsform. Beispielsweise werden in einem Aspekt der bevorzugten Ausführungsform zur Behandlung von Morbus Crohn die Polymerperlen in der Dosierungsform mit Pectin überzogen. Das Corticosteroid wird nicht freigesetzt, bis Enzyme, die normalerweise im Colon vorliegen, damit reagieren und das Pectin entfernen, so daß das eingeschlossene Corticosteroid dann freigesetzt wird.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 stellt die in vitro-Freisetzung von Cortisol aus porösen Polymerteilchen graphisch dar.
Fig. 2 zeigt das tägliche Kot-Trockengewicht der drei Gruppen von Ratten, die im Experiment von Beispiel 4 eingesetzt wurden.
Fig. 3 ist eine Messung der Radioaktivität im Kot der Ratten, die im Experiment vorn Beispiel 4 beobachtet wurden.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

Die Perlen oder Mikrokügelchen, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind im Stand der Technik bekannt und werden detailliert in US- A-5,145,675 beschrieben. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Copolymeren von Styrol und Divinylbenzol, deren Synthese in dem oben genannten Patent 5,145,675 in Beispiel 1.1 offenbart ist. Dasselbe Beispiel erläutert auch ein Verfahren zum Einschluß von Steroiden in dem porösen Netzwerk der Polymerperlen. Gleichermaßen berücksichtigt die vorliegende Erfindung in der bevorzugten Ausführungsform die Verwendung von Copolymeren von Methylmethacrylat und Ethylenglycoldimethacrylat. Die Herstellung solcher Copolymerteilchen wird in dem oben genannten Patent 5,145,675 in Beispiel 6.2 beschrieben. Teilchen der vorgenannten Typen sind von Advanced Polymer Systems von Redwood City, Kalifornien, in Form leerer Teilchen oder als Teilchen, welche mit den in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Wirkstoffen beladen wurden, im Handel erhältlich.
Wie oben angegeben, können die Polymerteilchen, welche das ausgewählte Corticosteroid oder einen anderen Wirkstoff enthalten, behandelt werden, um die Stelle im gastro-intestinalen Trakt zu bestimmen, an der die Freisetzung des Wirkstoffs beginnt. Diesbezüglich kann die Dosierungsform mit enterischen Blockern beschichtet werden, welche im Magen intakt bleiben, wo sie gastroresistent sind, welche jedoch im Daran abgebaut werden und enterolöslich sind. Blocker, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, sind in US-A-5,316,774 "blockierte Polymerteilchen mit inneren Porennetzwerken zur Abgabe aktiver Substanzen an ausgewählte Umgebungen" offenbart.
Eine Klasse solcher Materialien, die sich als enterische Blocker eignen, sind diejenigen, welche in der Umgebung des Magens intakt bleiben, sich jedoch bei dem höheren pH-Wert des Darms solubilisieren. Materialien dieses Typs sind im Stand der Technik bekannt, wo sie als Überzug für feste Formulierungen mit einem Arzneimittelkern eingesetzt wurden. Die wirksamsten enterischen Materialien sind Polysäuren mit einem pKa-Wert von etwa 3 bis 5. Beispielhafte Materialien schließen Fett-Fettsäure-Mischungen, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalate und dgl. ein.
Ebenfalls geeignet als enterische Überzüge sind verschiedene Poly- (meth)acrylate, welche in die polymeren Trägerteilchen oder Dosierungsform entweder durch in situ-Polymerisation oder durch Absorption einer wäßrigen Dispersion der Materialien eingeführt werden können. Geeignete Poly(meth)acrylate umfassen Copolymere von Methylmethacrylat und Ethylacrylat als Esterkomponenten mit Methacrylsäure, welche Carboxylgruppen enthalten, die bei einem pH-Wert von etwa 5 bis 7 in Carboxylatgruppen überführt werden. Sie sind somit in der Lage, wasserunlösliche Materialien zu bilden, welche Magensäften gegenüber beständig sind, und Methacrylatester-Copolymere, welche über den gesamten physiologischen pH- Bereich hinweg unlöslich sind. Spezielle Copolymere, die sich als enterische Materialien eignen, sind wie folgt.
Die vorliegende Erfindung verwendet jede geeignete Dosierungsform, welche zur oralen Arzneimittelabgabe eingesetzt werden kann. Diesbezüglich können die Polymerteilchen, welche das Arzneimittel tragen, in eine Vielfalt bekannter Dosierungsformen inkorporiert werden, wie beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 16. Auflage, 1982, beschrieben, deren Offenbarung hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen ist. Die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung wird eine vorbestimmte Menge der aktiven Substanz(en) enthalten, die in den darin dispergierten Polymerteilchen enthalten ist/sind. Gewöhnlich wird eine pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Dosierungsform unter Verwendung herkömmlicher Exzipienten, wie z. B. Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat und dgl. in pharmazeutischen Reinheitsgraden, hergestellt. Solche Zusammensetzungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern und dgl. vorliegen.
