DE1093360B

DE1093360B - Verfahren zur Herstellung von stabilen antioestrogen wirksamen Verbindungen der Oestranreihe

Info

Publication number: DE1093360B
Application number: DEA31368A
Authority: DE
Inventors: David Jonathan Marshall
Original assignee: Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Wyeth Canada Inc
Priority date: 1958-02-17
Filing date: 1959-02-17
Publication date: 1960-11-24

Description

Verfahren zur Herstellung von stabilen antiöstrogen wirksamen Verbindungen der Oestranreihe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von stabilen antiöstrogen wirksamen Verbindungen der Oestranreihe der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R' Wasserstoff oder einen Acylrest einer organischen Mono-oder Dicarbonsäure darstellt. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zum entsprechenden Trienenoläther reduziert, den Trienenoläther sauer spaltet, die erhaltene 3-Ketoverbindung in bekannter `'"eise reduziert und gegebenenfalls das erhaltene 3,17-Dihydroxy=5(10),7-oestradien zum entsprechenden Mono- oder Diester verestert. Die Spaltung des 3-Enoläthers kann vorzugsweise unter milden Bedingungen, insbesondere mit Essigsäure oder Oxalsäure, vorgenommen werden. Das erfindungsgemäße Arbeitsverfahren zur Herstellung der Verbindungen der obengenannten Formel führt zur Bildung sowohl von 3a- wie 3ß-Derivaten, so daß die Produkte Mischungen von diesen Isomeren darstellen.
Als Ausgangsverbindung für die im folgenden beschriebenen Synthesen. wird Equilin verwendet, das aus natürlichen Quellen in üblicher Weise isoliert werden kann. Zunächst wird Equilin (I) mit Hilfe von Dimethylsulfat und wäßrigem Alkali in seinen Methyläther (1I) übergeführt. Hierauf wird eine Hydroxylgruppe in Stellung 17ß-ständig eingeführt. Dies läßt sich durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erreichen, wobei man den 17ß-Dihydroequilin-3-methyläther (11I a) erhält, oder durch Umsetzung mit Methylmagnesiumhalogenid unter Bildung von 17a-Methyldihydroequilin.-3-methyläther (IIIb). Als dritte Stufe wird (IIIa) oder (IIIb) mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, und Alkohol in flüssigem Ammoniak zum 3-Methoxy-17ß-hydroxy-2,5(10)7-oestratrien (IVa) oder 3-Methoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-2,5(10)7-oestratrien (IVb) reduziert. Als vierte Reaktionsstufe wird (IV a) oder (IV b) unter milden Bedingungen sauer, z. B. mit Essigsäure oder O,ialsäure, gespalten, wobei 17ß-Hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on (Va) bzw. 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on (Vb) entsteht. In einem fünften Reaktionsschritt wird die Ketogruppe in 3-Stellung von (Va) oder (V b) mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid zum3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien (VIa) oder 3,17ß-Dihydroxy-17a-methyl5=(10),7-oestradien (VIb) reduziert. Gegebenenfalls kann in einer sechsten Stufe (VIa) oder (VIb) zu den entsprechenden Mono- oder Diestern dieser Diole verestert werden: Geeignete Ester sind die Acetate, Propionate, die Halbester der Bernsteinsäure, 4,4-Dimethylvaleriansäureester, Oenanths_äureester, Benzoesäureester und Phenylessigsäureester. Besonders bevorzugt sind die Diester, die sich von der Propionsäure und Benzoesäure ableiten.
