JP2003529580A - アリール及びヘテロアリールスルホネート類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規な式（Ｉａ）のアリール及びヘテロアリールスルホネート及びそれらの製造法ならびに疾患の処置及び／又は予防のため、特に痛み及び神経変性疾患の処置のための式（Ｉ）の新規なアリール及びヘテロアリールスルホネートに関し、Ａは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５−〜１０−員ヘテロアリールを示し、Ｄは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリーレン又は５−〜１０−員ヘテロアリーレンを示し、式（Ｉａ）においてＲ¹は（Ｃ₄−Ｃ₈）−アルキル、炭素鎖が以下の群：−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ₂−から選ばれる１もしくは２個の複素原子もしくは基により中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル又は（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニルを示し；Ｒ¹は（Ｃ₃−Ｃ₈）−アルキル、炭素鎖が以下の群：−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ₂−から選ばれる１もしくは２個の複素原子もしくは基により中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル又は（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニルを示す。Ａ−Ｄ−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹ （Ｉａ）Ａ−Ｄ−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹ （Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は新規なアリール及びヘテロアリールスルホネート類及びそれらの製造
法ならびに障害の処置及び／又は予防のため、特に痛みの状態及び神経変性障害
(neurodegenerative disorders)の処置のための新規なアリール及びヘテロアリ
ールスルホネート類に関する。

【０００２】 Δ⁹−テトラヒドロカンナビノール（Δ⁹−ＴＨＣ）及び低い程度まではまたΔ⁸ −ＴＨＣも、植物カンナビス・サチバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）の
抽出物（マリファナ、ハシシ）中における生物学的に活性な成分であり、ヒト中
枢神経系（ＣＮＳ）への影響を担う。カンナビス製品の可能な歴史的な及び現代
の治療的用途には、中でも無痛覚、嘔吐、食欲不振、緑内障及び運動障害が含ま
れる。

【０００３】 今日までに、カンナビノイドレセプターの２個のサブタイプ及び１個のスプラ
イス変形（ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔ）が同定されている。ＣＢ１レセプタ
ー及びスプライス変形ＣＢ１ａは主に中枢神経系中に局在している。ＣＢ２レセ
プターは主に末梢組織、特に白血球、脾臓及びマクロファージ中で見いだされて
きた。

【０００４】 ＣＢ１及びＣＢ２レセプターは７個の貫膜領域を有し、Ｇタンパク質レセプタ
ーの群に属する。両レセプターはＧ_i／Ｇ_oタンパク質を介してアデニレートシク
ラーゼに負にカップリングし、おそらくグルタメートのシナプス前放出に負にカ
ップリングする。ＣＢ１レセプターはさらにカリウムチャンネルと正にカップリ
ングし、Ｎ−及びＱ−型カルシウムチャンネルと負にカップリングする。

【０００５】 今日までにＣＢ１レセプターアゴニストに関して数種の構造が開示されている
：古典的なカンナビノイド、例えばΔ⁹−ＴＨＣ、非古典的なカンナビノイド、
アミノアルキルインドール及びエイコサノイド。後者は内在性ＣＢ１レセプター
アゴニストアナンダミドを含む。

【０００６】 ＷＯ−Ａ−９８／３７０６１、ＷＯ−Ａ−００／１０９６７及びＷＯ−Ａ−０
０／１０９６８は、置換アリールオキシ−フェノールスルホン酸エステル及びカ
ンナビノイドレセプターアゴニストとしてのそれらの効果を記載している。

【０００７】 ＥＰ−Ａ−０ ０９８ ４４８は、置換イミダゾール−２−イルフェノールア
ルカンスルホン酸エステル及び心臓の収縮性へのそれらの効果を開示している。

【０００８】 イミダゾリル−及びピラゾリル−フェノールスルホン酸エステルの誘導体なら
びにそれらの除草効果及び有害生物防除効果は、ＷＯ−Ａ−９２／０６９６２、
ＷＯ−Ａ−９３／１５０７４及びＷＯ−Ａ−９４／０５６３３に開示されている
。

【０００９】 ＵＳ−Ａ−３，３４６，６１２は、難燃剤としての２−及び４−ヒドロキシ−
ビフェニルのペルフルオロオクタンスルホン酸エステルを開示している。

【００１０】 ある種の置換フェノールノナフルオロブタンスルホン酸エステル及びブタンス
ルホン酸エステルは、合成の刊行物、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，
２０３−２０８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒ．Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，６８７１
−６８７４に開示されている。

【００１１】 本発明は一般式（Ｉ） Ａ−Ｄ−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹ （Ｉ） ［式中、 Ａは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール
を示し、 ここでアリール及びヘテロアリール中の隣接する環原子は適宜、炭素、窒素、
酸素及び硫黄の群から選ばれる３〜７個の架橋原子を含む飽和もしくは部分的不
飽和架橋により連結されており、且つ ここでアリール、ヘテロアリール及び架橋は場合により（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキ
ル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−ア
ルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ₂Ｒ²、−
ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹⁰及び−Ｎ
Ｒ¹¹Ｒ¹²の群から選ばれる基で１回もしくはそれより多く置換されていることが
でき、ここで（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルはそれ自身場合によりハロゲン、シアノ、
ヒドロキシル又は−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換されていることができ、 ここで Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴ は同一もしくは異なり、水素、場合によりヒドロキシル−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）
−アルコキシ−置換されていることができる（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₃
−Ｃ₈）−シクロアルキルを示し、 Ｄは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリーレン又は５〜１０個の環原子を有するヘテロアリー
レンを示し、ここでアリーレン及びヘテロアリーレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₈）
−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニル、（Ｃ₁−
Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアル
キル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ及び−ＣＯ₂Ｒ¹⁵の群から選ばれる基で１回もしくはそれより多
く置換されていることができ、 ここで Ｒ¹⁵は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルを示
し、 Ｒ¹は（Ｃ₄−Ｃ₈）−アルキルを示すか、 炭素鎖が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ₂−の群から選ばれる１もしくは
２個の複素原子もしくは基により中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキルを示す
か、 （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニルを示すか、あるいは （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニルを示し、 ここでアルキル、アルケニル及びアルキニルは場合によりハロゲン及び／又は
シアノで１回もしくはそれより多く置換されていることができる］ の化合物ならびにそれらの塩、ただし Ｄがフェニレンであり、Ｒ¹が１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフル
オロブチルである一般式（Ｉ）の化合物を除き、且つ １，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ヘプ
タデカフルオロ−１−オクタンスルホン酸［１，１’−ビフェニル］−４−イル
及び １，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ヘプ
タデカフルオロ−１−オクタンスルホン酸［１，１’−ビフェニル］−２−イル
を除く、 に関する。

【００１２】 本発明に従う化合物は、像と鏡像として関連するか（エナンチオマー）又は像
と鏡像として関連しない（ジアステレオマー）立体異性体で存在し得る。本発明
はエナンチオマー又はジアステレオマーあるいはそれらのそれぞれの混合物に関
する。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物は既知の方法で立
体異性体的に均一な成分に分離され得る。

【００１３】 本発明に従う化合物はまたそれらの塩の形態にあることもできる。一般に本明
細書では有機もしくは無機塩基もしくは酸との塩を挙げることができる。

【００１４】 本発明の目的のためには、生理学的に許容され得る塩が好ましい。本発明に従
う化合物の生理学的に許容され得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸と
の本発明に従う物質の塩であることができる。特に好ましい例は、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸
、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩である。

【００１５】 生理学的に許容され得る塩は、同様に本発明に従う化合物の金属もしくはアン
モニウム塩であることができる。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウムもしくはカルシウム塩ならびにアンモニアもしくは有機アミン類、例
えばエチルアミン、ジ−及びトリエチルアミン、ジ−及びトリエタノールアミン
、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、
エチレンジアミン又は２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩
である。

【００１６】 本発明はまた遊離のアミンをアルキル化によって転換することにより製造され
得るアンモニウム化合物も含む。

【００１７】 本発明に従う化合物はそれらの水和物及び／又は溶媒和物の形態にあることも
できる。

【００１８】 本発明の目的のためには、置換基は一般に以下の意味を有する： （Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールは、本発明の目的のために、６〜１０個の炭素原子
を有する１価の芳香族基を示す。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルで
ある。

【００１９】 （Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリーレンは、本発明の目的に対し、６〜１０個の炭素原子
を有する２価の芳香族基を示す。挙げることができる例は：ベンゼン−１，２−
ジイル、ベンゼン−１，３−ジイル、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−
１，２−ジイル、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイルで
ある。ベンゼンジイル（フェニレン）、特にベンゼン−１，３−ジイルが好まし
い。

【００２０】 ５−〜１０−員ヘテロアリールは、本発明の目的に対し、１価の５−〜１０−
員複素原子−含有芳香族基を示し、それは好ましくはＯ、Ｓ及びＮから選ばれる
１〜４個の複素原子を含有していることができる。ヘテロアリールは環炭素原子
及び環複素原子を介して結合していることができる。結合は好ましくは環炭素原
子を介して行われる。挙げることができる例は：フル−２−イル、フル−３−イ
ル、チエニル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾリル、チアゾリル
、オキサゾリル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリセニル、インドール−１−イ
ル、インドール−２−イル、インドール−４−イル、インドール−７−イル、ベ
ンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、ナフチリジニル又はキナゾリニルである。ピリジル及びキノリルが好まし
い。

【００２１】 ５−〜６−員ヘテロアリールは、本発明の目的に対し、１価の５−〜６−員複
素原子−含有芳香族基を示し、それは好ましくはＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜
４個の複素原子を含有していることができる。結合は好ましくは環炭素原子を介
して行われる。挙げることができる例は：フル−２−イル、フル−３−イル、チ
エニル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、イミ
ダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニルである。ピリジルが好ましい。

【００２２】 アリール及びヘテロアリール中の隣接する環原子を連結している３〜７個の架 橋原子を含む飽和もしくは部分的不飽和架橋 は、本発明の目的に対し、水素−飽
和炭素原子及び／又は好ましくはＯ、Ｓ及びＮから選ばれる複素原子の鎖を示す
。個々の架橋原子は単結合によりあるいはいくつかの場合には多重結合、好まし
くは二重結合により連結されていることができる。連結されているアリール又は
ヘテロアリール中の環原子は互いに対してオルト、メタもしくはペリであること
ができ、好ましいのはオルトである。挙げることができる例は：プロパン−１，
３−ジイル、１−アザ−プロパン−１，３−ジイル、２−アザ−プロパン−１，
３−ジイル、１−チア−プロパン−１，３−ジイル、１−オキサ−プロパン−１
，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、１−アザ−４−オキサ−ブタン−１，
４−ジイル、１，４−ジアザ−ブタン−１，４−ジイル、ブテ−２−エン−１，
４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン
−１，７−ジイルである。挙げることができる架橋を有するアリール又はヘテロ
アリールの例は：インダン−４−イル、インデン−４−イル、インドリン−５−
イル、クロマン−６−イル、クロメン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−５−イル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，２］オキサジン−
３−イルである。架橋は好ましくは飽和されており且つ架橋は３〜５個の炭素原
子を含み、架橋炭素原子の１個が酸素、硫黄もしくは窒素原子により置き換えら
れていることができる。

