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WO2001068641A1 - 6-aminoalkyl-dihydroppyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel gegen virale erkrankungen - Google Patents

6-aminoalkyl-dihydroppyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel gegen virale erkrankungen Download PDF

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WO2001068641A1
WO2001068641A1 PCT/EP2001/002443 EP0102443W WO0168641A1 WO 2001068641 A1 WO2001068641 A1 WO 2001068641A1 EP 0102443 W EP0102443 W EP 0102443W WO 0168641 A1 WO0168641 A1 WO 0168641A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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alkyl
substituted
halogen
cio
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2001/002443
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Siegfried Goldmann
Jürgen Stoltefuss
Ulrich Niewöhner
Karl-Heinz Schlemmer
Jörg Keldenich
Arnold Paessens
Erwin Graef
Olaf Weber
Karl Deres
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to AU2001256184A priority Critical patent/AU2001256184A1/en
Publication of WO2001068641A1 publication Critical patent/WO2001068641A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new 6-aminoalkyl-dihydropyrimidines, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infections.
  • the invention also relates to combinations of these dihydropyrimidines with other antiviral agents and, if appropriate, immunomodulators and medicaments containing these combinations, in particular for the treatment and prophylaxis of HBV infections such as hepatitis B.
  • the hepatitis B virus belongs to the Hepadna virus family. It causes an acute and / or a persistent-progressive, chronic illness. A wide variety of other clinical manifestations in the clinical picture are also caused by the hepatitis B virus - in particular chronic inflammation of the liver, liver zinosis and hepatocellular carcinoma. Furthermore, coinfection with the hepatitis delta virus can have a negative impact on the course of the disease.
  • interferon The only agents approved for the treatment of chronic hepatitis are interferon and lamivudine.
  • interferon is only moderately effective and has undesirable side effects;
  • lamivudine works well, resistance develops quickly during treatment, and rebound occurs in most cases after therapy is discontinued.
  • WO 99/1438 relates to dihydropyrimidines which are said to be suitable for the treatment of cerebrovascular ischemia and pain.
  • WO 99/54312, 99/54326 and 99/54329 relate to dihydropyrimidines which are suitable for the treatment and prophylaxis of hepatitis.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R 1 pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl or oxazolyl, where these radicals can be substituted up to three times by halogen and / or -CC 6 alkyl,
  • R 2 C 6 -C ⁇ aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, these aryl or heteroaryl radicals each having one to three substituents from the group d- C 6 alkyl, -CC 6 alkoxycarbonyl, halogen, nitro , Polyfluoro-C 4 alkyl may be substituted,
  • R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl or a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 1 -C 8 -hydrocarbon group which is optionally substituted by di- C] -C 6 -alkylamino, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 8-membered ring which can be mono- to trisubstituted by C 1 -C 6 -alkyl and can contain one or two further heteroatoms from the series nitrogen, oxygen, sulfur ;
  • R 4 -C-C ⁇ o-alkyl the halogen, hydroxy, aminocarbonyl, 5- to
  • 10-membered heteroaryl and or 5- to 10-membered heterocyclyl may be substituted and the carbon chain of which may be interrupted by -O-, -S-, -SO 2 - and / or - (-C-C 6 -alkyl) N-, or C 6 -C ⁇ o aryl or 5- to 10-membered heteroaryl or 5- to 10- membered heterocyclyl, the halogen-C ⁇ -C 6 turn respectively - alkoxy and / or C ⁇ -C 6 - may be substituted alkyl,
  • R 5 is hydrogen or Cj-do-alkyl, which may be substituted by halogen, hydroxy or phenyl and the carbon chain of which may be interrupted by -O-, -S-, -SO - and / or - (-C-C 6 -alkyl) N- can, or C 6 -C] o-aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, which in turn can be substituted by halogen, dC 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl,
  • the linkage can take place via the same carbon atom (spiro), via two directly adjacent carbon atoms (fused) or via two non-adjacent carbon atoms (bridged) and the bicyclus optionally comprises up to 3 identical or different substituents in the row above,
  • Ci-Cio-alkyl or C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl which can each be substituted by hydroxy and / or phenyl, or C] -C 6 -acyl, benzoyl, C 6 -C ⁇ o-aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, where the aryl and heteroaryl radicals are each halogen, -C-C 6 alkoxy and / or Ci-C ö -Alkyl can be substituted, and
  • R ' hydrogen or C, -C 6 alkyl
  • Preferred compounds (I) and (Ia) are those in which
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated mono- or bicyclic ring with bis
  • Form 10 carbon atoms of whose carbon ring members up to 3 may be replaced identically or differently by -O-, -NR 8 -, -S-, and in the case of a monocyclic ring this contains at least one substituent which, if attached to a C -Atom is out of line
  • Ci-Cio-alkyl Ci-Cio-alkoxy, hydroxy-dC 6 -alkyl, mono- and di-C ⁇ -C 6 -alkylamino-C ⁇ -C 6 -alkyl, Ci-C ö - Alkoxycarbonylamino is selected
  • Alkoxy and / or -CC 6 - alkyl can be substituted
  • the linkage can take place via the same carbon atom (spiro), via two directly adjacent carbon atoms (fused) or via two non-adjacent carbon atoms (bridged) and the bicyclus can optionally contain up to 3 identical or different substituents from the above Row carries,
  • acyl and the acyl part of acyloxy mean a linear or branched acyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms, such as e.g. Acetyl and propionyl.
