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DE10030345A1 - Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen - Google Patents

Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen

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Publication number
DE10030345A1
DE10030345A1 DE10030345A DE10030345A DE10030345A1 DE 10030345 A1 DE10030345 A1 DE 10030345A1 DE 10030345 A DE10030345 A DE 10030345A DE 10030345 A DE10030345 A DE 10030345A DE 10030345 A1 DE10030345 A1 DE 10030345A1
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DE
Germany
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meloxicam
solution according
aqueous solution
meglumine
salt
Prior art date
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Ceased
Application number
DE10030345A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Henke
Bernd Kruss
Bernhard Hassel
Hans-Juergen Kroff
Martin Andreas Folger
Klaus Daneck
Axel Prox
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
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Abstract

Wässrige oral oder parenteral applizierbare cyclodextrinfreie Lösung von Meloxicam, enthaltend ein pharmakologisch verträgliches Meloxicamsalz einer organischen oder anorganischen Base und ein oder mehrere geeignete Hilfsstoffe, wobei der Gehalt an gelöstem Meloxicamsalz über 10 mg/ml liegt. Die erfindungsgemäße Formulierung weist eine Lagerstabilität von bis zu 24 Monaten oder mehr auf.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft, hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen für die orale und parenterale Applikation insbesondere zur Behandlung von respiratorischen Erkrankungen bei großen Nutztieren.
Hintergrund der Erfindung
Meloxicam (4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid) ist ein zur Gruppe der NSAID's (non-steroidal-antiinflammatory drugs) gehörender Wirkstoff. Meloxicam sowie dessen Natrium- und Megluminsalz (N- Methyl-D-glucaminsalz) sind in EP-A-0 002 482 beschrieben. EP-A-0 002 482 zeigt u. a. das Beispiel einer 0,2%igen injizierbaren Lösung des Meloxicams bestehend aus dem Megluminsalz des Wirkstoffes, Natriumchlorid und Wasser.
EP A-0 945 134 offenbart das pH-abhängige Löslichkeitsverhalten von Meloxicam und seinen Salzen, d. h. des Natriumsalzes, des Ammoniumsalzes und des Megluminsalzes, in wässriger Lösung. Danach ist Meloxicam ein in Wasser schwerlöslicher Wirkstoff. Die Meloxicamsalze, insbesondere das Megluminsalz, zeigen wie in Tabelle 1 aus EP 0 945 134 gezeigt eine verbesserte Löslichkeit mit steigendem pH-Wert zwischen 4 und 10.
Dennoch waren bisher nur stabile klare wässrige Lösungen mit einer niedrigen Meloxicamkonzentration herstellbar. Diese mußten neben der in situ Bildung eines Meloxicamsalzes z. B. Meglumin-Salzes und der Zugabe von Löslichkeitsvermittlern auch einen pH-Wert in dem Bereich der größtmöglichen Löslichkeit sowie akzeptablen Verträglichkeit aufweisen und einen hohen Anteil organischen Lösungsmittels enthalten. Formulierungsversuche mit gleicher oder ähnlicher Rezeptur führten bei höheren z. B. 2%igen Meloxicamkonzentrationen zu einer Trübung der Lösung.
WO 9959634 A1 beschreibt eine 0,5% Meloxicam enthaltende Augentropfenlösung, gibt jedoch keinen Hinweis auf mögliche Meloxicamkonzentrationen über 1%.
Eine auf dem Markt erhältliche 0,5%ige Meloxicamlösung wird bei kleinen Tieren wie Hunden, Jung-Rindern und Kälbern z. B. zur Behandlung respiratorischer Erkrankungen angewendet.