Wie oben festgestellt, betrifft die Erfindung die Behandlung vier verschiedener Erkrankungstypen des Colon. In der bevorzugten Ausführungsform eignet sich die Dosierungsform und das Verfahren besonders zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung. Bevorzugte Arzneimittel, welche in der Dosierungsform zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung eingesetzt werden, schließen Cortisol, Beclomethasondipropionat, Tixocortolpivalat, Budesonid, Dexamethason, Prednison, Prednisolon und Triamcinolonacetonid ein. Neben den bevorzugten Corticosteroiden werden nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, wie z. B. Aminosalicylat und Sulfasalazion, ebenfalls in Betracht gezogen. Darüber hinaus können andere Mittel, die befunden wurden, eine entzündliche Darmerkrankung vorteilhaft zu behandeln, durch die vorliegende Zusammensetzung und das vorliegende Verfahren abgegeben werden. Beispielsweise haben kürzliche klinische Studien gezeigt, daß Colitis ulcerosa vorteilhaft mit Cyclosporin, einem Arzneimittel, das gewöhnlich Transplantat-Patienten gegeben wurde, behandelt werden kann. Eine weitere Klasse von Arzneimitteln, welche in Betracht gezogen wird, wird als "Prodrugs" bezeichnet, welche in den Polymerteilchen auf dieselbe Weise wie die zuvor genannten bevorzugten Arzneimittel eingeschlossen sind. Beispiele von Prodrugs sind Dexamethason-Succinat-Dextran (Gastroenteroloav, 1994, 106 : 2, 405-413), Budesonid-β-D-glucuronid (Gut, 1994, 35 : 1439-1446) und Dexamethason-β-D-glucuronid (Pharm. Res., 1993, 10 : 1553-1562).
Bezüglich der Behandlung von Colon-Krebsarten wird ein geeignetes Antitumor-Mittel, welches im Stand der Technik zur Behandlung lokalisierter Krebsarten bekannt ist, in der Dosierungsform eingeschlossen sein. Beispiele von Antitumor- Mitteln, die sich zur Verwendung in dieser Erfindung eignen, sind Methotrexat, 5-Fluoruracil und ähnlich wirkende Antitumor-Mittel, wie z. B. Tamoxifen, Cyclophosphamid, Mercaptopurin, Etoposid, Indomethacin, Semustin, Fluoruracil, Floxuridin und Mitomycin. Zur Behandlung von Infektionen des Colons schließen Antibiotika (einschließlich antibakterieller Mittel), welche sich zur Verwendung in dieser Erfindung eignen, Sulfanilamide und deren Derivate ein und andere Antibiotika, die speziell dazu bestimmt sind, bestimmte Bakterieninfektionen zu behandeln, die mit der Nahrungsaufnahme assoziiert sind. Weitere Beispiele schließen Sulfonamide, Norfloxacin, Chloramphenicol, Tetracycline und Vancomycin ein.
Zur Behandlung von Parasiten schließen geeignete Antiparasitika Diloxanidfuroat, Metronidazol, Chinacrin, Tetracycline, Iodochinol, Dehydroemetin, Amphotericin B, Mebendazol und Thiabendazol ein:
Wie festgestellt, liegt der Schlüssel, um eine Freisetzung des Arzneimittels aus der Dosierungsform in dem oder der Nähe des Colon(s) zu erzielen, in der Verwendung eines Überzugs, welcher nicht aufgebrochen oder im wesentlichen entfernt wird, bis das Colon erreicht wird, wo Bakterien, welche für das Colon spezifisch sind und gewöhnlich darauf beschränkt sind, existieren, weiche den Überzug angreifen und solubilisieren oder auf andere Weise von der Dosierungsform entfernen, um die Freisetzung des Arzneimittels zu gestatten. Im allgemeinen befindet sich der Überzug sowohl auf den Polymerperlen oder -teilchen als auch auf dem Äußeren der Dosierungsform, sei es, daß sie eine pharmazeutische Kapsel oder Tablette ist. Wenn die Dosierungsform eine Tablette ist, kann ein "Überzug" der Polymerperlen oder -teilchen erzielt werden durch Pressen einer Mischung von Teilchen mit dem Beschichtungsmaterial. Der Begriff "Überzug" wird hier somit in einem breiten Sinne gebraucht, wenn die Perlen oder die Dosierungsform im wesentlichen von dem "Überzugs"-Material umgeben sind.
Die für den Überzug verwendeten Substanzen sind Kohlenhydrate, typischerweise Polysaccharide. In der bevorzugten Ausführungsform ist das Polysaccharid Pectin. Polysaccharide, die sich als Überzug eignen, werden selektiv nur im Colon abgebaut oder auf andere Weise solubilisiert, nicht jedoch an anderer Stelle im Verdauungstrakt. Beispiele sind Pectinsalze, Chondroitin, Cellulose, Hemicellulose und andere Zucker, welche durch Verdauungsenzyme nicht abgebaut oder auf andere Weise absorbiert werden, bevor sie das Colon erreichen.
Die Menge an Polysaccharid-Überzug auf den Polymerperlen oder der Dosierungsform wird von dem speziell gewählten Polysaccharid abhängen, wird jedoch in jedem Fall von ausreichender Dicke sein, um intakt zu bleiben, bis das Colon erreicht wird. So wurde im Falle des bevorzugten Polysaccharids Pectin gezeigt, daß die Auflösung und Freisetzung von dem speziell gewählten Pectin und speziell von dessen Methoxygehalt abhängen wird. So zeigen Pectine mit einem hohen Methoxylierungsgrad einen höheren Grad an Schutz für die Dosierungsform als diejenigen Pectine mit einem niedrigeren Methoxylierungsgrad. Pectin-USP mit einem Methoxylierungsgrad von 70% ist ein Beispiel eines bevorzugten Materials, welches von Bulmer Pectin, UK, erhalten werden kann. Die Dicke des Überzugs wird davon abhängen, wo er in der Dosierungsform vorliegt. Falls die Polymerteilchen selbst beschichtet sind, wird die Dicke am dünneren Ende des Spektrums liegen, während ein Überzug auf der gesamten Dosierungsform am oberen Ende des Spektrums liegen kann. Ein geeigneter Bereich der Überzugsdicke beträgt etwa 0,1 mm bis etwa 1,0 mm.
Die folgenden Beispiele 1 und 2 erläutern die Tabletten-Dosierungsform (Beispiel 1) und die Kapsel-Dosierungsform (Beispiel 2), welche in dieser Erfindung eingesetzt werden können.