【００２３】 ５−〜１０−員ヘテロアリーレンは、本発明の目的に対し、２価の５−〜１０
−員複素原子−含有芳香族基を示し、それは好ましくはＯ、Ｓ及びＮから選ばれ
る１〜４個の複素原子を含有していることができる。ヘテロアリーレンは環炭素
原子及び／又は環複素原子を介して結合していることができる。結合は好ましく
は環炭素原子を介して行われる。２個の隣接基はヘテロアリーレンにオルト、メ
タもしくは適宜パラ結合していることができる。メタが好ましい。挙げることが
できる例は：フラン−２，３−ジイル、フラン−３，４−ジイル、チオフェン−
２，３−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、
ピロール−１，２−ジイル、ピロール−２，３−ジイル、ピロール−３，４−ジ
イル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル
、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−３，４−ジイル、ピリジン−３，５−
ジイル、ピリジン−３，６−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、
ピリダジン−ジイル、インドリセン−ジイル、インドール−１，２−ジイル、イ
ンドール−２，３−ジイル、インドール−４，５−ジイル、インドール−４，６
−ジイル、インドール−４，７−ジイル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−ジイル、ベ
ンゾ［ｂ］フラン−ジイル、インダゾリン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキ
ノリン−ジイル、ナフチリジン−ジイル又はキナゾリン−ジイルである。ピリジ
ン−ジイル及びキノリン−ジイルが好ましい。

【００２４】 ５−〜６−員ヘテロアリーレンは、本発明の目的に対し、２価の５−〜６−員
複素原子−含有芳香族基を示し、それは好ましくはＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１
〜４個の複素原子を含有していることができる。ヘテロアリーレンは環炭素原子
及び／又は環複素原子を介して結合していることができる。結合は好ましくは環
炭素原子を介して行われる。２個の隣接基はヘテロアリーレンにオルト、メタも
しくは適宜パラ結合していることができる。メタが好ましい。挙げることができ
る例は：フラン−２，３−ジイル、フラン−３，４−ジイル、チオフェン−２，
３−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、ピロ
ール−１，２−ジイル、ピロール−２，３−ジイル、ピロール−３，４−ジイル
、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピ
リジン−２，４−ジイル、ピリジン−３，４−ジイル、ピリジン−３，５−ジイ
ル、ピリジン−３，６−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピリ
ダジン−ジイルである。

【００２５】 （Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルは、本発明の目的に対し
、１〜８もしくは６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を
示す。１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基が好まし
い。挙げることができる例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである。

【００２６】 （Ｃ₄−Ｃ₆）−アルキルは、本発明の目的に対し、４〜６個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。挙げることができる例は：ｎ−ブ
チル、ｉ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルである。
ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが好ましい。

【００２７】 部分的にフッ素化されている（Ｃ₄−Ｃ₈）−アルキルは、本発明の目的に対し
、４〜８個の炭素原子を有し、アルキル基の水素原子のいくつかがフッ素原子に
より置き換えられているが、アルキル基は少なくとも１個の水素原子を含有して
いる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。挙げることができる例は：４，
４，４−トリフルオロブチ−１−イル、４，４，４−トリフルオロ−３−トリフ
ルオロメチル−ブチ−１−イル、５，５，５−トリフルオロ−ペント−１−イル
、４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペント−１−イルである。４，４，４
−トリフルオロブチ−１−イルが好ましい。

【００２８】 （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル及び（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニルは、本発明の目的に
対し、２〜８もしくは６個の炭素原子及び１個もしくは適宜それより多い二重結
合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基を示す。２〜４個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基が好ましい。挙げることができる例
は：ビニル、アリル、イソプロペニル及びｎ−ブテ−２−エン−１−イル、ｎ−
ヘキセ−３−エン−１−イル、オクト−４−エン−２−イルである。

【００２９】 （Ｃ₄−Ｃ₆）−アルケニルは、本発明の目的に対し、４〜６個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基を示す。挙げることができる例は：ｎ
−ブテ−２−エン−１−イル、ｉ−ペンテニル、ｎ−ペンテニル又はヘキセニル
である。ｎ−ブテ−２−エン−１−イル、ｎ−ペント−２−エン−１イル及びｎ
−ヘキセ−２−エン−１−イルが好ましい。

【００３０】 （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニル及び（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニルは、本発明の目的に
対し、２〜８もしくは６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニ
ル基を示す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニル基
が好ましい。挙げることができる例は：エチニル、ｎ−プロピ−２−イン−１−
イル及びｎ−ブチ−２−イン−１−イルである。

【００３１】 （Ｃ₄−Ｃ₆）−アルキニルは、本発明の目的に対し、４〜６個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニル基を示す。挙げることができる例は：ｎ
−ブト−２−イン−１−イル、ｉ−ペンチニル、ｎ−ペンチニル又はヘキシニル
である。ｎ−ブト−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−２−イン−１イル及びｎ
−ヘキシ−２−イン−１−イルが好ましい。

【００３２】 （Ｃ₂−Ｃ₆）−アルカンジイルは、本発明の目的に対し、２〜６個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルカンジイル基を示す。２〜４個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルカンジイル基が好ましい。挙げることがで
きる例は：エチレン、プロピレン、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，
２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，４−ジイル、ペンタン−２
，４−ジイル、２−メチル−ペンタン−２，４−ジイルである。

【００３３】 （Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシは、本発明の目的に
対し、１〜８もしくは６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シ基を示す。１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基
が好ましい。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシである。

【００３４】 （Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカノイル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカノイルは、本発明の目
的に対し、１〜８もしくは６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
カノイル基を示す。挙げることができる例は：アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ペンチルカルボ
ニル及びヘキシルカルボニル又はヘプチルカルボニルである。１〜４個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルカノイル基が好ましい。アセチル及びプ
ロピオニルが特に好ましい。

【００３５】 （Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルは、本発明
の目的に対し、３〜８もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す
。挙げることができる例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。シクロペンチル及び
シクロヘキシルが好ましい。

【００３６】 ハロゲンは、本発明の目的に対し、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。塩
素又はフッ素が好ましい。

【００３７】 トリ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミンは、本発明の目的に対し、アミノ窒素が
３個の同一もしくは異なるアルキル基により置き換えられている第３級アミンを
示す。挙げることができる例は：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリ−ｎ−プロピルアミンである。

【００３８】 Ａが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５−〜１０−員ヘテロアリールを示し、 ここでアリール及びヘテロアリールは場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（
Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメトキシの群から選ばれる基で
１回もしくはそれより多く置換されていることができ、ここで（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア
ルキルはそれ自身場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているこ
とができ、 Ｄがフェニレン又は５−〜６−員ヘテロアリーレンを示し、ここでフェニレン及
びヘテロアリーレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アル
ケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₆）
−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフ
ルオロメトキシの群から選ばれる基で１回もしくはそれより多く置換されている
ことができ、 Ｒ¹が（Ｃ₄−Ｃ₈）−アルキルを示すか、あるいは 炭素鎖が−Ｏ−及び−Ｓ−の群から選ばれる１もしくは２個の複素原子により
中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキルを示し、 ここでアルキルは場合によりハロゲンで１回もしくはそれより多く置換されて
いることができ、ただし、 Ｄがフェニレンであり、Ｒ¹が１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフル
オロブチルである一般式（Ｉ）の化合物を除き、且つ １，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ヘプ
タデカフルオロ−１−オクタンスルホン酸［１，１’−ビフェニル］−４−イル
及び １，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ヘプ
タデカフルオロ−１−オクタンスルホン酸［１，１’−ビフェニル］−２−イル
を除く 一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩が好ましい。

【００３９】 Ａが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５−〜１０−員ヘテロアリールを示し、 ここでアリール及びヘテロアリール中の隣接する環原子は適宜、３〜５個の架
橋炭素原子を含む飽和架橋により連結されており、且つ ここでアリール、ヘテロアリール及び架橋は場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカノイル、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ⁷
ＣＯＲ⁸及び−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の群から選ばれる基で１〜３回置換されていることが
でき、ここで（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルはそれ自身場合によりハロゲン、ヒドロキ
シル又は−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換されていることができ、 ここで Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一もしくは異なり、水素
、場合によりヒドロキシル−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−置換されてい
ることができる（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルを示
し、 Ｄがフェニレン又は６−員ヘテロアリーレンを示し、ここでフェニレン及びヘテ
ロアリーレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ
、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシの
群からの基で１〜３回置換されていることができ、 Ｒ¹が適宜部分的にフッ素化されている（Ｃ₄−Ｃ₈）−アルキルを示す 一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が同様に好ましい。

【００４０】 Ａがフェニル、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを示し
、 ここで環は場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル及びトリフルオロメトキシの群から選ばれる基で１〜３回置換されて
いることができ、 Ｄが１，３−フェニレンを示し、ここでフェニレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）−
アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシの
群から選ばれる基で最高で２回置換されていることができ、 Ｒ¹が４，４，４−トリフルオロブチ−１−イル又はｎ−ペンチルを示す 一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩が特に好ましい。

【００４１】 さらに一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされ、それは、 ［Ａ］一般式（ＩＩ） Ａ−Ｄ−ＯＨ （ＩＩ） ［式中、 Ａ及びＤは上記で示した意味を有する］ の化合物を、不活性溶媒中で、適した塩基の存在下に、一般式（ＩＩＩ） Ｘ¹−ＳＯ₂−Ｒ¹ （ＩＩＩ） ［式中、 Ｘ¹は離脱基を示し、 Ｒ¹は上記で示した意味を有する］ の化合物と反応させるか、 あるいは ［Ｂ］一般式（ＩＶ） Ａ−Ｘ² （ＩＶ） ［式中、 Ａは上記で示した意味を有し、 Ｘ²は−Ｂ（ＯＲ¹⁶）₂、−ＳｎＲ¹⁷ ₃、−ＺｎＲ¹⁸及び−ＳｉＲ¹⁹Ｃｌ₂の群から
選ばれる基を示し、ここで Ｒ¹⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示すか、あるいは ２個のＲ¹⁶基は一緒になって（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルカンジイル又はベンゼン−１
，２−ジイルを示し、 Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ の化合物を、不活性溶媒中で、パラジウム触媒及び塩基の存在下に、一般式（Ｖ
） Ｘ³−Ｄ−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹ （Ｖ） ［式中、 Ｘ³は適した離脱基であり、 Ｄ及びＲ¹は上記で示した意味を有する］ の化合物と反応させ、 適宜、［Ａ］又は［Ｂ］の後に、反応生成物中の置換基を通常の方法により誘導
体化する ことを特徴とする。