Die oben angedeuteten Reaktionsschritte sollen durch folgende Reaktionsgleichungen erläutert werden. Es wurde festgestellt, daß die Dihydroxyoestradiene VIa und VIb sowie ihre Ester antiöstrogene Wirkungen zeigen. Die Ester sind pharmakologisch den Diolen VIa und VIb gleichwertig, jedoch beträchtlich weniger hygroskopisch, und sie besitzen eine größere Haltbarkeit bei der Lagerung, d. h., sie dunkeln nicht unter dem Einfluß von Luft und Licht. Dementsprechend werden sie bevorzugt, wenn eine derartige größere Stabilität erwünscht ist.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 a) Darstellung von Equilinmethyläther 11 25 g Equilin (I) in 500 ml Äthanol werden beim Sieden unter Rückfluß abwechselnd in 40 ml Portionen mit 200 ml 500/0iger wäßriger Kalilauge und 200 ml Dimethylsulfat innerhalb 1,5 Stunden versetzt. Nach weiteren 30minutigem Rühren werden 400 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird abgekühlt, die Fällung gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid - Methanol umkristallisiert. Der Equilinmethyläther schmolz bei 161 bis 163°C. [a114 ° _ -I- 290° (c = 10/0 in Chloroform).
C19 H22 02" Berechnet ... C 80,810 H 7,86 °/o; gefunden ... C 81,16 011, H 7,67 °/o.
b) Darstellung von 17ß-Dihydroequilin-3-methyläther (III a) Zu 3,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther wird eine Lösung von 12,9 g Equilinmethyläther (II) in 250 ml Benzol gegeben und die Mischung am Rückfluß unter Rühren 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Zersetzen von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid mit Essigsäureäthylester wird gerade so viel Wasser zugefügt, um die anorganischen Salze zu fällen, und hierauf die Mischung abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei 13 g 17ß-Dihydroequilin-3-methyläther zurückbleiben.
c) Darstellung von 17ß-Hydroxy-3-methoxy-2,5(10), 7-oestratrien (IVa) Das vorstehend erhaltene Produkt (III a) wurde in 720 ml Äther gelöst, zu dieser Lösung wurden etwa 1200 ml flüssiges Ammoniak gegeben. Hierauf werden 13,9 g Lithiumschnitzel in die Lösung eingetragen. 130 ml absolutes Äthanol wurden hierauf unter Rühren innerhalb einer Stunde tropfenweise zugegeben. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks wird Wasser zugesetzt und die Ätherschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wird einmal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherlösungen mit einer Lösung von 35 g Ätzkali in 25 ml Wasser und 100 ml Methanol und danach mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibende Rückstand wurde aus einer Mischung von absolutem Methanol und Hexan und dann aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Das 17ß-Hydroxy-3-methoxy-2,5(10),7-oestratrien. schmolz in einer evakuierten Kapillare bei 176 bis 182°C und zeigte einen Drehwert von [a]D ° = + 195° (c ^ 10/0 in Chloroform). Im Infrarotspektrum zeigten sich Banden bei 1685, 1668 und 1222 cm-'.
C19 H26 02, Berechnet ... C 79,68 0/0, H 9,15 0/9 gefunden ... C 79,640/0, H 9,5000. d) Darstellung von 17ß-Hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on (Va) Eine Suspension von 6,0 g 17ß-Hydroxy-3-methoxy-2,5(10),7-oestratrien (IVa) in 121 ml Methanol wurde am Rückfluß zum Sieden erhitzt, und es wurden 12 ml Eisessig zugefügt. Nach 15minutigem Erhitzen am Rückfluß werden 210 ml Wasser zugesetzt. Die nach dem Abkühlen erhaltenen Kristalle wurden aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Das 17ß-Hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on schmolz in einer evakuierten Kapillare bei 145 bis 147°C und zeigte einen optischen Drehwert von [ajö° 251,1° (c = 10/0 in Dioxan). Im IR-Spektrum trat eine Bande bei 1721 cm-' auf.
C18 H24 ()2# Berechnet ... C 79,360/0, H 8,800/0; gefunden ... C 79,68 0/0, H 8,65 0/0.
e) Darstellung von 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien (VI a) Zu einer im Sieden am Rückfluß gehaltenen Suspension von 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 140 ml Äther wurde eine Lösung von 3,7 g 17ß-Hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on (Va) in 35 ml Benzol gegeben und die Mischung unter Rühren 2,5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Zersetzen von überschüssigem Hydrid mit Essigsäureäthylester wurde nur so viel Wasser zugefügt, um die anorganischen Salze auszufällen, worauf die Mischung abfiltriert wurde. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Fp.160 bis 167°C; [a]D° = + 171,5° (c = 10/0 in Dioxan).