BEISPIEL 1

Tabletten-Konfiguration

Tabletten, die eine geeignete Menge eines Corticosteroids in einem MICROSPONGE® (MICROSPONGE®- eingetragene Marke von Advanced Polymer Systems, Inc., von Redwood City, Kalifornien, angewandt auf deren vernetzte Mikrokügelchen-Polymerperlen mit einem inneren porösen Netzwerk)-System eingeschlossen enthalten, könnten mit der folgenden allgemeinen Formulierung hergestellt werden:

Tabletten-Komponente Gewicht

MICROSPONGE® -System mit Corticosteroid 250 mg
Pectin 200 mg
Dibasisches Calciumphosphat 100 mg
Eudragit 100S (Eudragit 100 S - Poly(methylmethacrylat-co-methacrylsäure)-Blocker für einen enterischen Überzug von Röhm Pharma GmbH, Darmstadt, Westdeutschland) 100 mg
Magnesiumstearat 10 mg

Einschluß-Präparation

Systeme mit Corticosteroiden sind:

A) 10% Cortisol in Acrylat-Copolymer

(Formulierung pro Gramm Einschluß)
Cortisol 100 mg
Acrylat-Copolymer (APS Typ E 101 (APS Typ E 101, E 140 und E 104 - aus einem Copolmer von Methylmethacrylat-Ethylenglycoldimethacrylat gebildete Polymerperlen; von Advanced Polymer Systems, inc., Redwood City, Kalifornien. Die Polymere unterscheiden sich in der Teilchengröße und Porosität und liegen alle innerhalb des Bereichs von etwa 8-25 um Durchmesser.)) 900 mg
Dieser Einschluß kann hergestellt werden wie im US-Patent Nr. 5,145,675 beschrieben. Konkret wird eine 5%ige (Gew./Gew.) Cortisollösung durch Zugabe von 600 mg Cortisol zu 12 g Ethanol hergestellt und dann auf 65ºC erwärmt. Kleine Volumina dieser Lösung (weniger als 1 ml) werden dann zu 4,5 g leerem Polymer Typ E 101 in einer Braunglasflasche zugegeben und dann langsam mit einem Spatel mehrere Sekunden lang gerührt. Dies wird wiederholt, bis insgesamt 5 g Lösung zugegeben worden sind. Die Flasche wird mit einem Deckel versehen und dann 1 h lang auf einem Walzenrollstuhl plaziert, um den Inhalt zu mischen. Das Polymer wird dann in einem Trockenschrank bei 65ºC 2,5 h lang getrocknet. Aufgrund der geringen Löslichkeit von Cortisol in den zur Herstellung des Einschlusses eingesetzten organischen Lösungsmitteln wird dieser Prozeß für einen zweiten Einschlußschritt unter Trocknung des Einschluß-Polymers im Trockenschrank bei 50ºC über Nacht wiederholt, damit ausreichende Arzneimittelniveaus in dem Polymer erreicht werden, um es für die Therapie geeignet zu machen.