Die Behandlung großer Nutztiere mit einer injizierbaren Meloxicamlösung war bisher nicht möglich. Die niedrige Wirkstoffkonzentration der Injektionslösung ließ aufgrund des hohen Gewichts der Tiere kein akzeptables, verträgliches Injektionsvolumen zu. Die parenterale Applikation erfordert eine Partikelfreiheit der Lösung. Befinden sich Partikel in einem parenteralen Arzneimittel, so besteht die Gefahr von Gefäßschäden oder Embolien. Organische Lösungsmittel, Lösungsvermittler und wasserlösliche Stoffe können aus Verträglichkeitsgründen nur in bestimmten Konzentrationen eingesetzt werden.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung langzeitstabile partikelfreie hochkonzentrierte Meloxicamlösungen herzustellen, welche zur Behandlung von Nutztieren bis 750 kg geeignet sind. Die Lösungen sollten sowohl oral als auch parenteral applizierbar sein.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß hochkonzentrierte Meloxicamlösungen, die neben einem Meloxicamsalz sowie bestimmten Hilfsstoffen einen weiteren Hilfsstoff aus der Gruppe Citronensäure, Lecitin, Gluconsäure, Weinsäure, Phosphorsäure und EDTA oder deren Salze enthalten, partikelfrei und langzeitstabil herstellbar sind. Die Stabilität ließ sich mit einem unerwartet geringen Anteil organischer Lösungsvermittler erzielen. Auch gegenüber dem Verfahren einer Finalsterilisation konnte die Stabilität der Formulierung festgestellt werden.
Daraus ergibt sich die Aufgabenlösung der Erfindung als Formulierung einer Meloxicamlösung, die neben einem Meloxicamsalz, in geringen Konzentrationen Lösungsvermittler, einen Konservierungsstoff, eine Puffersubstanz zur Einstellung des optimalen pH-Bereichs und einen weiteren Hilfsstoff enthält.
Gegenstand der Erfindung sind wie in Anspruch 1 beschrieben wässrige parenteral oder oral applizierbare cyclodextrinfreie Lösungen von Meloxicam, welche ein pharmakologisch verträgliches Meloxicamsalz einer organischen oder anorganischen Base in einer hochkonzentrierten Lösung mit 11-25 mg/ml Meloxicam zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen enthalten. In den Unteransprüchen 2-14 werden vorteilhafte Weiterentwicklungen der Erfindung beschrieben.
Die erfindungsgemäße Formulierung überwindet das sich aus dem Stand der Technik ergebende Problem eine auch zur Behandlung großer Nutztiere geeignete Injektionslösung des Wirkstoffs Meloxicam zu schaffen, indem sie mit einer im folgenden beschriebenen Zusammensetzung eine hohe Wirkstoffkonzentration in einer partikelfreien langzeitstabilen Lösung zuläßt.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann als Meloxicamsalz das Meglumin-, Natrium-, Kalium oder Ammoniumsalz, bevorzugt das Meloxicam Megluminsalz enthalten.
Als Lösungsvermittler können beispielsweise Polyethylenglycole, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymere (z. B. Poloxamer 188), Glycofurol, Arginin, Lysin, Ricinusöl, Propylenglycol, Solketal, Polysorbat, Glycerol, Sorbitol, Mannitol, Xylitol Polyvinylpyrrolidone, Lecitin, Cholesterol, 12-Hydroxystearinsäure-PEG660-Ester, Propylenglycolmonostearat, Polyoxy-40-Hydriertes Ricinusöl, Polyoxyl-10-oleyl-ether, Polyoxyl-20-cetostearylether und Polyoxyl-40-stearat oder ein Sorbitol/Mannitol/Xylitol- Gemisch, vorzugsweise Polyethylenglycole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, Glycofurol, Polyvinylpyrrolidone, Lecitin, Cholesterol, 12-Hydroxystearinsäure-PEG660- Ester, Propylenglycolmonostearat, Polyoxy-40-Hydriertes Ricinusöl, Polyoxyl-10-oleyl-ether, Polyoxyl-20-cetostearylether und Polyoxyl-40-stearat verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Polyethylenglycole, Glycofurol und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Copolymere, insbesondere jedoch Polyethylenglycole (z. B. Macrogol 300) und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere (z. B. Poloxamer 188).