【００４２】 本発明に従う方法を例として以下の式図により示すことができる：

【００４３】

【化１】

【００４４】 本発明の意味において不活性溶媒は、選ばれる反応条件下で変化しないか又は
わずかしか変化しない溶媒である。

【００４５】 方法［Ａ］のために適した不活性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエ
ーテル、グリコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキサン又はテト
ラヒドロフランあるいは炭化水素、例えばベンゼン、ｐ−クレゾール、トルエン
、キシレン、シクロヘキサン又は石油留分あるいはハロゲン化炭化水素、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタンあるいはジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、酢酸エチル、ピリ
ジン、トリエチルアミン又はピコリンである。該溶媒の混合物又は水との２−相
系を用いることが同様に可能である。塩化メチレン、塩化メチレン／水、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン及びジオキサン／水が特に好ましい。

【００４６】 反応［Ａ］のために適した塩基は、有機アミン類、特にトリ（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア
ルキルアミン類、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又は
複素環式化合物、例えばピリジン、メチルピペリジン、ピペリジンもしくはＮ−
メチルモルホリン、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭
酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムあるいはアルコール類、例えばナトリウムメタノラートもしくはナトリウムエ
タノラートである。トリエチルアミン及び水酸化ナトリウムが好ましい。

【００４７】 塩基は、一般に、それぞれ一般式（ＩＩ）の化合物の１モルに基づいて０．１
モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルの量で用いられる。

【００４８】 適宜、相間移動触媒の存在下で方法［Ａ］を行うこともできる。適した相間移
動触媒の例はアンモニウム塩、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドで
ある。

【００４９】 適した離脱基Ｘ¹は例えばハロゲン、好ましくは塩素又はスルホナト基、好ま
しくはトリフラートである。

【００５０】 大気圧下で反応を行うことができるが、加圧もしくは減圧下（例えば０．５〜
３バール）で行うこともできる。一般に大気圧が用いられる。

【００５１】 方法［Ａ］は０℃〜１００℃の範囲内の温度、好ましくは０℃〜３０℃におい
て且つ大気圧下で行われる。

【００５２】 方法［Ｂ］は、例えばＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉ
ｃｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅ
ｙ，１９９４に記載されているような、一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の還
元的カップリングを示している。ボロン酸を用いるパラジウム−触媒還元的カッ
プリング（「Ｓｕｚｕｋｉカップリング」）は、例えば：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ．
Ｌｅｔｔ．１９８５，２６，２６６７−２６７０；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１
９８４，１２８７−１２８９；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ ａｎｄ Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈ
ｅｌｌ ｉｎ“Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎ
ｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，Ｅｄ．Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｊ．Ｓｔａｎ
ｇ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ １９９８，ｐｐ．４９以下及びｐ
ｐ １６７以下に記載されている。

【００５３】 反応段階［Ｂ］のために適していることがわかった不活性溶媒の例は以下のと
おりである：有機溶媒、例えばエーテル類、例えばジエチルエーテル、グリコー
ルモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランあ
るいは炭化水素、例えばベンゼン、ｐ−クレゾール、トルエン、キシレン、シク
ロヘサン又は石油留分あるいはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラクロロメタンあるいはジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルア
ミン又はピコリン。該溶媒の混合物、適宜また、水との混合物を用いることが同
様に可能である。ジメトキシエタンが特に好ましい。

【００５４】 例として挙げることができるパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＩＩ）化合物、例えば
Ｃｌ₂Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂及びＰｄ（ＯＡｃ）₂又はＰｄ（０）化合物、例えばＰｄ
（ＰＰｈ₃）₄及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃である。

【００５５】 方法［Ｂ］のために好ましい塩基は、アルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩、特に
炭酸ナトリウム、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムあるいは有機ア
ミン類、特にトリ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアミン類、例えばトリエチルアミンで
ある。

【００５６】 離脱基Ｘ³は例えばハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素あるいはトリフラー
トであることができる。

【００５７】 塩基は、一般に、それぞれ一般式（ＩＶ）の化合物の１モルに基づいて０．１
モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルの量で用いられる。

【００５８】 大気圧下で反応を行うことができるが、加圧もしくは減圧下（例えば０．５〜
５バール）で行うこともできる。一般に大気圧が用いられる。

【００５９】 反応は−２０℃〜１２０℃の範囲内の温度、好ましくは０℃〜９０℃において
行われる。

【００６０】 反応［Ａ］又は［Ｂ］の反応生成物の誘導体化は通常の方法により行われ、還
元、酸化、加水分解及び／又は縮合を含む。

【００６１】 一般式（ＩＩ）の化合物は既知であるか又は一般的に既知の方法により、例え
ば一般式（ＶＩ） Ａ−Ｘ⁴ （ＶＩ） ［式中、 Ａは上記で示した意味を有し、 Ｘ⁴はＸ³に関して示した意味を有し、それと同一であるかもしくは異なる］ の化合物を一般式（ＶＩＩ） Ｘ⁵−Ｄ−Ｏ−Ｒ²⁰ （ＶＩＩ） ［式中、 Ｘ⁵はＸ²に関して示した意味を有し、それと同一であるかもしくは異なり、 Ｄは上記で示した意味を有し、 Ｒ²⁰は適したヒドロキシル保護基を示し、好ましくはメチル、ベンジル、アリル
、メトキシメチル、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はトリメチルシリル
を示す］ の化合物と、方法［Ｂ］に関して示した条件下で反応させ、続いて適した条件下
でヒドロキシル保護基を脱離させることにより製造することができる。

【００６２】 ヒドロキシル保護基の導入及びそれらの脱離は既知である（例えばＴ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２^nd ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，１９９１及びその中で引用されている文献；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９
９，６４，９７１９−９７２１）。

【００６３】 逆に、一般式（ＶＩＩＩ） Ａ−Ｘ⁶ （ＶＩＩＩ） ［式中、 Ａは上記で示した意味を有し、 Ｘ⁶はＸ²に関して示した意味を有し、それと同一であるかもしくは異なる］ の化合物を一般式（ＩＸ） Ｘ⁷−Ｄ−Ｏ−Ｒ²¹ （ＩＸ） ［式中、 Ｘ⁷はＸ³に関して示した意味を有し、それと同一であるかもしくは異なり、 Ｄは上記で示した意味を有し、 Ｒ²¹はＲ²⁰に関して示した意味を有し、それと同一であるかもしくは異なる］ の化合物と、方法［Ｂ］に関して示した条件下でカップリングさせることによっ
て、一般式（ＩＩ）の化合物を製造することもできる。

【００６４】 一般式（ＩＩ）の化合物中のＡがオキサゾール、チアゾール又はピラゾールを
示す場合、一般式（Ｘ） Ｈ₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｄ−Ｏ−Ｒ²⁰ （Ｘ） ［式中、 Ｄ及びＲ²⁰はそれぞれ上記で示した意味を有する］ の化合物を一般式（ＸＩ） Ｘ⁸−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ²² （ＸＩ） ［式中、 Ｘ⁸はＸ³に関して示した意味を有し、 Ｒ²²は（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−ア
ルキニル、トリフルオロメチル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルを示す］ の化合物と反応させて一般式（ＸＩＩ）

【００６５】

【化２】

【００６６】 ［式中、 Ｄ、Ｒ²⁰及びＲ²²はそれぞれ上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは 一般式（ＸＩＩＩ） Ｘ⁹−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｄ−Ｏ−Ｒ²⁰ （ＸＩＩＩ） ［式中、 Ｘ⁹はＸ³に関して示した意味を有し、 Ｄ及びＲ²⁰はそれぞれ上記で示した意味を有する］ の化合物を一般式（ＸＩＶ） Ｒ²³−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ₂ （ＸＩＶ） ［式中、 Ｒ²³はＲ²²に関して上記で示した意味を有する］ の化合物と反応させて一般式（ＸＶ）

【００６７】

【化３】

【００６８】 ［式中、 Ｄ、Ｒ²⁰及びＲ²³はそれぞれ上記で示した意味を有する］ の化合物を得るか、 あるいは 一般式（ＸＶＩ） Ｒ²⁴−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｄ−Ｏ−Ｒ²⁰ （ＸＶＩ） ［式中、 Ｄ及びＲ²⁰はそれぞれ上記で示した意味を有し、 Ｒ²⁴はＲ²²に関して上記で示した意味を有する］ の化合物をヒドラジン、ヒドラジン水和物又はヒドラジン塩と反応させて一般式
（ＸＶＩＩ）

【００６９】

【化４】

【００７０】 ［式中、 Ｄ、Ｒ²⁰及びＲ²⁴はそれぞれ上記で示した意味を有する］ の化合物を得、 最後に一般式（ＸＩＩ）、（ＸＶ）又は（ＸＶＩＩ）の化合物のそれぞれにおい
て、適した条件下でヒドロキシル保護基Ｒ²⁰を脱離させる ことによってこれらを製造することもできる。

【００７１】 一般式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩ）の化合物
は商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか又は文献から既知の方法と
類似の方法で製造することができる。

【００７２】 Ａ及びＤが例えば窒素原子のような複素原子及び炭素原子を介して結合してい
る一般式（ＩＩ）の化合物は既知であり、文献から既知の方法と類似の方法で得
することができる：例えばＫ．Ｋｉｒｓｃｈｋｅ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇ
ａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（Ｅ．Ｓｃｈａｕ
ｍａｎｎ，Ｅｄ．）Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９９
４，ｐｐ ３９９−７６３における１−フェニルピラゾール誘導体の合成；Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９６，７５−８２又はＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．１９７３，２１，１５１６における１−フェニルピロール誘導体の合成；
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，５７５−５８３における１−フェニル
イミダゾール誘導体の合成。

【００７３】 式（ＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか又
は文献から既知の方法に類似して合成され得る（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｃ １９６８，１２６５；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６７，１００，１６９６を参
照されたく；フッ素化アルカンスルホニルクロリドは、例えばＷＯ−Ａ−９８／
３７０６１又はＤＥ−Ａ−１９ ４２２ ６４に記載されている通りにして得る
ことができる）。

【００７４】 一般式（ＶＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、Ｘ⁴又はＸ⁷がヨウ素又は臭素を示す
場合、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか又は文献から既知の方
法により得ることができる（例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｓｔｒｙ”，４^th Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９２，ｐａ
ｇｅｓ ５３１−５３４及びそこで引用されている文献を参照されたい）。Ｘ⁴
及びＸ⁷がトリフラートを示す場合、一般式（ＶＩ）及び（ＩＸ）の化合物は対
応するアルコールから既知の方法で得ることができる（離脱基としてのトリフラ
ートの使用に関し、例えばＳｙｎｔｈ．１９９０，１１４５−１１４７を参照さ
れたい）。対応するアルコールは商業的に入手可能であるか、文献から既知であ
るか又は文献から既知の方法により得ることができる（例えばフェノールの合成
に関し、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ”，４^th Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９２，ｐａｇｅ １２９５及
びそこで引用されている文献を参照されたい）。