B) 5% Beclomethason in Acrylat-Copolymer

(Formulierung pro Gramm Einschluß)
Beclomethasondipropionat 50 mg
Acrylat-Copolymer (APS Typ E 140) 950 mg
Eine 2,5%ige (Gew./Gew.) Beclomethasonlösung wird durch Zugabe von 300 mg Beclomethason zu 12 g Ethanöl hergestellt und dann auf 65ºC erwärmt. Kleine Volumina dieser Lösung (weniger als 1 ml) werden dann zu 4,75 g leerem Polymer in einer Braunglasflasche zugegeben und dann langsam mit einem Spatel mehrere Sekunden lang gerührt. Dies wird wiederholt, bis insgesamt 5 g Lösung zugegeben worden sind. Die Flasche wird mit einem Deckel versehen und dann 1 h lang auf einem Walzenreibstuhl plaziert, um den Inhalt zu mischen. Das Polymer wird dann in einem Trockenschrank bei 65ºC 2,5 h lang getrocknet. Dieses Verfahren wird für den zweiten Einschlußschritt unter Trocknung des Einschluß-Mikrokügelchen-Polymers im Trockenschrank bei 50ºC über Nacht wiederholt.

C) 5% Budesonid in Acrylat-Copolymer

(Formulierung pro Gramm Einschluß)
Budesonid 50 mg
Acrylat-Copolymer (APS Typ E 104) 950 mg
Eine 2,5%ige (Gew./Gew.) Budesonidlösung wird durch Zugabe von 300 mg Budesonid zu 12 g Tetrahydrofuran hergestellt und dann auf 65ºC erwärmt. Kleine Volumina dieser Lösung (weniger als 1 ml) werden dann zu 4,75 g leerem Polymer in einer Braunglasflasche zugegeben und dann langsam mit einem Spatel mehrere Sekunden lang gerührt. Dies wird wiederholt, bis insgesamt 5 g Lösung zugegeben worden sind. Die Flasche wird mit einem Deckel versehen und dann 1 h lang auf einem Walzenreibstuhl plaziert, um den Inhalt zu mischen. Das Polymer wird dann in einem Trockenschrank bei 65ºC über Nacht gerührt. Dieser Prozeß wird für einen zweiten Einschlußschritt wiederholt, um die gewünschte Beladung zu erhalten.

Tablettenherstellung

Tabletten werden hergestellt, indem die angegebene Menge des Polymer- Einschlusses, enthaltend das Arzneimittel und die anderen in der Formulierung angegebenen Bestandteile, mit Ausnahme des Eudragits, gemischt werden. Die Tabletten werden durch Kompressionsverdichtung unter Verwendung einer Form aus rostfreiem Stahl und einer geeigneten hydraulischen Presse hergestellt.
Diese Tabletten werden dann mit dem Eudragit 100S trommelbeschichtet, um einen enterischen Überzug zu bilden, welcher es den Tabletten ermöglichen wird, den Magen ohne Zerfall oder vorzeitige Freisetzung des Arzneimittels zu passieren. Zur Beschichtung der Tabletten werden sie in eine geeignete erwärmte Drehtrommel bei etwa 40-45ºC eingebracht und unter Drehen wird eine geeignete Menge einer Eudragit-Lösung in Ethanol, Isopropanol oder Aceton langsam den umgewälzten Tabletten zugegeben, um einen gleichmäßigen Überzug durch Verdampfung des Lösungsmittels zu erhalten.