Als Konservierungsstoffe können beispielsweise Ethanol, Benzoesäure sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, Sorbinsäure, sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol, Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-p- Hydroxybenzoesäureester, Phenol, m-Kresol, p-Chlor-m-Kresol oder Benzalkoniumchlorid enthalten sein. Besonders bevorzugt sind Ethanol, Benzoesäure sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, Sorbinsäure, sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol und Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-p- Hydroxybenzoesäureester, vorzugsweise jedoch Ethanol, Benzoesäure sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, Sorbinsäure, sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, insbesondere jedoch Ethanol.
Als Puffersystem zur Einstellung eines pH-Werts zwischen 8 und 10 können beispielsweise Glycin, ein Gemisch Glycin/HCl, ein Gemisch Glycin/Natronlauge, sowie deren Natrium- und Kaliumsalze, ein Gemisch Kalium-hydrogenphthalat/Salzsäure, ein Gemisch Kaliumhydrogenphthalat/Natronlauge oder ein Gemisch Glutaminsäure/Glutamat eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind Glycin, ein Gemisch Glycin/HCl und ein Gemisch Glycin/Natronlauge, insbesondere Glycin.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Citronensäure, Lecitin, Gluconsäure, Weinsäure, Phosphorsäure und EDTA oder deren Alkalisalze, bevorzugt Weinsäure und EDTA oder dessen Alkalisalze, insbesondere Dinatrium EDTA.
Eine Ausführungsform der Erfindung enthält neben dem Meglumin- oder Natriumsalz des Meloxicams, als Lösungsvermittler Polyethylenglycole, Glycofurol oder/und Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymere, insbesondere jedoch Polyethylenglycole (z. B. Macrogol 300) oder/und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere(z. B. Poloxamer 188), als Konservierungsstoff Ethanol, Benzoesäure sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, oder Sorbinsäure, sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, insbesondere jedoch Ethanol und als Puffer Glycin, ein Gemisch Glycin/HCl oder ein Gemisch Glycin/Natronlauge, vorzugsweise jedoch Glycin und als weiteren Hilfsstoff Dinatrium EDTA.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann Meloxicam in einer Konzentration von 11-25 mg/ml, vorzugsweise 13-24 mg/ml, bevorzugt 16-23 mg/ml, besonders bevorzugt 18-22 mg/ml, insbesondere etwa 20 mg/ml enthalten.
Die Megluminkonzentration kann zwischen 12,5 und 16,5 mg/ml, vorzugsweise 13-16 mg/ml, bevorzugt 13,5-15,5 mg/ml, besonders bevorzugt 14-15 mg/ml, insbesondere etwa 14 mg/ml betragen. Die möglichen Natrium-, Kalium- und Ammoniumkonzentrationen berechnen sich entsprechend.
Die Konzentration der Lösungsvermittler kann im Bereich von 20-200 mg/ml, vorzugsweise 30-150 mg/ml, bevorzugt 40-130 mg/ml, besonders bevorzugt 50-120 mg/ml, insbesondere 70-100 mg/ml liegen.
Die Konzentration des Konservierungsstoff Ethanol kann im Bereich von 100-200 mg/ml, vorzugsweise 120-180 mg/ml, besonders bevorzugt etwa 150 mg/ml liegen.
Die Konzentration der Konservierungsstoffe Benzoesäure sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, Sorbinsäure, sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenol, m-Kresol und p-Chlor-m-Kresol kann im Bereich von 0,5-50 mg/ml, vorzugsweise 1-10 mg/ml, besonders bevorzugt 3-5 mg/ml liegen.
Die Konzentration der Konservierungsstoffe Benzalkoniumchlorid, Phenylquecksilbernitrat und Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-p-Hydroxybezoesäureester kann im Bereich von 0,01-4 mg/ml, vorzugsweise 0,02-3 mg/ml, besonders bevorzugt 0,1-0,5 mg/ml liegen.
Die Konzentration der Puffersubstanzen kann zwischen 4 und 50 mg/ml, vorzugsweise 5 und 20 mg/ml, bevorzugt 8 und 10 mg/ml betragen.
Die Konzentration der weiteren oben genannten Hilfsstoffe, d. h. EDTA, Citronensäure, Lecitin, Gluconsäure, Weinsäure und Phosphorsäure oder deren Salze kann im Bereich von 0,2-3 mg/ml, vorzugsweise 0,3-2,5 mg/ml, bevorzugt 0,5-2 mg/ml, besonders bevorzugt 0,6-1,5 mg/ml, insbesondere 0,7-1,0 mg/ml liegen.