【００７５】 一般式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であるか、文
献から既知であるか又は文献から既知の方法と類似の方法で合成することができ
る（例えば芳香族ボロン酸及びボロン酸エステルに関して：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｃ １９６６，５６６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８，４０１６
；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ．Ｌ
ｅｔｔ．１９９７，３４４７；あるいはトリブチル錫化合物に関して：Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒ．Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，１３４７を参照されたい）。

【００７６】 さらに別の側面において本発明は、疾患の処置及び／又は予防のための、 Ａが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール
を示し、 ここでアリール及びヘテロアリール中の隣接する環原子は適宜、炭素、窒素、
酸素及び硫黄の群から選ばれる３〜７個の架橋原子を含む飽和もしくは部分的不
飽和架橋により連結されており、且つ ここでアリール、ヘテロアリール及び架橋は場合により（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキ
ル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−ア
ルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ₂Ｒ²、−
ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹⁰及び−Ｎ
Ｒ¹¹Ｒ¹²の群から選ばれる基で１回もしくはそれより多く置換されていることが
でき、ここで（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルはそれ自身場合によりハロゲン、シアノ、
ヒドロキシル又は−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換されていることができ、 ここで Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴ は同一もしくは異なり、水素、場合によりヒドロキシル−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）
−アルコキシ−置換されていることができる（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₃
−Ｃ₈）−シクロアルキルを示し、 Ｄが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリーレン又は５〜１０個の環原子を有するヘテロアリー
レンを示し、ここでアリーレン及びヘテロアリーレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₈）
−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニル、（Ｃ₁−
Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアル
キル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ及び−ＣＯ₂Ｒ¹⁵の群から選ばれる基で１回もしくはそれより多
く置換されていることができ、 ここで Ｒ¹⁵は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルを示
し、 Ｒ¹が（Ｃ₃−Ｃ₈）−アルキルを示すか、 炭素鎖が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ₂−の群から選ばれる１もしくは
２個の複素原子もしくは基により中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキルを示す
か、 （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニルを示すか、あるいは （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニルを示し、 ここでアルキル、アルケニル及びアルキニルは場合によりハロゲン及び／又は
シアノで１回もしくはそれより多く置換されていることができる 一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩に関する。

【００７７】 疾患の処置及び／又は予防のために好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、 Ａが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５−〜１０−員ヘテロアリールを示し、 ここでアリール及びヘテロアリールは場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（
Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキ
シ、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
及びトリフルオロメトキシの群から選ばれる基で１回もしくはそれより多く置換
されていることができ、ここで（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルはそれ自身場合によりハ
ロゲンもしくはヒドロキシルで置換されていることができ、 Ｄがフェニレン又は５−〜６−員ヘテロアリーレンを示し、ここでフェニレン及
びヘテロアリーレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アル
ケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）
−アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル及びトリフルオロメトキシの群から選ばれる基で１回もしくは
それより多く置換されていることができ、 Ｒ¹が（Ｃ₃−Ｃ₈）−アルキルを示すか、あるいは 炭素鎖が−Ｏ−及び−Ｓ−の群から選ばれる１もしくは２個の複素原子により
中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキルを示し、 ここでアルキルは場合によりハロゲンで１回もしくはそれより多く置換されて
いることができる 化合物である。

【００７８】 特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、Ｄがメタ−置換フェニレン又は５−〜
６−員ヘテロアリーレンである化合物である。

【００７９】 同様に特に好ましいのは、Ｄがフェニレン又は６−員ヘテロアリーレンであり
、ここでＡ及び−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹がフェニレン又はヘテロアリーレン上で互いに
メタ位にある一般式（Ｉ）の化合物である。

【００８０】 これを例として以下の構造式により示すことができる：

【００８１】

【化５】

【００８２】 同様に特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ¹が（Ｃ₄−Ｃ₆）−アルキルを示し、ここで炭素鎖は場合により−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−及び−ＳＯ₂−の群から選ばれる１もしくは２個の複素原子もしく
は基で中断されていることができるか、 （Ｃ₄−Ｃ₆）−アルケニルを示すか、あるいは （Ｃ₄−Ｃ₆）−アルキニルを示し、 ここでアルキル、アルケニル及びアルキニルは場合によりハロゲン及び／又は
シアノで１回もしくはそれより多く置換されていることができ、 但し、アルキル、アルケニル及びアルキニルは過フッ素化されていない 化合物である。

【００８３】 特別に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ¹が４，４，４−トリフルオロブト−１−イル又はｎ−ペンチルを示す 化合物である。

【００８４】 驚くべきことに、本発明に従う化合物は予測されていなかった価値のある範囲
の薬理学的作用を示す。

【００８５】 それらはＣＢ１レセプター及びいくつかの場合にはＣＢ２レセプターの高度に
有効なアゴニストであることにおいて顕著である。それらを単独でもしくは他の
薬剤と組み合わせて、急性及び／又は慢性の痛みならびに神経変性障害の予防及
び処置のために、特にガン−誘発の痛みならびに例えば糖尿病性ニューロパシー
、ヘルペス後神経痛、末梢神経損傷、（大脳虚血の結果としての）中枢性痛み（
ｃｅｎｔｒａｌ ｐａｉｎ）及び三叉神経痛に伴うもののような慢性のニューロ
パシー的痛みならびに他の慢性の痛み、例えば腰痛、背痛（下部背痛（ｌｏｗｅ
ｒ ｂａｃｋ ｐａｉｎ））又はリウマチ性の痛みの処置のために用いることが
できる。

【００８６】 本発明に従う化合物は同様に、例えば大脳血管痙攣、片頭痛、痙性、その起源
が前には言及されたことがない低酸素症及び／又は無酸素症、周産期仮死、自己
免疫疾患、脳への損傷を伴い得る代謝障害及び器質性障害ならびに一次的脳障害
、例えばてんかん及びアテローム硬化症的及び／又は動脈硬化症的変化の結果と
しての脳への損傷の間もしくは後の脳の一次的及び／又は二次的な病理学的状態
の治療にも適している。本発明に従う化合物は同様に慢性のもしくは精神医学的
な障害、例えばうつ病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン
病もしくはハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、急
性及び／又は慢性のウィルスもしくはバクテリア感染の故の神経変性及び多発脳
梗塞性痴呆の処置に適している。

【００８７】 それらをさらに嘔吐、吐気、緑内障、ゼンソク、食欲不振、痙攣、リウマチ、
鎮静及び運動障害の予防及び処置のための薬剤において用いることができる。

【００８８】 本発明に従う物質は、人間及び動物において、免疫系における直接的及び／又
は間接的変化にあるいは免疫系にかかわる調節不全に基づく、バクテリア及び／
又はウィルス感染により引き起こされる障害の処置に、例えば局所性もしくは全
身性自己免疫疾患（例えばすべてのその変型におけるエリテマトーデス）、関節
の炎症性及び／又は自己免疫関連障害（例えば慢性関節リウマチ、外傷に関連す
る炎症）、骨格系及び筋肉系の炎症性及び／又は自己免疫関連障害、内部器官の
（例えばクローン病、糸球体腎炎）及び外部器官の（例えば空気で運ばれる抗原
の摂取の故のアレルギー反応）及び中枢神経系の（例えば多発性硬化症、アルツ
ハイマー病、精神医学的障害）及び感覚器官の炎症性及び／又は自己免疫関連病
理学的プロセス、血液−形成系の及び免疫系の一次的及び／又は二次的及び／又
は自己免疫障害（例えば拒絶反応、ＡＩＤＳ）自身のために、ならびに炎症性及
び／又は免疫学的起源の皮膚障害のためにも適している。これらの物質はこれら
の障害の間接的な症状、例えば痛みにも作用する。

【００８９】 それらは痛み、痙性、大脳虚血、頭蓋脳外傷及びパーキンソン病の処置に好適
に用いられる。

【００９０】 本発明に従う化合物はさらに、高い代謝安定性及び高い経口的バイオアベイラ
ビリティにおいて顕著である。かくしてそれらは経口的治療に特に適している。

【００９１】 カンナビノイドレセプター(cannabinoid receptor)への本発明に従う化合物の
試験管内作用を以下のバイオアッセイにより示すことができる：１．ラットＣＢ１ルシフェラーゼリポーター遺伝子試験 ラットＣＨＯＣＢ１リポーター細胞系の保存培養をＷＯ−Ａ−９８／３７０６
１，ｐａｇｅ ５５以下に記載されている方法により調製した。

【００９２】 物質のスクリーニングに以下の試験案を用いた：３７℃において１０％ＣＯ₂
下に、１０％ＦＣＳを含む５０％のＤｕｌｂｅｃｃｏの修正Ｅａｇｌｅ培地／５
０％Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で保存培養を培養し、それぞれ２〜３日後
に１：１０に分割した（ｓｐｌｉｔ）。試験培養を９６−ウェルプレートにおい
て列当たり５０００個の細胞で接種し（ｓｅｅｄｅｄ）、３７℃で７０時間培養
した。次いでリン酸塩−緩衝食塩水を用いて培養を注意深く洗浄し、無−血清Ｕ
ｌｔｒａ−ＣＨＯ培地（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）を用いて再構築した。Ｄ
ＭＳＯ中に溶解された物質を培地中で１Ｘに希釈し、試験培養中にピペットで入
れた（試験混合物中の最大ＤＭＳＯ最終的濃度：０．５％）。２０分後、フォル
スコリンを加え、次いで培養をインキュベーター中で３７℃において３時間イン
キュベーションした。次いで上澄み液を除去し、２５μｌのリシス試薬（２ｍＭ
のＤＴＴ、１０％のグリセロール、３％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００を有する２５
ｍＭのトリスホスフェート、ｐＨ７．８）の添加により細胞をライシスした。そ
の直後にルシフェラーゼ基質溶液（２．５ｍＭのＡＴＰ、０．５ｍＭのルシフェ
リン、０．１ｍＭの補酵素Ａ、１０ｍＭのトリシン、１．３５ｍＭのＭｇＳＯ₄
、１５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．８）を加え、短時間振り、Ｈａｍａｍａｔｓｕカ
メラ系を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。

【００９３】 Ｇ_iタンパク質を不活化するために、試験の前に５ｎｇ／ｍｌ（最終的濃度）
の百日ぜき毒を用いて試験培養を１６時間処理した。

【００９４】 ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍプログラム（Ｈｉｌｌ式、特定的には：１−部位
競合（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ））を用いてＩＣ₅₀値を算出
した。