BEISPIEL 2

Kapsel-Konfiguration

(Formulierung pro Kapsel)
MICROSPONGE®-System mit Corticosteroid 250 mg
Pectin (oder ein anderes geeignetes Polysaccharid) 150 mg Polymer, enthaltend das eingeschlossene Corticosteroid, wird wie in Beispiel 1A), B) oder C) oben beschrieben hergestellt. Eine Pectinlösung wird hergestellt durch Lösen von 1,5 g Pectin (mit 0,5 ml Ethanol angefeuchtet, um die Lösung zu erleichtern) in 30 ml Wasser, das auf etwa 50ºC erwärmt wurde. Die Suspension wird bei dieser Temperatur unter leichtem Rühren gehalten, bis eine klare viskose Lösung erhalten wird. Dann werden 2,5 g Mikrokügelchen, enthaltend das Corticosteroid, in einen geeigneten Glas- oder Metallbehälter, derart, daß er unter Erwärmung rotiert werden kann, eingebracht und dessen Inhalt wird gerührt, um eine Agglomeration zu verhindern. Die Pectinlösung wird dann langsam und in kleinen Portionen dem Polymer zugegeben, während das Gefäß rotiert und die Erwärmung fortgesetzt wird. Wenn die Mischung trocknet, wird mehr Pectinlösung bis zum Abschluß zugegeben. Ein granuläres Material mit Granula von etwa 0,6 - 1,0 mm Durchmesser wird erhalten. Größere Klumpen werden leicht mit einem Glasstab oder einem anderen geeigneten Werkzeug in kleinere Teilchen aufgebrochen.
Das so erhaltene trockene Material wird in Portionen von 400 mg aufgeteilt und jeweils in eine Gelatinekapsel eingebracht. Alternativ können, falls kleinere Kapseln erwünscht sind, Portionen von 200 mg eingesetzt werden.
Diese Kapseln, richtig verschlossen, werden dann in eine leicht erwärmte Beschichtungstrommel (etwa 40ºC) eingebracht und unter Drehen wird eine Eudragit 100S-Lösung in Ethanol, Isopropanol oder Aceton langsam den umgewälzten Kapseln zugegeben, um einen gleichmäßigen Überzug zu erhalten, wenn das Lösungsmittel verdampft.
Ähnliche Beispiele von Tabletten- oder Kapsel-Konfigurationen können unter Verwendung von Polymer-Einschlüssen anderer Arzneimittel, wie z. B. Antitumor- Mittel, antibakterieller Mittel etc., in MICROSPONGE®-Systemen unterschiedlicher Polymerzusammensetzungen, Teilchengröße und Porositäten wie im US-Patent Nr. 5,145,675 beschrieben ausgeführt werden.
Die folgenden Beispiele werden die Sicherheit der vorliegenden Dosierungsform und des vorliegenden Verfahrens erläutern:

BEISPIEL 3

In vitro-Freisetzung von Cortisol

Radioaktiv markiertes Cortisol wurde mit einer Beladung von 10 Gew.-% in porösen Polymerteilchen von Methylmethacrylat-Ethylenglycoldimethacrylat eingeschlossen, wobei die Teilchen einen Durchmesser von etwa 20 um besaßen. Das radioaktiv markierte Cortisol wurde in zwei Schritten unter Verwendung einer 5%igen Ethanollösung bei jedem Schritt eingeschlossen. Die Freisetzung von eingeschlossenem Cortisol bei pH 7,5 wurde unter Verwendung einer modifizierten USP- Lösungsapparatur mit einer Siebtrommel von 5 um Sieböffnung und einer Rührgeschwindigkeit von 150 UpM gemessen. 60% des eingeschlossenen Cortisols wurden in den ersten zwei Stunden freigesetzt und weitere 15% im Verlauf der nächsten 6 Stunden. Die Lösungsgeschwindigkeit von freiem radioaktiv markiertem Cortisol wurde ebenfalls gemessen. Die Lösungsgeschwindigkeit von freiem Cortisol war dem eingeschlossenen Arzneimittel für die ersten zwei Stunden ähnlich, jedoch fand eine vollständige Lösung in weiteren sechs Stunden statt. Die Ergebnisse dieser Vergleichsstudie sind in Fig. 1 gezeigt.