Meglumin und Meloxicam können in einem molaren Verhältnis zwischen 9 : 8 und 12 : 8, vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 11 : 8, insbesondere jedoch in einem molaren Verhältnis von 10 : 8 eingesetzt werden.
In der erfindungsgemäßen Formulierung können Meloxicam und der weitere Hilfsstoff, insbesondere Dinatrium EDTA in einem Gewichtsverhältnis zwischen 25 : 1 und 15 : 1, vorzugsweise zwischen 24 : 1 und 16 : 1, bevorzugt zwischen 23 : 1 und 17 : 1, besonders bevorzugt zwischen 22 : 1 und 18 : 1, ganz besonders bevorzugt zwischen 21 : 1 und 19 : 1, insbesondere bei etwa 20 : 1 vorliegen.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann eine Anbruchstabilität von 28 Tagen oder mehr aufweisen.
Die Lagerstabilität der Lösung bei geschlossener Originalverpackung kann bei einem Monat oder mehr, insbesondere zwischen 1 Monat und 24 Monaten, mindestens jedoch zwischen 1 Monat und 18 Monaten, bevorzugt zwischen 1 Monat und 12 Monaten, insbesondere bevorzugt zwischen 1 Monat und 9 Monaten, ganz besonders bevorzugt zwischen 1 Monat und 6 Monaten, insbesondere zwischen 1 Monat und 3 Monaten liegen. Beispielhafte Details der Stabilitatstests sind den folgenden Tabellen 1 und 2 zu entnehmen:
Anbruchstabilitätstest
Verpackungsmaterial: 50 ml farblose Glasvials, Glastyp I, Ethylenpropylennorbornen terpolymer rubber stopper (Typ: WI 640 grau), Bördelkappe aus Aluminium.
Rezeptur: analog Beschreibung Beispiel 1
Den Lagerproben wurden über 6 Tage dreimal täglich je 4 ml Proben, am siebenten Tag viermal je 4 ml Proben entnommen. Danach wurde die Lagerung bis zu 28 Tagen fortgesetzt und erneut Proben entnommen.
Tabelle 1
In beiden Proben erwiesen sich neben dem Meloxicamgehalt ebenso die untersuchten Parameter Aussehen (klare gelbe Lösung), pH-Wert (8,0-9,7), Ethanol Gehalt (13,5-15,75), Dinatrium-EDTA Gehalt (85,0-110,0 mg/100 ml), Sterilität (nach Pharm. Eur. und USP) und Stabilität des Verpackungsmaterials als unverändert.
Langzeitstabilitätstest bei geschlossener Originalverpackung
Verpackungsmaterial: 50 ml farblose Glasvials, Glastyp I, Ethylenpropylennorbornen terpolymer rubber stopper (Typ: WI 640 grau), Bördelkappe aus Aluminium.
Rezeptur: analog Beschreibung Beispiel 1
Tabelle 2
In beiden Proben erwiesen sich neben dem Meloxicamgehalt ebenso die untersuchten Parameter Aussehen (klare gelbe Lösung), pH-Wert (8,0-9,7), Ethanol Gehalt (13,5-15,75), Dinatrium-EDTA Gehalt (85,0-110,0 mg/100 ml), Sterilität (nach Pharm. Eur. und USP) und Stabilität des Verpackungsmaterials als unverändert.
Die erfindungsgemäße Formulierung sollte einen pH-Wert zwischen 8 und 10, bevorzugt zwischen 8,5 und 9, besonders bevorzugt eine pH-Wert zwischen 8,7 und 8,9, insbesonders von 8,8 aufweisen.
Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Behandlung von Schmerz, Entzündungen, Fieber, akuter Mastitis, Diarrhoe, Lahmheiten, Beeinträchtigungen des Bewegungsapparates und respiratorischen Erkrankungen bei Tieren, vorzugsweise von akuter Mastitis, Diarrhoe, Lahmheiten, Beeinträchtigungen des Bewegungsapparates und respiratorischen Erkrankungen, bevorzugt von akuter Mastitis, Diarrhoe, Lahmheiten, Beeinträchtigungen des Bewegungsapparates und respiratorischen Erkrankungen, insbesondere bevorzugt von respiratorischen Erkrankungen. Die Behandlung kann in Verbindung mit einer antibiotischen Therapie erfolgen.
Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Behandlung von Tieren, bevorzugt von Nutztieren, insbesondere großen Nutztieren.
Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Behandlung von Tieren, vorzugsweise von Tieren bis 500 kg, insbesondere von großen Tieren bis 750 kg.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Formulierung sollte 0,2 bis 1,0 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,4 bis 0,8 mg/kg Köpergewicht, bevorzugt 0,5 bis 0,7 mg/kg Köpergewicht, insbesondere bevorzugt 0,6 mg/kg Köpergewicht entsprechen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung kann nach aus der Literatur bekannten Herstellungsweisen für wässrige Flüssigformulierungen erfolgen. Es können beispielsweise zu einer Meloxicamsalzlösung die geeigneten Hilfstoffe hinzugefügt werden.
Als Verpackungsmaterial der erfindungsgemäßen Formulierung sind verschiedene handelsübliche Materialien für wässrige Flüssigformulierungen geeignet, die einen Verschluß unter Inertgas sowie eine Finalsterilisation durch Autoklavieren im Endbehältnis ermöglichen. Dazu gehören z. B. Ampullen oder Glasvials, insbesondere Glasvials, beispielsweise 50 ml oder 100 ml Glasvials des Glastyps 1 (nach Pharm. Eur/ USP) in Kombination mit Gummistopfen aus Ethylenpropylennorbornen -terpolymer (Typ WI 640 grey) und Aluminiumkappen.
Die erfindungsgemäßen Meloxicamlösungen sollen nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann ist bewußt, daß die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und als nicht limitierend anzusehen sind.
Beispiele Beispiel 1 2%ige Meloxicamlösung
Rezeptur
g/l
Meloxicam 20,0
Meglumin 14,0
Macrogol 300*1 150,0
Poloxamer 188*2 50,0
Ethanol 150,0
Glycin 5,0
EDTA-Na 1,0
1 M HCl q. s. ad pH 8,8
1 M NaOH q. s. ad pH 8,8
Wasser für Injektion ad 1000 ml
*1 erhältlich von Brenntag, Plochingen, Deutschland@ *2 erhältlich von C. H. Erbsloeh, Krefeld, Deutschland
Herstellung
20 g Meloxicam werden in 500 ml einer wässrigen Megluminlösung (14 g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Hilfsstoffe werden gemäß obiger Rezeptur nacheinander der Lösung hinzugefügt. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 mittels 1 M Salzsäure und 1 M Natriumhydroxid-lösung eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser bis zur Erzielung des Volumens von 1 Liter versetzt.
Beispiel 2 2%ige Meloxicamlösung
Rezeptur
g/l
Meloxicam 20,0
Meglumin 12,5
PEG 400 100,0
Poloxamer 50,0
Ethanol 150,0
Glycin 5,0
EDTA-Na 1,0
1 M HCl q. s. ad pH 8,8
1 M NaOH q. s. ad pH 8,8
Wasser für Injektion ad 1000 ml
Herstellung
20 g Meloxicam werden in 500 ml einer wäßrigen Megluminlösung (12,5 g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Hilfsstoffe werden gemäß obiger Rezeptur nacheinander der Lösung hinzugefügt. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 mittels 1 M Salzsäure bzw. 1 M Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser bis zur Erzielung des Volumens von 1 Liter versetzt.
Beispiel 3 2,5%ige Meloxicamlösung
Rezeptur
g/l
Meloxicam 25,0
Meglumin 17,5
PEG 300 150,0
Poloxamer 50,0
Ethanol 150,0
Glycin 5,0
EDTA-Na 1,0
1 M HCl q. s. ad pH 8,8
1 M NaOH q. s. ad pH 8,8
Wasser für Injektion ad 1000 ml
Herstellung
25 g Meloxicam werden in 500 ml einer wäßrigen Megluminlösung (17,5 g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Hilfsstoffe werden gemäß obiger Rezeptur nacheinander der Lösung hinzugefügt. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 mittels 1 M Salzsäure bzw. 1 M Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser bis zur Erzielung des Volumens von 1 Liter versetzt.