【００９５】 この試験で、実施例３及び１７はそれぞれ２．４ｎＭ及び１６ｎＭのＩＣ₅₀値
を示す。２．ｈＣＢ２ルシフェラーゼリポーター遺伝子試験 ヒトＣＢ２レセプターを用いてＣＨＯｌｕｃ９細胞を安定してトランスフェク
ションした。トランスフェクション、クローン選択及び試験の展開（ｄｅｖｅｌ
ｏｐｍｅｎｔ）は、ラットＣＢ１レセプターについての研究に類似して行われた
。細胞の薬理学的特性化及び物質の試験のために以下の試験案を用いた： ３７℃において１０％ＣＯ₂下に、１０％ＦＣＳを含む５０％のＤｕｌｂｅｃ
ｃｏの修正Ｅａｇｌｅ培地／５０％Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で保存培養
を培養し、それぞれ２〜３日後に１：１０に分割した。試験培養を５％ＦＣＳを
含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で、９６−ウェルプレートにおいて列当たり５００
０個の細胞で接種し、３７℃で７０時間培養した。次いで培養を培地から取り出
し、無−血清Ｕｌｔｒａ−ＣＨＯ培地（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）を用いて
再構築した。ＤＭＳＯ中に溶解された物質（２００ｘ最終的濃度）を試験培養中
にピペットで入れた（試験混合物中の最大ＤＭＳＯ最終的濃度：０．５％）。２
０分後、フォルスコリンを加え、次いで培養をインキュベーター中で３７℃にお
いて３．５時間インキュベーションした。次いで上澄み液を除去し、２５μｌの
リシス試薬（２ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、３％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ
１００を有する２５ｍＭのトリスホスフェート、ｐＨ７．８）の添加により細胞
をライシスした。その直後に２分の１に濃縮された（ｄｏｕｂｌｙ ｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｅｄ）５０μｌのルシフェラーゼ基質溶液（５ｍＭのＡＴＰ、１ｍＭ
のルシフェリン、０．２ｍＭの補酵素Ａ、１０ｍＭのトリシン、１．３５ｍＭの
ＭｇＳＯ₄、１５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．８）を加え、短時間振り、光電子増倍
管カメラ測定系（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を用いてルシフェラーゼ活性を決定した
。

【００９６】 ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ^TMプログラム（Ｈｉｌｌ式；特定的には１−部
位競合を用いてＩＣ₅₀値を算出した。３．ラット皮質膜への結合 標準的方法により種々の組織及び細胞から膜タンパク質を調製する。緩衝液、
標識されたリガンド、ＤＭＳＯ又は試験物質を一緒にピペットで入れ、次いで１
００μｇのタンパク質を加え、混合物を十分に混合し、水浴中で３０℃において
６０分間インキュベーションする。インキュベーション時間の完了後、各管に氷
−冷されたインキュベーション緩衝液を加えることにより反応を停止させる。濾
過に続いて３／４ｍｌのインキュベーション緩衝液で洗浄する。フィルターをミ
ニバイアル中に移し、液体シンチレーションカウンターにおいて放射能を決定す
る。

【００９７】 本発明に従う化合物の代謝安定性を以下の試験管内アッセイにおいて見いだす
ことができる：４．ミクロソーム安定性研究 ラット肝臓ミクロソームにおいて、本発明に従う化合物の代謝安定性を測定す
ることができる（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９７，２８
３，４６−５８に類似して）。

【００９８】 ミクロソーム安定性を決定し、肝臓における初回通過効果（第１相反応（ｐｈ
ａｓｅ １ ｒｅａｃｔｉｏｎ））に基づく最大可能バイオアベイラビリティ（
Ｆ_max）を外挿するために、物質をミクロソームタンパク質と一緒に低濃度で、
補因子を添加して、３７℃で１５分間インキュベーションする。

【００９９】 インキュベーション及びサンプリングはＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄか
らの修正自動ピペッターにおいて行われる。

【０１００】 本発明に従う化合物のバイオアベイラビリティ及び他の薬物動態学的パラメー
ターを以下の方法で生体内において決定することができる：５．ラットにおける薬物動態学 ａ）静脈内輸液 外側尾静脈（ｌａｔｅｒａｌ ｔａｉｌ ｖｅｉｎ）中のＢｒａｕｎｕｅｌｅ
を介し、１５分かけて物質を血流中に直接輸液する。選ばれる用量及び容積の正
確な投与のために、キャリブレーションされた２０ｍｌのシリンジを用いる。輸
液のためにＢｒａｕｎ Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ Ｎｏ．１５２４４０／１ポンプを
用いる。 ｂ）経口的投与 物質を強制栄養によりボーラスとして投与する。 ｃ）サンプリング及び仕上げ 血液及び血漿 カテーテルを挿入された動物（頸静脈）から、ヘパリン添加された管に血液試
料を集める。血液を遠心し、分析（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）のために適した方法で血
漿を調製する。分析されるまで血漿を＜−１５℃で保存する。 ｄ）実施例２の薬物動態学的結果 ミクロソームのデータ（ラット肝臓ミクロソーム）は、最高で１００％の最大
可能アベイラビリティを予示している。

【０１０１】 生体内実験（ラット）から誘導される薬物動態学的パラメーターは： 経口的データ：（用量：３ｍｇ／ｋｇ）：ＡＵＣ_norm：０．３２２ｋｇ＊時／ｌ
、Ｃ_max，_norm：０．０６７４ｋｇ／ｌ、ｔ_max：３時間、ｔ_1/2：１．７時間、
Ｆ：１００％ 静脈内のデータ：（用量：０．３ｍｇ／ｋｇ）：ＣＬ：３．１ ｌ／時／ｋｇ、
Ｖ_ss：５．８ ｌ／ｋｇ、ｔ_1/2：２．２時間 である。

【０１０２】 本発明に従う化合物の生体内効果を、例えば以下の動物モデルにおいて示すこ
とができる：６．低体温症（ラット） ラット低体温症アッセイにおいて、ＣＢ１レセプターへの生体内アゴニスト効
果を調べた。

【０１０３】 食道体温計を介して基礎体温を決定してから５分後に試験物質を投与する（経
口的）。標準群は、同様に経口的に、試験物質のための溶媒（Ｃｒｅｍｏｐｈｏ
ｒｓ ＥＬ １−１０％＋蒸留水）のみを与えられる。経口的投与から１２０及
び２４０分後に体温を測定する。各用量に関する群の大きさは５〜７個の動物（
ラット）である。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】 痛みの状態の処置に関する本発明に従う化合物の適切性を以下の動物モデルに
おいて示すことができる：７．ラットにおける坐骨枝の軸索切断（慢性の痛みのモデル） ペントバルビタール麻酔下で、坐骨神経の三分枝を露出し、軸索切断部位の近
くで神経を結紮した後に腓骨及び脛骨枝を軸索切断する。標準動物はにせ手術を
受ける。手術の後、軸索切断された動物は慢性の機械的異痛及び熱痛覚過敏を現
す。

【０１０６】 圧力変換器（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉ
ｏｍｅｔｅｒ，ＩＩＴＣ Ｉｎｃ．−Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）により、機械的異
痛をにせ−手術された動物と比較して調べる。

【０１０７】 ラットが放射熱源の領域から足をどける潜伏時間の測定により、熱痛覚過敏を
決定することができる（足底試験（ｐｌａｎｔａｒ ｔｅｓｔ）、Ｕｇｏ Ｂａ
ｓｉｌｅ（Ｍｉｌａｎ））。

【０１０８】 痛みの試験の前の種々の時間に、物質を種々の投与経路（静脈内、腹腔内、経
口的、ｉ．ｔ．、ｉ．ｃ．ｖ．、経皮的）により投与した。

【０１０９】 実施例２は経口的に１ｍｇ／ｋｇの最小有効用量で、モデルにおける痛覚過敏
を減少させる（急性投与（ａｃｕｔｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、試験
前６０分）。

【０１１０】 例えば神経変性障害の処置に関する本発明に従う化合物の適切性をラットにお
ける永久的病巣大脳虚血（ｐｅｒｍａｎｅｎｔ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ
ｉｓｃｈｅｍｉａ）（ＭＣＡ−Ｏ）のモデルにおいて、あるいはラットにおけ
る硬膜下血腫（ＳＤＨ）のモデルにおいて示すことができる（ＷＯ−Ａ−９８／
３７０６１，ｐａｇｅ ６０以下）。８．ラットにおける６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨ−ＤＡ）損傷 ドパミン作用性黒質線状体及び線状体淡蒼球（ｓｔｒｉａｔｏｐａｌｌｉｄａ
ｌ）神経伝達の変性はパーキンソン病の主な特徴である。ラットに神経毒６−Ｏ
Ｈ−ＤＡを大脳内注入する動物モデルにおいて、パーキンソン病の臨床的像を大
部分シミュレーションすることができる。

【０１１１】 記載する実験のために、雄のラット（Ｈａｒｌａｎ Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ，
Ｇｅｒｍａｎｙ；試験の開始時における体重：２００〜２５０ｇ）を用いた。実
験動物を制御された条件（湿度、温度）下に、１２−時間の明／暗サイクルを用
いて囲った。実験に含まれない動物は水及び食料に自由に近づけた。

【０１１２】 手術の日、損傷から３０分前に、それぞれ６−ヒドロキシドパミン代謝を抑制
するため及びノルアドレナリン作用性構造における６−ヒドロキシドパミンの吸
収を妨げるために、パルギリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ
；５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）及びデスメチルイミプラミンＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ；２
５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を動物に投与した。ナトリウムペントバルビタール（５０
ｍｇ／ｋｇ腹腔内）による麻酔の誘導の後、実験動物を定位枠内に固定した。４
μｌの０．０１％濃度アスコルビン酸／食塩水溶液中に溶解された８μｇの６−
ＯＨ−ＤＡ ＨＢｒ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を片側に
１回注入することにより、黒質線状体神経伝達損傷を生ぜしめた。溶液を１μｌ
／分においてゆっくり注入した。Ｋｏｅｎｉｇ ａｎｄ Ｋｌｉｐｐｅｌの注入
座標（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）は：２．４ｍｍ前方、１
．４９ｍｍ外側、−２．７ｍｍ腹側である。注入後、神経毒の拡散を助長するた
めに、皮下針を５分間その場に残した。