BEISPIEL 4

Dieses Beispiel demonstriert bei Tieren die Sicherheit die vorliegenden Dosierungsform, wenn sie im Inneren des Körpers im gastro-intestinalen Trakt eingesetzt wird. Eine Studie wurde bei Ratten durchgeführt, um die Zeit für die vollständige Eliminierung der Mikrosponge-Polymerperlen und die Absorption etwaiger extrahierbarer Materialien aus den Perlen in Ratten nach einer einzelnen oralen Dosis zu bestimmen.
Es wurden drei Behandlungsgruppen festgelegt. Zwölf Ratten wurden gewogen und in Quartile aufgeteilt. Jeder Behandlungsgruppe wurde eine Ratte von jedem Quartil zufällig zugeordnet. Die erste Behandlungsgrupppe (Gruppe 1) waren Kontrollen, denen 2 ml Salzlösung durch eine Magensonde gegeben wurde. Die Ratten der Gruppe 2 erhielten 2 ml einer Aufschlämmung in Salzlösung, enthaltend 200 mg Methylmethacrylat-Ethylenglycoldimethacrylat-Copolymerperlen (von Advanced Polymer Systems), die mit 2,6 Millionen DpM ¹&sup4;C radioaktiv markiert waren. Ratten der Gruppe 3 erhielten 2 ml einer Aufschlämmung in Salzlösung, enthaltend 200 mg Styrol-Divinylbenzol-Copolymerperlen (von Advanced Polymer Systems), die mit 2,6 Millionen DpM ¹&sup4;C radioaktiv markiert waren.
Urin und Kot wurden von jedem Tier täglich an den folgenden 7 Tagen gesammelt.
Nach 7 Tagen wurden Autopsien bei allen Tieren für eine makroskopische anatomische Betrachtung und Messung der Radioaktivität durchgeführt. Der einzige makroskopische Befund war bei einem Tier aus Gruppe 3, wo Polymerperlen im Pleuralraum beobachtet wurden. Radioaktivität wurde in diesem Material (154.299 DpM/0,048) sowie in der Lunge (155 DpM/0,099) gefunden. Obwohl bei einer makroskopischen Überprüfung nicht beobachtet, wurde Radioaktivität in der Lunge eines Tiers aus Gruppe 2 (3.299 DpM/0,066 g) und der Speiseröhre (1.388 DpM/0,058 g) gefunden. Diese zwei Tiere stellen technische Fehler bei der Verabreichung der Polymerperlen in den Magen dar. Somit wurden diese Tiere aus den Graphen der Testergebnisse ausgeschlossen.
Radioaktivität wurde in den folgenden Geweben und Flüssigkeiten für jedes Tier gemessen: Gehirn; Testikel; Niere; Leber; Milz; Herz; Lungen; Speiseröhre; Magen, Duodenum; Jejunum; Ileum; Cecum; absteigendes Colon; Blut; Urin und Waschlösung aus Stuhlmaterial vom Magen, Duodenum, Jejunum, Ileum, Cecum und absteigendem Colon. Mit Ausnahme der beiden oben beschriebenen Tiere wurde keine Radioaktivität oberhalb der Kontrolle in irgendeinem der Gewebe oder Flüssigkeiten gefunden.
Das Diagramm von Fig. 2 zeigt das tägliche Kot-Trockengewicht bei jedem der drei Gruppen von Ratten. Eine Varianz-Analyse ist empfindlich genug, um zu zeigen, daß das Kotgewicht in der dritten Gruppe von dem der anderen beiden Gruppen verschieden ist.
Wie erwartet, wurde Radioaktivität in den täglichen Kotproben bei den verbleibenden Ratten gefunden. Fig. 3 zeigt, daß der größte Teil der Radioaktivität im Kot am ersten Tag erschien. Die gesamte berechnete Rückgewinnung des Materials betrug 110%, 100%, 95% (Gruppe 2) und 93%, 92%, 2% (Gruppe 3).
Es gab zwei Unregelmäßigkeiten in den Messungen der Kot-Radioaktivität. Eine der Kontrollratten wies viele Zählimpulse in einer der Kotproben auf und eine der Gruppe 3-Ratten schied nur 2% der verabreichten Radioaktivität aus. Bei diesem Tier lag keine Radioaktivität in den Organen oder dem Darm vor. Somit war der Befund nicht auf eine Retention des Materials zurückzuführen. Es gibt keinen unabhängigen Grund, diese Proben zu verwerfen, und sie verbleiben in den berichteten Ergebnissen.
Als Schlußfolgerung zeigen die Daten an, daß es für beide Gruppen, die radioaktiv markierte Mikrokügelchen erhielten, eine schnelle und vollständige Eliminierung der Polymerperlen im Stuhl gab.