C18H2602-Berechnet ... C 78,770/0, H 9,55 gefunden ... C 78,74°/0, H 9,43°/0.
Beispiel 2 a) Herstellung von 17a-Methyldihydroequilin-3-methyläther (III b) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid, die aus 76 g Methyljodid und 13 g Magnesium in 100 ml Äther bereitet wurde, fügt man eine Lösung von 15,0 g Equilinmethyläther (II) in 180 ml Benzol zu. Die Mischung wird unter Stickstoff 7,5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt und gerührt und weitere 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Fällung der anorganischen Salze wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Ammonchloridlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum evakuiert. Der Rückstand wird in 170 ml Methanol gelöst, mit 20,0 g Girard-T-Reagenz, dem Hydrazid des Carboxymethyltrimethylammoniumchlorids, und 10 m1 Essigsäure versetzt und die Lösung 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 1,51 Eiswasser, das 6,2 g Ätznatron enthielt, gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Nach der Umkristallisation aus Äther - Hexan fiel der 17a-Methyldihydroequilin-3-methyläther mit einem Schmelzpunkt von 133,5 bis 135,5°C an. [a]D° = +. 170,8° (c = 10/0 in Chloroform).
C20112602, Berechnet ... C 80,500/0, H 80,780/0; gefunden ... C 80,42 0/0, H 8,66 b) Herstellung von 17a-Methyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-2,5(10),7-oestratrien (IVb) Zu einer Lösung von 19,7 g 17a-Methyldihydroequüin-3-methyläther (III b) in 600 ml Tetrahydrofuran wurden etwa 1200 ml flüssiges Ammoniak und hierauf 19,7 g Lithiumschnitzel gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, wobei zur Vermeidung der Verdampfung von Ammoniak ein mit Trockeneis gekühlter Kühler aufgesetzt wurde. Hierauf wurde die Mischung mit 190 ml absolutem Äthanol und 190 ml Äther innerhalb 70 Minuten versetzt. Nach dem Verdampfen des größten Teils des Ammoniaks wurde die Masse mit Wasser versetzt und der größte Teil des Tetrahydrofurans im Vakuum entfernt. Das Produkt wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit 0,5 n-Kalilauge und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das 17a-Methyl -17ß - hydroxy - 3 - methoxy - 2,5(10),7 - oestratrien schmolz in einer evakuierten Kapillare bei 183 bis 184°C. [a]D-* ° = 167,1° (c = 10/, in Chloroform).
C20 H28 02# Berechnet ... C 79,98 %, H 9,39 %; gefunden ... C 79,98 %, H 9,19 %.
c) Herstellung von 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5(I0),7-oestradien-3-on (V b) Eine Suspension von 2,0 g 17a-Methyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-2,5(I0),7-oestratrien (IVb) in 35 ml Methanol wurde zum Sieden erhitzt und 3,5 ml Essigsäure zugefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten beim Sieden gehalten und das Rohprodukt, das nach Zugabe von Wasser beim Abkühlen erhalten wurde, aus Methanol und hierauf aus einer Mischung von Aceton und Petroläther umkristallisiert. Das Produkt zeigte in einer evakuierten Kapillare einen Schmelzpunkt von 160 und 162°C und einen optischen Drehwert von [a]D ° = 219,0° (c = 10/, in Dioxan). Im I R-Spektrum trat eine Bande bei 1723 cm-' auf.