【０１１３】 手術の後、動物を温かいプレート上に置き、監視されながら覚醒を取り戻した
後にそれらのおりに戻し、食料及び水を随意に与えた。

【０１１４】 活性物質の群の場合、手術後１日から手術後２８日の実験の終了まで、動物を
物質で処置した。

【０１１５】 それぞれの文献に記載されている通りに以下の試験を用い、損傷後の運動欠損
を定量した： ａ）階段試験（前足共同試験（ｆｏｒｅｐａｗ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｔ
ｅｓｔ）） Ｂａｒｎｅｏｕｄ ｅｔ ａｌ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｔｅ
ａｎｄ ｐａｒｔｉａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒ
ｇｉｃ ｍｅｓｏｔｅｌｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｏｎ ｓｋｉｌ
ｌｅｄ ｆｏｒｅｌｉｍｂ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
ｅｎｃｅ １９９５，６７，８３７−８４８。 ｂ）加速回転棒試験（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ ｒｏｔａｒｏｄ ｔｅｓｔ）
（バランスの試験）： Ｓｐｏｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｏ
ｔｙｐｉｃａｌ ｍＧｌｕ₅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ２−
ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｏｎ
ｒｏｔａｒｏｄ，ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｒｏｔａ
ｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ６−ＯＨＤ
Ａ−ｌｅｓｉｏｎｅｄ ｒａｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ．２０００
，４０６，４０３−４１０。 ｃ）前足の引張力の測定： Ｄｕｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．：Ａ ｌａｔｅｒａｌｉｓｅｄ ｇｒｉｐ ｓｔ
ｒｅｎｇｔｈ ｔｅｓｔ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｎ
ｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．Ｌｅｔｔ．１９９８，２４６，１−４。

【０１１６】 例えば１．０ｍｇ／ｋｇ bidの実施例２の経口的投薬の後、階段試験で前足
の細かい共同における向上がある。

【０１１７】 不活性、無毒性の製薬学的に適した担体もしくは溶媒を用いることにより、新
規な活性物質を既知の方法で通常の調剤、例えば錠剤、コーティング錠、丸薬、
顆粒剤、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転換することができる
。これらにおいては、治療的に活性な化合物がそれぞれの場合に完全な混合物の
約０．５〜９０重量％の濃度で、すなわち記載される用量範囲を達成するのに十
分な量で存在しなければならない。

【０１１８】 調剤は例えば活性物質を溶媒及び／又は担体で、適宜乳化剤及び／又は分散剤
を用いて伸展することにより調製され、例えば希釈剤として水が用いられる場合
には、適宜有機溶媒を補助溶媒として用いることができる。

【０１１９】 投与は通常の方法で、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的に、特に経舌的
もしくは静脈内に行われる。しかしながら、例えばスプレーを用いて口又は鼻を
介する吸入によりあるいは皮膚を介して局所的に投与を行うこともできる。

【０１２０】 一般に、有効な結果を得るために、経口的投与で体重の１ｋｇ当たり約０．０
０１〜１０ｍｇ、好ましくは約０．００５〜３ｍｇの量を投与するのが有利であ
ることがわかった。

【０１２１】 それにかかわらず、特に体重及び投与の様式、薬剤に対する患者の応答、薬剤
の調製の性質及び投与が行われる時間もしくは間隔に依存して、適宜上記の量か
ら変動させることが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の再少量
未満ですますのが十分であり得るが、他の場合には上記の上限を越えなければな
らない。多量の投与の場合、これらを１日に及ぶ数回の個別の投薬量に分配する
のが良いかも知れない。

【０１２２】 ＨＰＬＣによる出発化合物及び製造実施例の保持時間の決定は以下の条件下で
行われた： カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ６０＊２；注入容積 １．００μｌ；流量
：０．７５ｍｌ／分；溶離剤：Ａ＝０．０１Ｍ Ｈ₃ＰＯ₄水溶液、Ｂ＝ＣＨ₃Ｃ
Ｎ；勾配［ｔ（分）：Ａ／Ｂ］：０：９０／１０；０．５：９０／１０，４．５
：１０／９０；６．５：１０／９０；７．５：９０／１０。

【０１２３】

【実施例】出発化合物 実施例１Ａ ３−（３−クロロフェニル）フェノール ａ）３−（３−クロロフェニル）フェニルメチルエーテル

【０１２４】

【化６】

【０１２５】 アルゴン下に、１．４２ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液、１２．５ｍｇのジク
ロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及び２３６ｍｇ（１
．５５０ミリモル）の３−メトキシフェニルボロン酸（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ １ １９９６，２５９１−９７）を２．５ｍｌのジメトキシエタ
ン中の２５０ｍｇ（１．２９３ミリモル）の３−ブロモクロロベンゼンに加え、
混合物を還流下で１８時間撹拌する。冷却後、３ｇのＥｘｔｒｅｌｕｔ^R ＮＴ
３（Ｍｅｒｃｋ）が充填されたカートリッジを介して反応混合物を濾過し、生成
物をジクロロメタンで洗い出す。減圧下で溶媒を蒸留する。残留物をシリカゲル
（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより、移動相としてシ
クロヘキサン／ジクロロメタン ６／１を用いて精製する。 収量：２６１ｍｇ（理論値の９２．５％） Ｒ_f（シクロヘキサン／ジクロロメタン ６：１）＝０．３６ ＭＳ（ＥＩ）：２１９（Ｍ＋Ｈ） ＨＰＬＣ、保持時間＝５．２８分 ｂ）３−（３−クロロフェニル）フェノール

【０１２６】

【化７】

【０１２７】 ２２０ｍｇ（１．０１ミリモル）の実施例１Ａａからの３−（３−クロロフェ
ニル）フェニルメチルエーテルを２ｍｌの氷酢酸中に溶解し、１．３ｍｌの４８
パーセント濃度臭化水素酸水溶液の添加の後、還流温度で４時間撹拌する。反応
混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物を１．５ｍｌの水及び１０ｍｌのジクロロ
メタンと混合し、３ｇのＥｘｔｒｅｌｕｔ^R ＮＴ３（Ｍｅｒｃｋ）が充填され
たカートリッジに加え、ジクロロメタンを用いて生成物を洗い出す。溶媒を減圧
下で蒸留し、残留物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグ
ラフィーにより、移動相としてシクロヘキサン／ジクロロメタン １０／１を用
いて精製する。 収量：２０４ｍｇ（理論値の９８％） Ｒ_f（シクロヘキサン／ジクロロメタン １０／１）＝０．２４ ＭＳ（ＥＩ）：２０５（Ｍ＋Ｈ） ＨＰＬＣ、保持時間＝４．４３分 実施例１Ａに関して記載した方法により、適した一般式（ＶＩ）の化合物から
、適した一般式（ＶＩＩ）の化合物、すなわち３−メトキシフェニルボロン酸（
３−ＭＰＢ）又は４−メトキシフェニルボロン酸（４−ＭＰＢ；Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ １９９２，４８，８０７３−８０７８）を用いて、表１Ａ中の化合物
を得た。

【０１２８】

【表２】

【０１２９】

【表３】

【０１３０】

【表４】

【０１３１】

【表５】

【０１３２】

【表６】

【０１３３】

【表７】

【０１３４】

【表８】

【０１３５】¹⁾ Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４３，６５，３８９²⁾ ３−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−４−オールから製造（Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ １９７３，２２２０−２２２２）³⁾ ＤＭＦ中のヨウ化メチル及び炭酸カリウムを用いる４−ブロモ−１Ｈ−インダ
ゾールのＮ−メチル化により製造（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９
８４，２１，１０６３）実施例３９Ａ トリフルオロメタンスルホン酸４−ヒドロキシ−２−ピリジニル

【０１３６】

【化８】

【０１３７】 アルゴン下に、５．９１ｇ（５３．２ミリモル）のジヒドロキシピリジンを５
４．２ｍｌのピリジン中に懸濁させ、０℃に冷却する。これに約１０分かけて８
．５５ｍｌ（５０．５ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下
する。次いで混合物が室温に達するのを許し、３０分間撹拌する。水を加え、酢
酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、回転蒸発器中で蒸発させることにより仕上
げを行う。残留物を２００ｇのシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のク
ロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）を
用いて精製する。 収量：３．４７ｇ（理論値の２６．８％）実施例４０Ａ ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸２−トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ−４−ピリジニル

【０１３８】

【化９】

【０１３９】 アルゴン下に、５５０ｍｇ（２．２６ミリモル）のトリフルオロメタンスルホ
ン酸４−ヒドロキシ−２−ピリジニル（実施例３９Ａ）を１５ｍｌのジクロロメ
タン中に室温で懸濁させる。水中のテトラブチルアンモニウムヒドロキシドの４
０％濃度溶液の２ｍｌをこれに滴下する。次いで４７６ｍｇ（２．２６ミリモル
）の４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホニルクロリドを加え、２０分
間反応させる。水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、回転蒸発器中
で蒸発させることにより仕上げを行う。残留物を２０ｇのシリカゲル（０．０４
〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル（２：１から１：１）を用いて精製する。 収量：５９０ｍｇ（理論値の６２．５％）実施例４１Ａ メチル３−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルエーテル

【０１４０】

【化１０】

【０１４１】 １１ｍｌのトルエン中の１．８１ｇ（１２．０ミリモル）の３−メトキシベン
ズアミド及び１．８１ｇ（１２．０ミリモル）の１−ブロモ−２−ブタノンの懸
濁液を還流下で２４時間撹拌する。７０ｍｌのジクロロメタンを加え、混合物を
ＮａＨＣＯ₃（５％濃度水溶液）で、ｐＨが９に調整されるまで洗浄する。相の
分離、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いる有機相の乾燥及び濾過の後、溶媒を減圧下で蒸留する
。残留物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーに
より、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル ６：１を用いて精製する。 収量：９００．９ｍｇ（理論値の３２．７％） Ｒ_f（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）＝０．５５ ＭＳ（ＤＣＩ）：２０４（Ｍ＋Ｈ） ＨＰＬＣ、保持時間＝４．３４分¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），２
．５５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．
４０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。実施例４２Ａ メチル３−（４−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェ
ニルエーテル

【０１４２】

【化１１】

【０１４３】 ａ）１１ｍｌのトルエン中の１．８１ｇ（１２．０ミリモル）の３−メトキシベ
ンズアミド及び１．７６ｇ（１２．０ミリモル）の１−クロロ−３，３，３−ト
リフルオロアセトンの懸濁液を還流下で２４時間撹拌する。７０ｍｌのジクロロ
メタンを加え、混合物をＮａＨＣＯ₃（５％濃度水溶液）で、ｐＨが９に調整さ
れるまで洗浄する。相の分離に続いて飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で有機相を乾燥する。濾過及び減圧下における溶媒の蒸留の後に得られ
る残留物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーに
より、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル ６：１を用いて精製する。こ
れは７９．５％の収率の３−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−
オキソプロピル）ベンズアミドを非環化生成物として生ずる。 ｂ）１．７２ｇ（６．５７ミリモル）の段階ａ）からの３−メトキシ−Ｎ−（３
，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）ベンズアミドを１５ｍｌのオキ
シ塩化リン中で、還流下に、４時間撹拌する。２０ｍｌの酢酸エチルで希釈した
後、溶媒を５ｍｌの氷−水に注意深く加える。各回２０ｍｌの酢酸エチルを用い
て有機相を３回抽出し、合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。溶媒を減圧
下で蒸留し、残留物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグ
ラフィーにより、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル ６：１を用いて精
製する。収量：１．２０ｇ（理論値の５３．９％） Ｒ_f（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）＝０．７０ ＭＳ（ＤＣＩ）：２４４（Ｍ＋Ｈ） ＨＰＬＣ、保持時間＝４．７３分¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．８６（ｓ，３Ｈ），７
．１９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．６６（ｍ，３Ｈ），９．０４（ｍ，１
Ｈ）。実施例４３Ａ メチル３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニルエーテル

【０１４４】

【化１２】

【０１４５】 ４０ｍｌのトルエン中の１．１７ｇ（１５．６ミリモル）のチオアセトアミド
及び２．７５ｇ（１２．０ミリモル）の３−メトキシ−ブロモアセトフェノンの
懸濁液を還流下に２４時間撹拌する。１００ｍｌの酢酸エチル及び１５ｍｌの水
を加える。相の分離に続いて各回３０ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出し、合
わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧下で蒸留し、残
留物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより
、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル ７：１を用いて精製する。 収量：２．６３ｇ（理論値の９８．５％） Ｒ_f（シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）＝０．４９ ＭＳ（ＤＣＩ）：２０６（Ｍ＋Ｈ） ＨＰＬＣ、保持時間＝４．２３分¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ₄）：δ＝２．７５（ｓ，３Ｈ），３
．８４（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７
．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）。実施例４４Ａ メチル３−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェ
ニルエーテル

【０１４６】

【化１３】

【０１４７】 ３５ｍｌのエタノール中の５００ｍｇ（２．０３ミリモル）の４，４，４−ト
リフルオロ−１−（３−メトキシフェニル）−ブタン−１，３−ジオン及び１５
６．２ｍｇ（２．２３ミリモル）のヒドラジン一塩酸塩の溶液を還流下に、２４
時間撹拌する。エタノールを減圧下で蒸留し、得られる残留物を２０ｍｌの酢酸
エチル中に取り上げる。それを水で２回及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄する
。Ｎａ₂ＳＯ₄上で有機相を乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸留する。 収量：４７４．７ｍｇ（理論値の８５．２％） Ｒ_f（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）＝０．２７ ＭＳ（ＤＣＩ）：２４３（Ｍ＋Ｈ），２６０（Ｍ＋ＮＨ₄） ＨＰＬＣ、保持時間＝４．４０分¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝３．８２（ｓ，３Ｈ），６
．９８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ）
，１４．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。実施例４５Ａ ３−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノール

【０１４８】

【化１４】

【０１４９】 アルゴン下に、９．４７ｍｌの三臭化ホウ素（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．０Ｍ）を、
１３ｍｌのジクロロメタン中の５８３ｍｇ（２．８７ミリモル）の３−（５−エ
チル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルメチルエーテル（実施例４１
Ａ）の溶液に、０℃で滴下する。１時間後、冷却浴を除去し、混合物を２５℃で
４時間撹拌する。０℃において、最初に２５ｍｌの水及び次いで８０ｍｌの酢酸
エチルを加える。相を分離し、水相を各回５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する
。合わせた有機相のＭｇＳＯ₄上における乾燥及び濾過の後、溶媒を減圧下で蒸
留する。残留物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグラフ
ィーにより、移動相としてジクロロメタン／メタノール ２５：１を用いて精製
する。 収量：５５０．３ｍｇ（理論値の８７．１％） Ｒ_f（ジクロロメタン／メタノール ２０：１）＝０．４２ ＭＳ（ＤＣＩ）：１９０（Ｍ＋Ｈ） ＨＰＬＣ、保持時間＝３．８０分¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），２
．４７−２．５８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．４
２（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）。

【０１５０】 実施例４５Ａに関して記載した方法により、表２Ａ中のフェノールが得られた
。

【０１５１】

【表９】

【０１５２】製造実施例 実施例１ ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸３’−クロロ［１，１’−ビ
フェニル］−３−イル

【０１５３】

【化１５】

【０１５４】 ８４．００ｍｇ（０．４１ミリモル）の実施例１Ａからの３−（３−クロロフ
ェニル）フェノールを０℃において１．０ｍｌのジクロロメタン中に導入し、６
６．１５ｍｇ（０．２０５ミリモル）のテトラブチルアンモニウムブロミド及び
０．０６１３ｍｌの４５パーセント濃度水酸化ナトリウム溶液を加える。１ｍｌ
のジクロロメタン中の１０３．７ｍｇ（０．４９ミリモル）の４，４，４−トリ
フルオロブタンスルホニルクロリド（ＷＯ−Ａ−９８／３７０６１、１３１頁）
の溶液を滴下した後、混合物を２５℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を１ｍ
ｌの水と混合し、３ｇのＥｘｔｒｅｌｕｔ^R ＮＴ３（Ｍｅｒｃｋ）が充填され
たカートリッジを介して濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄し、溶媒を減圧下
で蒸留する。残留物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）上のクロマトグ
ラフィーにより、移動相としてシクロヘキサン／ジクロロメタン １／１を用い
て精製する。 収量：１４２．３ｍｇ（理論値の９０．２％） Ｒ_f（シクロヘキサン／ジクロロメタン １：１）＝０．２０ ＭＳ（ＥＩ）：３７９（Ｍ＋Ｈ） ＨＰＬＣ、保持時間＝５．１４分¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝２．０１（ｍ，２Ｈ），２
．５０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），７．３−７．９（ｍ，８Ｈ）。

【０１５５】 実施例１に関して記載した方法により、表２中の化合物が得られた：

【０１５６】

【表１０】

【０１５７】

【表１１】

【０１５８】

【表１２】

【０１５９】

【表１３】

【０１６０】

【表１４】

【０１６１】

【表１５】

【０１６２】

【表１６】

【０１６３】

【表１７】

【０１６４】

【表１８】

【０１６５】¹⁾ １００℃におけるＤＭＦ中でのＮ−クロロスクシンイミドとの反応により実施
例４０から製造²⁾ ９０℃における氷酢酸／水中での鉄粉末との反応により実施例４２から製造³⁾ 還流下におけるピリジン中での塩化プロピオニルとの反応により実施例４９か
ら製造⁴⁾ 還流下におけるピリジン中での塩化メトキシアセチルとの反応により実施例４
９から製造⁵⁾ 還流下におけるピリジン中での塩化ブチリルとの反応により実施例４９から製
造実施例５９ ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル
フェニル）−４−ピリジニル

【０１６６】

【化１６】

【０１６７】 ４２．２ｍｇ（０．２４ミリモル）の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンボロン酸
、９０ｍｇ（０．２２ミリモル）の４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスル
ホン酸２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−ピリジニル（実施例４０
Ａ）、１２．５ｍｇ（０．０１ミリモル）のテトラキスフェニルパラジウム（０
）及び６８．６ｍｇ（０．６５ミリモル）の炭酸ナトリウムを５ｍｌのジオキサ
ン中でアルゴン下に、８０℃で２時間加熱する。反応混合物を冷却し、０．５ｍ
ｌの水と混合し、３ｇのＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３（Ｍｅｒｃｋ）が充填された
カートリッジを介して濾過し、ジクロロメタンで十分に洗浄し、溶媒を減圧下で
蒸留する。残留物を分取ＨＰＬＣ及びシリカゲル上のクロマトグラフィー（トル
エン）により精製する。 収量：１５．４ｍｇ（理論値の１７．８％） ＭＳ（ＥＩ）：４０２（Ｍ＋Ｈ） ＨＰＬＣ、保持時間＝５．４７分 実施例５９に関して記載した方法により、実施例４０Ａから表３中の化合物が
得られた：

【０１６８】

【表１９】

【０１６９】実施例６３ ４，４，４−トリフルオロ−１−ブタンスルホン酸３−（４−エチル−１，３−
オキサゾール−２−イル）フェニル

【０１７０】

【化１７】

【０１７１】 １．６６ｍｌ（６．３４ミリモル）のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド
（４０％濃度水溶液）をジクロロメタン（７．０ｍｌ）中の２００ｍｇ（１．０
６ミリモル）の実施例４５Ａからの３−（４−エチル−１，３−オキサゾール−
２−イル）フェノールに加える。５分後、３３３．９ｍｇ（１．５９ミリモル）
の４，４，４−トリフルオロブタンスルホニルクロリドを加え、混合物を２５℃
で２時間撹拌する。反応混合物に５ｍｌの水を加え、水相を各回２５ｍｌのジク
ロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過の後
に溶媒を減圧下で蒸留する。残留物をシリカゲル（０．０４〜０．０６３ｍｍ）
上のクロマトグラフィーにより、移動相としてジクロロメタン／酢酸エチル １
００：１／５０：１を用いて精製する。 収量：２１０．２ｍｇ（理論値の５３．８％） Ｒ_f（シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）＝０．３４ ＭＳ（ＥＩ）：３６３ ＨＰＬＣ、保持時間＝４．８８分¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ＝１．２９（ｔ，３Ｈ），２．２
０−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｑ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），７
．３０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｄ，
１Ｈ）。

【０１７２】 実施例６３に関して記載した方法により、表４中の化合物が得られた：

【０１７３】

【表２０】

【０１７４】 上記の実施例は以下の¹Ｈ−ＮＭＲ分光学的データを示す：

【０１７５】

【表２１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/416 Ａ６１Ｋ 31/416 ４Ｃ０５６ 31/421 31/421 ４Ｃ０６３ 31/423 31/423 ４Ｃ０８６ 31/426 31/426 ４Ｃ２０６ 31/44 31/44 ４Ｈ００６ 31/443 31/443 ４Ｈ０３９ 31/47 31/47 31/4704 31/4704 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 11/06 11/06 13/12 13/12 21/00 21/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/26 25/26 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 303/28 Ｃ０７Ｃ 303/28 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/68 213/68 215/02 215/02 217/02 217/02 231/12 231/12 Ｂ 231/56 231/56 Ｚ 261/20 261/20 263/32 263/32 263/56 263/56 277/24 277/24 307/79 307/79 307/82 307/82 317/54 317/54 405/04 405/04 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ナープ，パウル ドイツ42287ブツペルタール・アマリエン シユトラーセ29 (72)発明者 フエルステ，アルント ドイツ50677ケルン・ザリアリング33 (72)発明者 ド・ブリ，ジヤン−マリー−ビクトル ドイツ51503レスラト・アデレンホフ36 (72)発明者 デンツアー，デイルク ドイツ42719ゾーリンゲン・シユテルンシ ユトラーセ35 (72)発明者 マウラー，フランク ドイツ51491オフエラート・シユタルガル ダーシユトラーセ８ (72)発明者 ルステイヒ，クレメンス ドイツ42113ブツペルタール・フアルケン ベルク159 (72)発明者 ヒンツ，フオルカー ドイツ50670ケルン・ニーラーシユトラー セ３エフ (72)発明者 アレルハイリゲン，スベン ドイツ42115ブツペルタール・クルマツハ ーシユトラーセ190 Ｆターム(参考） 4C022 BA07 4C033 AD09 AD17 AD18 AD20 4C034 AA09 4C037 PA01 4C055 AA01 BA02 BA08 BA16 BB02 BB04 BB07 CA01 CA02 CA13 CB07 DA42 DB02 DB06 DB07 4C056 BA04 BA08 4C063 AA01 BB01 CC76 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA05 BA13 BC17 BC28 BC30 BC36 BC37 BC68 BC69 BC70 BC82 GA02 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA33 ZA59 ZA71 ZA81 ZB07 ZB13 ZB15 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA06 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA33 ZA59 ZA71 ZA81 ZB07 ZB13 ZB15 4H006 AA01 AA02 AB21 AC61 BA51 BE10 4H039 CA80 CD10 CD20 CL25