BEISPIEL 5

Eine weitere Studie wurde durchgeführt, um die potentielle Toxizität einer oralen Verabreichung für 28 Tage unter Einsatz von aus Methylmethacrylat und Dimethyldimethacrylat gebildeten porösen Copolymerteilchen, die gemäß Beispiel 6.2 des '675-Patents hergestellt wurden, bei Ratten zu bestimmen. Die leeren Teilchen wurden als solche Ratten gefüttert und zu Vergleichszwecken wurden dieselben Teilchen gefüttert, wobei die Teilchen Mineralöl in den Poren enthielten. Die Schlußfolgerung der Studie war, daß die Fütterung der beiden Formen der Polymerteilchen (mit und ohne Mineralöl) keinerlei nachteilige Wirkung auf Gewichtszunahme, Nahrungsaufnahme oder Kotabgabe demonstrierte.

BEISPIEL 6

Oraldosis-Studie von Polymerperlen bei Menschen

Die Studie wurde bei fünf Versuchspersonen durchgeführt. In Kürze, jede der Versuchspersonen sammelte seinen/ihren gesamten Stuhl für einen Tag vor und entweder sieben oder neun Tage nach der Aufnahme einer Dosis von mit ¹&sup4;C radioaktiv markierten polymeren Mikrokügelchen, die von Advanced Polymer Systems, Inc., erhalten wurden. Die verabreichte exakte Dosis betrug etwa 1 g, enthaltend 10 uCi ¹&sup4;C.
Jeder tägliche Stuhl wurde mindestens 1 Woche lang bei 60ºC getrocknet, gefolgt von der Bestimmung von ¹&sup4;C in jedem Stuhl unter Verwendung eines biologischen Oxidators, welcher den Stuhl in einem Strom von N&sub2; und O&sub2; bei 800ºC veraschte. Das resultierende ¹&sup4;CO&sub2; wurde in einer Szintillationsmischung eingefangen und ¹&sup4;C unter Anwendung einer Standardtechnik zur Flüssigszintillationszählung gemessen. Die exakte Menge an ¹&sup4;C in jedem Stuhl wurde mit Hilfe der Gewichte der oxidierten Proben, dem Gewicht des täglichen Gesamtstuhls und des in der oxidierten Probe gemessenen ¹&sup4;C berechnet.
Die Werte für ¹&sup4;C in jedem Stuhl wurden als Prozentsatz der aufgenommenen Dosis ausgedrückt.
Die Zusammenfassung zeigt eine Variabilität hinsichtlich des Ausscheidungszeitpunkts. Jedoch scheint es so, daß mit Ausnahme der Versuchsperson C. R. alle Versuchspersonen die Dosis bis Tag 6 der Studie (oder 5 Tage nach Aufnahme der Dosis) ausschieden. C. R. war insofern ungewöhnlich, als sie keinerlei substantielle Ausscheidung bis 4 Tage nach Aufnahme der Dosis aufwies. Sie hatte bis Tag 8 nicht ihre gesamte Dosis ausgeschieden. Diese langsame Ausscheidung und die Tatsache, daß ihr Stuhl nach Tag 8 nicht gesammelt wurde, ist der Grund, warum sie nur 91,97% ihrer Dosis ausschied - ein geringerer Wert als bei allen anderen Versuchspersonen.
Die Ergebnisse in der Tabelle zeigen, daß 98,76 ± 1,99 der aufgenommenen Dosen bei den fünf Versuchspersonen ausgeschieden wurden. Eine Überprüfung der Werte zeigt, daß sie sich statistisch nicht signifikant von 100% unterscheiden. Es wurde keine Radioaktivität im Urin irgendeiner der getesteten Versuchspersonen gemessen.
Zusammengefaßt demonstrierten die Ergebnisse, daß ¹&sup4;C-markierte polymere Mikrokügelchen nach oraler Aufnahme vollständig im Stuhl eliminiert wurden. Ferner erscheint der Gipfel der Radioaktivität im Kot zwischen 48 und 72 h nach der Verabreichung, was einen langsamen Durchgang durch den gastro-intestinalen Trakt anzeigt.
Es folgt in Tabelle I unten eine Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie. TABELLE 5 Zusammenfassung des Prozentsatzes aufgenommener Mikrokügelchen, die pro Tag ausgeschieden wurden