C19 H26 02» Berechnet ... C 79,68°/0, H 9,15°/0; gefunden ... C 79,82 %, H 9,17 %.
d) Herstellung von 17a-Methyl-3,17ß-dihydroxy-5 (10),7-oestradien (VIb) Zu einer Lösung von 5,85 g 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on (Vb) in 58m1 Methanol wurde eine Lösung von 5,85 g Natriumborhydrid in 30 ml Methanol gegeben. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Mischung abfiltriert und mit 20°/oiger wäßriger Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Nach Zugabe von Wasser fiel die Verbindung aus, die aus wäßrigem Methanol und hierauf aus einer Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert wurde. Das Produkt schmolz in einer evakuierten Kapillare bei 152 bis 162°C und zeigte einen optischen Drehwert von MIT = -f- l68,9° (c = 10/, in Dioxan).
C19 H28 02* Berechnet ... C 79,120/0, H 9,790/0; gefunden ... C 79,410/0, H 9,72 °/o. Beispiel 3 Herstellung des Diacetates des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens 1 g 3,17ß-Dihydroxy-5(I0)-oestradien (VIa) wurde in einer Mischung von 5 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das rohe Diacetat wurde zur Reinigung in 1 : 1 Benzol - Petroläther an 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels hinterblieb das Diacetat als farbloses viskoses Öl; [a]14' _ -f- 127,4° (c - 10/0 in Chloroform). C22 H39 04# Berechnet ... C 73,720/0, H 8,44 gefunden ... C 73,810/" H 8,54°/o. Beispiel 4 Herstellung des Dibenzoates des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens Zu einer Lösung von 1,0g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien (VIa) in 10 ml Pyridin wird unter Kühlung in einem Eisbad 2,0 ml Benzoylchlorid gegeben. Nach dem Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Mischung auf Eis gegossen und das Produkt mit einer Mischung von Äther und Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbcnatlösung und Wasser wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das rohe Dibenzoat wurde in Benzol -Petroläther 1 : 4 an 60 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die aus den ersten 100 ml des Eluats erhaltenen Kristalle zeigten nach dem Umkristallisieren aus Aceton -Meth anol einen Schmelzpunkt von 174,5 bis 177,5°C; [a]D ° _ -f- 152,3° (c = 10/,) in Chloroform).
C32 H34 04» Berechnet ... C79,660/" H7,100/,; gefunden ... C 79,82 %, H 7,03 Beispiel 5 Herstellung des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiendioenanthsäureesters 0,3 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien in 3 ml Pyridin wurden mit 1,5 ml Oenanthsäureanhydrid über Nacht bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Lösung wird nach dem Verdünnen mit Wasser mit Äther extrahiert, der Extrakt mit 3 n-Salzsäure, dann mit 1 n-Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen der getrockneten Lösung hinterblieb ein blaßgelbes Harz, das in Petroläther, Kp. 40 bis 60°C, gelöst und an 5 g Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Nach der Eluierung mit dem Benzoläther 1 : 1 und dem Verdampfen wurde ein farbloses Harz erhalten, das nach dem Auflösen mit Petroläther mit Aktivkohle behandelt wurde. Das Produkt stellte ein farbloses Harz dar; [a]D ° _ + 68,8° (c = 0,96 °/o in Dioxan).
C32 H59 04* Berechnet ... C77,060/" H10,110/0; gefunden ... C77,320/" H 9,98 Beispiel 6 Herstellung des Diesters der 4,4-Dimethylvaleriansäure des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens 0,5 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien in 1 ml Pyridin und 3 ml Benzol werden mit 0,5 ml 4,4-Dimethylvaleriansäurechlorid in 1 ml Benzol tropfenweise unter Schütteln versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 44 Stunden stehengelassen, mit Benzol verdünnt, mit 1 n-Natronlauge, dann mit 3 n-Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen hinter= blieb ein farbloses Harz, das in einer Mischung von Petroläther, Kp. 40 bis 60°C, und Benzol (1 : 1, 100 ml) gelöst und an 10 g Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Mit der gleichen Lösungsmittelmischung wurde eluiert, und als Produkt fiel ein farbloses Harz mit [a]ö ° = + 103,8° an (c = 1,2% in Dioxan).