Beispiel 4 1,5%ige Meloxicamlösung
Rezeptur
g/l
Meloxicam 15,0
Meglumin 10,5
PEG 300 100,0
Poloxamer 50,0
Ethanol 150,0
Glycin 5,0
EDTA-Na 1,0
1 M HCl q. s. ad pH 8,8
1 M NaOH q. s. ad pH 8,8
Wasser für Injektion ad 1000 ml
Herstellung
15 g Meloxicam werden in 500 ml einer wäßrigen Megluminlösung (10,5 g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Hilfsstoffe werden gemäß obiger Rezeptur nacheinander der Lösung hinzugefügt. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 mittels 1 M Salzsäure bzw. 1 M Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser bis zur Erzielung des Volumens von 1 Liter versetzt.
Beispiel 5 2%ige Meloxicamlösung
Rezeptur
g/l
Meloxicam 20,0
Meglumin 14,0
PEG 300 150,0
Poloxamer 50,0
p-Chlor-m-Kresol 2,0
Glycin 5,0
EDTA-Na 1,0
1 M HCl q. s. ad pH 8,8
1 M NaOH q. s. ad pH 8,8
Wasser für Injektion ad 1000 ml
Herstellung
20 g Meloxicam werden in 500 ml einer wäßrigen Megluminlösung (14 g/500 ml) bei 90°C gelöst. Die übrigen Hilfsstoffe werden gemäß obiger Rezeptur nacheinander der Lösung hinzugefügt. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 mittels 1 M Salzsäure bzw. 1 M Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser bis zur Erzielung des Volumens von 1 Liter versetzt.

Claims (14)

1. Wässrige oral oder parenteral applizierbare cyclodextrinfreie Lösung von Meloxicam, enthaltend ein pharmakologisch verträgliches Meloxicamsalz einer organischen oder anorganischen Base und ein oder mehrere geeignete Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an gelöstem Meloxicamsalz über 10 mg/ml liegt.
2. Wässrige Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Meloxicamsalz das Natrium- oder Megluminsalz ist.
3. Wässrige Lösung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Meglumin und Meloxicam in einem molaren Verhältnis zwischen 9 : 8 und 12 : 8 enthält.
4. Wässrige Lösung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Meglumin* und Meloxicam in einem molaren Verhältnis von 10 : 8 enthält.
5. Wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe der Puffer und/oder Konservierungsstoffe beinhaltet.
6. Wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe der Lösungsvermittler enthält.
7. Wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß sie Di- Natrium EDTA enthält.
8. Wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei Raumtemperatur eine Anbruchstabilität von 28 Tagen oder mehr aufweist.
9. Wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß sie bei Raumtemperatur in Originalverpackung eine Langzeitstabilität von 24 Monaten oder mehr aufweist.
10. Wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH-Wert zwischen 8.0 und 10 aufweist.
11. Wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-10, enthaltend Meloxicam, Meglumin, ein Polyethylenglycol, ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer, Ethanol, Glycin und gegebenenfalls Natriumhydroxid oder Salzsäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie Di- Natrium EDTA enthält.
12. Wässrige Lösung gemäß einem der Ansprüche 1-10, im wesentlichen bestehend aus Meloxicam, Meglumin, ein Polyethylenglycol, ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Copolymer, Ethanol, Glycin, für die Injektion geeignetes Wasser und gegebenenfalls Natriumhydroxid oder Salzsäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie Di-Natrium EDTA enthält.
13. Verwendung einer Lösung von Meloxicam, gemäß einem der Ansprüche 1-12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, Entzündungen, Fieber und respiratorischen Erkrankungen bei großen Nutztieren.
14. Verwendung einer Lösung nach Anspruch 13, welche einem Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,0 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht entspricht.
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