BEISPIEL 7

Es wurde eine Studie durchgeführt, die den gastro-intestinalen Trakt von Versuchspersonen mit Ileostomie einbezog. Die Patienten erhielten alle eine Kapsel, welche der in Beispiel 2 beschriebenen ähnlich war, wobei die Mikrokügelchen mit ¹&sup4;C-Cortisol beladen waren.
Bei dieser Studie wurde ¹&sup4;C-Cortisol sowohl im Urin als auch Ileumausfluß für 3 bis 5 Tage nach Aufnahme einer Kapsel, die das Testmaterial enthielt, gemessen. Bei drei der Versuchspersonen wurden der Urin und die Ileumausflüsse häufig gesammelt, so daß die Eliminierung von ¹&sup4;C zeitlich bestimmt werden konnte. Die Ileumausflüsse von einer Versuchsperson wurden versehentlich während des Trocknungsprozesses vernichtet. Somit können nur die Daten von vier Versuchspersonen beurteilt werden.
Es folgen die Prozentsätze an ¹&sup4;C, die im Ileumausfluß und Urin für jede der bewertbaren Versuchspersonen rückgewonnen wurden. Die erste Tabelle zeigt den Rückgewinn für die gesamte Kollektion, während die zweite Tabelle den Zeitpunkt bei Ausscheidung im Ileumausfluß oder Urin zeigt. Gesamte Kollektion Ausscheidungszeitpunkt
Eine Überprüfung der Ergebnisse der gesamten Kollektion zeigt an, daß bei drei der Versuchspersonen die ¹&sup4;C-Ausscheidung fast ausschließlich im Ileumausfluß stattfand. Bei einer Versuchsperson wurden 53,8% des ¹&sup4;C über den Ileumausfluß ausgeschieden. Der Grund für den Unterschied zwischen den Ergebnissen bei dieser Versuchsperson im Vergleich zu den anderen drei ist nicht bekannt.
Eine Überprüfung der Ausscheidungszeitdaten für die Ileumausflüsse zeigt an, daß fast die gesamte Ausscheidung innerhalb von 24 h nach Aufnahme der Kapsel stattfindet. Der exakte Zeitpunkt innerhalb dieser 24 h variierte etwas zwischen den drei Versuchspersonen, bei denen ein solcher Zeitpunkt festgestellt werden konnte. Bei einer war die Ileumausscheidung 22-25 h nach der Aufnahme am größten; bei einer anderen war es nach 3-16 h, und bei der dritten war es nach 15-16 h. Diese Variabilität könnte auf Unterschiede in der Verweilzeit für die Kapsel im Magen zurückzuführen sein. Der Transfer von großen Teilchen vom Magen zum Dünndarm hängt von vielen Faktoren ab. Ein wichtiger Faktor ist der Bezug zu Mahlzeiten. Eine Kapsel wie die in dieser Studie eingesetzte könnte möglicherweise den Magen nicht verlassen, bis alle Nährstoffe aus Mahlzeiten den Magen und den Dünndarm verlassen haben.
Diese Ergebnisse zeigen an, daß bei einem normalen Individuum (keine Ileostomie) der aktive Bestandteil hauptsächlich im Colon freigesetzt würde und dadurch die therapeutischen Vorteile des Arzneimittels maximiert und die systemische Absorption minimiert würden.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung in einer für die orale Aufnahme geeigneten Dosierungseinheitsform zur Behandlung von Erkrankungen des Colons, umfassend eine Mehrzahl von starren, vernetzten Polymerperlen, die jeweils in einem im wesentlichen nicht-kollabierfähigen inneren Porennetzwerk definiert sind, und die Poren darin eingeschlossen ein pharmakologisch aktives Mittel enthalten, wobei die Perlen mit einem Polysaccharid beschichtet sind, das nur im Colon abbaubar ist, und zu der Dosierungseinheitsform vereinigt sind, wobei die Dosierungseinheitsform mit einem Überzug beschichtet ist, welcher es ihr erlaubt, den gastro-intestinalen Trakt intakt zu passieren, bis sie das Colon erreicht.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das pharmakologisch aktive Mittel ein Corticosteroid, ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung, ein Antitumor-Mittel zur Behandlung von Darmkrebsarten, ein Antiparasitikum zur Behandlung wegen Parasiten oder ein Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen ist.

3. . Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Dosierungseinheitsform zum Schutz gegen Abbau durch die sauren Bedingungen des Magens mit einem enterischen Blocker beschichtet ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Polysaccharid Pectin ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das pharmakologisch aktive Mittel in der Dosierungsform in einer Menge im Bereich von 1-100 mg vorliegt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Dosierungsform zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung formuliert ist und das pharmakologisch aktive Mittel ein Corticosteroid ist, welches Cortisol, Beclomethasondipropionat, Tixocortolpivalat, Dexamethason, Prednison, Budesonid, Prednisolon oder Triamcinolonacetonid ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Dosierungsform eine Tablette oder Kapsel ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Polymerperlen aus einem Copolymer gebildet sind, das Styrol-Divinylbenzol oder Methylmethacrylat-Ethylenglycoldimethacrylat ist, und die Polymerperlen einen Durchmesser im Bereich von 5-200 um aufweisen.