C32 Hso 04, Berechnet ... C77,060/,), H 10,11 %; gefunden ... C76,960/" H 9,85 Beispiel 7 Herstellung des Diphenylessigsäureesters des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens Zu einer eiskalten Lösung von 0,5 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien in 1 ml Pyridin und 3 ml Benzol wurde 0,5 ml Phenylacetylchlorid in 1 ml Benzol gegeben und die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde mit Benzol verdünnt, mit 1 n-Natronlauge, 3 n-Salzsäure und mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen das Lösungsmittel abgedampft. Das gelbe Harz wurde in 100 ml Benzol gelöst und an 2,5 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach der Eluierung mit dem gleichen Lösungsmittel zeigte das farblose Harz einen Drehwert von [a] ö° -- + 53,1° (c = 1,02% in Chloroform).
C24 H38 04* Berechnet ... C 80,00 %, H 7,45 °/o; gefunden ... C 80,26l)/0, H 7,64°l0 Beispiel 8 Herstellung des Dihalbesters der Bernsteinsäure des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens 0,5 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien in 25 ml Pyridin wurden mit 0,5 g Bernsteinsäureanhydrid 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Zugabe einiger Tropfen Wasser wurden im Vakuum etwa 50 °/o des Lösungsmittels abgezogen. Das stark gefärbte Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde hierauf zweimal mit 10 % Natriumcarbonatlösung extrahiert und die alkalischen Extrakte vereinigt und mit 1 n-Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Harz wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen erhaltene braune Harz wurde in Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Verdampfen fiel das Produkt als sprödes farbloses Harz an. [a]ö ° = -f- 66° (c @ 1,03 l)/, in Chloroform).
C2BH3408, Berechnet ... C 65,83 %, H 7,17 %; gefunden ... C 66,12 l)/o, H 6,97 °/o. Beispiel 9 Herstellung des Dipropionsäureesters des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens 5 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien in 50m1 Pyridin werden mit 25 ml Propionsäureanhydrid 12 Stunden lang behandelt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit 3 n-Salzsäure, 10°/oiger Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Natriumsulfat wird der Äther verdampft, wobei ein trübes Harz anfiel, das in 200 ml Petroläther gelöst an 100 g Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Nach der Eluierung mit einem Gemisch an Petroläther - Benzol (1 : 1) und dem Eindampfen fielen 3 g eines farblosen Harzes an, das sich beim Stehen verfestigte. Nach zweimaliger Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmolzen die farblosen Blättchen bei 65 bis 68°C. [a]ö ° = -E-- 100° (c = 1,10/0 in Chloroform).
C24H3404. Berechnet ... C 74,61 "/o, H 8,80 %; gefunden ... C 74,40 %, H 8,23 %.
Beispiel 10 Herstellung des 3-Acetates des 3,17ß-Dihydroxy-17amethyl-5(10),7-oestradiens Eine Lösung von 0,15 g 3,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-5(10),7-oestradien in 2 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene Rohprokukt wird im Benzol gelöst und an 3 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das 3,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-5(10),7-oestradien-3-acetat fiel als farbloser Lack an, der im I R-Spektrum bei 3660 cm-' eine O H-Bande und bei 1738 cm-' eine Estercarbonylbande aufwies.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von stabilen antiöstrogen wirksamen Verbindungen der Oestranreihe der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R' Wasserstoff oder einen Acylrest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden eine `'erbindung der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zum entsprechenden Trienenoläther reduziert, den Trienenoläther sauer spaltet, die erhaltene 3-Ketoverbindung reduziert und gegebenenfalls das erhaltene 3,17-Dihydroxy-5(10),7-oestradien zum entsprechenden Mono- oder Diester verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Spaltung des 3-Enoläthers unter milden Bedingungen, insbesondere mit Essigsäure oder Oxalsäure, vornimmt.