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） Ａ−Ｄ−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹ （Ｉ） ［式中、 Ａは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５−〜１０−員ヘテロアリールを示し、 ここでアリール及びヘテロアリール中の隣接する環原子は適宜、炭素、窒素、
   酸素及び硫黄の群から選ばれる３〜７個の架橋原子を含む飽和もしくは部分的不
   飽和架橋により連結されており、且つ ここでアリール、ヘテロアリール及び架橋は場合により（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキ
   ル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−ア
   ルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ハロ
   ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ₂Ｒ²、−
   ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹⁰及び−Ｎ
   Ｒ¹¹Ｒ¹²の群から選ばれる基で１回もしくはそれより多く置換されていることが
   でき、ここで（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルはそれ自身場合によりハロゲン、シアノ、
   ヒドロキシル又は−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換されていることができ、 ここで Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴ は同一もしくは異なり、水素、場合によりヒドロキシル−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）
   −アルコキシ−置換されていることができる（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₃
   −Ｃ₈）−シクロアルキルを示し、 Ｄは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリーレン又は５−〜１０−員ヘテロアリーレンを示し、
   ここでアリーレン及びヘテロアリーレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、
   （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコ
   キシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ハロゲン
   、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
   及び−ＣＯ₂Ｒ¹⁵の群から選ばれる基で１回もしくはそれより多く置換されてい
   ることができ、 ここで Ｒ¹⁵は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルを示
   し、 Ｒ¹は（Ｃ₄−Ｃ₈）−アルキルを示すか、 炭素鎖が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ₂−の群から選ばれる１もしくは
   ２個の複素原子もしくは基により中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキルを示す
   か、 （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニルを示すか、あるいは （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニルを示し、 ここでアルキル、アルケニル及びアルキニルは場合によりハロゲン及び／又は
   シアノで１回もしくはそれより多く置換されていることができる］ の化合物ならびにそれらの塩、水和物及び／又は溶媒和物、ただし Ｄがフェニレンであり、Ｒ¹が１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフル
   オロブチルである一般式（Ｉ）の化合物を除き、且つ １，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ヘプ
   タデカフルオロ−１−オクタンスルホン酸［１，１’−ビフェニル］−４−イル
   及び １，１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−ヘプ
   タデカフルオロ−１−オクタンスルホン酸［１，１’−ビフェニル］−２−イル
   を除く。
2. 【請求項２】 Ａが（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５−〜１０−員ヘテロア
   リールを示し、 ここでアリール及びヘテロアリール中の隣接する環原子は適宜、３〜５個の架
   橋炭素原子を含む飽和架橋により連結されており、且つ ここでアリール、ヘテロアリール及び架橋は場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキ
   ル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカノイル、ハロゲン、ニト
   ロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＮＲ⁷
   ＣＯＲ⁸及び−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の群から選ばれる基で１〜３回置換されていることが
   でき、ここで（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルはそれ自身場合によりハロゲン、ヒドロキ
   シル又は−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換されていることができ、 ここで Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴は同一もしくは異なり、水素
   、場合によりヒドロキシル−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−置換されてい
   ることができる（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルを示
   し、 Ｄがフェニレン又は６−員ヘテロアリーレンを示し、ここでフェニレン及びヘテ
   ロアリーレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ
   、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシの
   群からの基で１〜３回置換されていることができ、 Ｒ¹が適宜部分的にフッ素化されている（Ｃ₄−Ｃ₈）−アルキルを示す 請求項１で特許請求されている化合物ならびにそれらの塩、水和物及び／又は溶
   媒和物。
3. 【請求項３】 Ａがフェニル、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒド
   ロナフチルを示し、 ここで環は場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフル
   オロメチル及びトリフルオロメトキシの群から選ばれる基で１〜３回置換されて
   いることができ、 Ｄが１，３−フェニレンを示し、ここでフェニレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）−
   アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシの
   群から選ばれる基で最高で２回置換されていることができ、 Ｒ¹が４，４，４−トリフルオロブト−１−イル又はｎ−ペンチルを示す 請求項１で特許請求されている化合物ならびにそれらの塩、水和物及び／又は溶
   媒和物。
4. 【請求項４】 ［Ａ］一般式（ＩＩ） Ａ−Ｄ−ＯＨ （ＩＩ） ［式中、 Ａ及びＤは請求項１に示されている意味を有する］ の化合物を、不活性溶媒中で、適した塩基の存在下に、一般式（ＩＩＩ） Ｘ¹−ＳＯ₂−Ｒ¹ （ＩＩＩ） ［式中、 Ｘ¹は適した離脱基を示し、 Ｒ¹は請求項１に示されている意味を有する］ の化合物と反応させるか、 あるいは ［Ｂ］一般式（ＩＶ） Ａ−Ｘ² （ＩＶ） ［式中、 Ａは請求項１に示されている意味を有し、 Ｘ²は−Ｂ（ＯＲ¹⁶）₂、−ＳｎＲ¹⁷ ₃、−ＺｎＲ¹⁸及び−ＳｉＲ¹⁹Ｃｌ₂の群から
   選ばれる基を示し、ここで Ｒ¹⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示すか、あるいは ２個のＲ¹⁶基は一緒になって（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルカンジイル又はベンゼン−１
   ，２−ジイルを示し、 Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］ の化合物を、不活性溶媒中で、パラジウム触媒及び塩基の存在下に、一般式（Ｖ
   ） Ｘ³−Ｄ−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹ （Ｖ） ［式中、 Ｘ³は適した離脱基であり、 Ｄ及びＲ¹は請求項１に示されている意味を有する］ の化合物と反応させ、 適宜、［Ａ］又は［Ｂ］の後に、反応生成物中の置換基を通常の方法により誘導
   体化する ことを特徴とする請求項１で特許請求されている化合物の製造法。
5. 【請求項５】 疾患の処置及び／又は予防のための式（Ｉ） Ａ−Ｄ−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹ （Ｉ） ［式中、 Ａは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５−〜１０−員ヘテロアリールを示し、 ここでアリール及びヘテロアリール中の隣接する環原子は適宜、炭素、窒素、
   酸素及び硫黄の群から選ばれる３〜７個の架橋原子を含む飽和もしくは部分的不
   飽和架橋により連結されており、且つ ここでアリール、ヘテロアリール及び架橋は場合により（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキ
   ル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−ア
   ルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ハロ
   ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ₂Ｒ²、−
   ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＣＯＲ⁸、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹⁰及び−Ｎ
   Ｒ¹¹Ｒ¹²の群から選ばれる基で１回もしくはそれより多く置換されていることが
   でき、ここで（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルはそれ自身場合によりハロゲン、シアノ、
   ヒドロキシル又は−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴で置換されていることができ、 ここで Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴ は同一もしくは異なり、水素、場合によりヒドロキシル−もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）
   −アルコキシ−置換されていることができる（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₃
   −Ｃ₈）−シクロアルキルを示し、 Ｄは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリーレン又は５−〜１０−員ヘテロアリーレンを示し、
   ここでアリーレン及びヘテロアリーレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、
   （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコ
   キシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ハロゲン
   、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
   及び−ＣＯ₂Ｒ¹⁵の群から選ばれる基で１回もしくはそれより多く置換されてい
   ることができ、 ここで Ｒ¹⁵は水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルを示
   し、 Ｒ¹は（Ｃ₃−Ｃ₈）−アルキルを示すか、 炭素鎖が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ₂−の群から選ばれる１もしくは
   ２個の複素原子もしくは基により中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキルを示す
   か、 （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニルを示すか、あるいは （Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキニルを示し、 ここでアルキル、アルケニル及びアルキニルは場合によりハロゲン及び／又は
   シアノで１回もしくはそれより多く置換されていることができる］ の化合物ならびにそれらの塩、水和物及び／又は溶媒和物。
6. 【請求項６】 疾患の処置及び／又は予防のための式（Ｉ） Ａ−Ｄ−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹ （Ｉ） ［式中、 Ａは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又は５−〜１０−員ヘテロアリールを示し、 ここでアリール及びヘテロアリールは場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（
   Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキ
   シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカノイル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、ハロゲン、
   ニトロ、シアノ、ヒドロキシル及びトリフルオロメトキシの群から選ばれる基で
   １回もしくはそれより多く置換されていることができ、ここで（Ｃ₁−Ｃ₆）−ア
   ルキルはそれ自身場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されているこ
   とができ、 Ｄはフェニレン又は５−〜６−員ヘテロアリーレンを示し、ここでフェニレン及
   びヘテロアリーレンは場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アル
   ケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₆）
   −シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びトリフ
   ルオロメトキシの群から選ばれる基で１回もしくはそれより多く置換されている
   ことができ、 Ｒ¹は（Ｃ₄−Ｃ₈）−アルキルを示すか、あるいは 炭素鎖が−Ｏ−及び−Ｓ−の群から選ばれる１もしくは２個の複素原子により
   中断されている（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルキルを示し、 ここでアルキルは場合によりハロゲンで１回もしくはそれより多く置換されて
   いることができる］ の化合物ならびにそれらの塩、水和物及び／又は溶媒和物。
7. 【請求項７】 疾患の処置及び／又は予防のための請求項２又は３で特許請
   求されている化合物。
8. 【請求項８】 少なくとも１種の製薬学的に適した本質的に無毒性の担体も
   しくは賦形剤と混合された請求項５〜７のいずれかで特許請求されている化合物
   の少なくとも１種を含む薬剤。
9. 【請求項９】 痛みの状態及び／又は神経変性障害の処置及び／又は予防用
   の薬剤の製造のための請求項５〜７のいずれかで特許請求されている化合物の使
   用。
10. 【請求項１０】 パーキンソン病の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のた
    めの請求項５〜７のいずれかで特許請求されている化合物の使用。