  • alkyl represents a linear or branched AUcyhest having 1 to 6 carbon atoms, such as Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a linear or branched AUcyhest with up to is preferred
  • Cycloalkyl in the context of the invention stands for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, preferably cyclopentyl or cyclohexyl.
  • alkenyl represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 5, preferably 3 to 5, carbon atoms, such as, for example, Ethenyl, propenyl, allyl, n-pentenyl and n-hexenyl.
  • alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms, such as e.g. Methoxy, ethoxy and
  • alkoxycarbonyl represents a linear or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms, such as e.g. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl.
  • a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical generally contains 1 to 12, preferably 1 to 10 and in particular 1 to 8 carbon atoms and includes, for example, the alkyl, alkynyl and cycloalkyl radicals described above, preferably dC 6 -alkyl radicals, on.
  • Aryl and the aryl part of aryloxy generally mean an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl and naphthyl.
  • aralkyl stands for aralkyl with preferably 6 to 10, in particular 6, carbon atoms in the aryl part (preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl) and preferably 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms in the alkyl part, where the alkyl part can be linear or branched , Preferred aralkyl radicals are benzyl and phenethyl.
  • Heteroaryl in the context of the invention represents 5- to 7-membered rings with preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different heteroatoms from the series oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Preferred examples include furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1.2.3- and 1.2.4-triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pynolyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyrazinyl.
  • 5- to 10-membered heterocycle stands for 5- to 10-membered rings, preferably bonded via a nitrogen atom, with preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different heteroatoms from the series oxygen, sulfur, nitrogen.
  • Preferred examples include, for example
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both
  • Enantiomers or diastereomers and their respective mixtures can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a manner known per se.
  • the compounds according to the invention include the isomers of the formulas (I) and (I a) and mixtures thereof.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts. Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of inorganic or organic
  • Salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts of organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or toluenesulfonic acid or toluenesulfonic acid or toluenesulfonic acid
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • Z are particularly preferred.
  • the compounds according to the invention can be produced by:
  • R 1 has the meaning given above
  • Y represents a nucleophilically exchangeable group such as chloride, bromide, iodide, mesylate or tosylate, with compounds of the formula
  • the compounds (VI) can be prepared, for example, by using compounds of the formula
  • brominating agent e.g. N-bromosuccinimide
  • amidines (V) or their salts such as hydrochlorides or acetates
  • bases or acids if appropriate in the presence of inert organic solvents.
  • aldehydes (II) used as starting materials are known or can be prepared by methods known from the literature [cf. T. D. Harris and G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979); DE-OS 2 165 260 and 2 401 665 ,; Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13,929c (1963); E. Adler and H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); E.P. Papadopoulos, M. Mardin and Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].
  • ß-ketocarboxylic acid esters (III) used as starting materials are known in some cases or can be prepared analogously to methods known from the literature [e.g. B. D. Borrmann, "Reaction of Diketene with Alcohols, Phenols and Mercaptans", in “Methods of Organic Chemistry” (Houben-Weyl), Vol. VIL / 4, 230 ff (1968);
  • Some of the compounds (V) are known or can be prepared as described in WO-A-99/54326 and WO-A-99/54329.
  • the compounds (VIII) and (X) can be prepared in accordance with process variants [A] or [B] as described in WO-A-99/54326.
  • the compounds (VII) and (XI) are known or can be prepared by customary methods.
  • solvents are suitable as solvents.
  • solvents preferably include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether, carboxylic acids such as glacial acetic acid, or
  • reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, you work between 20 and 150 ° C, but preferably at
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works under normal pressure.
  • the reaction can be carried out with or without addition of base or acid; however, it is advisable to carry out the reaction in the presence of weaker acids, e.g. Acetic acid or formic acid.
  • weaker acids e.g. Acetic acid or formic acid.
  • Areas of indication for the compounds according to the invention include: The treatment of acute and chronic viral infections that can lead to infectious hepatitis, for example infections with hepatitis B viruses.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of chronic hepatitis B infections and the treatment of acute and chronic hepatitis B virus infections.
  • An embodiment of the invention relates to combinations of A) at least one of the dihydropyrimidines defined above (without taking into account the provisions (1) and (2)), B) at least one other antiviral agent other than A.
  • a particular embodiment of the invention relates to combinations A) of the above dihydropyrimidines (without taking into account the provisions (1) and (2)), B) HBV polymerase inhibitors and, if appropriate, C) immunomodulators.
  • Preferred immunomodulators C) include, for example, all interferons such as ⁇ , ⁇ and ⁇ interferons, in particular also ⁇ -2a and ⁇ -2b interferons, interleukins such as interleukin-2, polypeptides such as thymosin- ⁇ -1 and thymoctonan, imidazoquinoline, derivatives such as ®Levamisole, immunoglobulins and therapeutic vaccines.
  • interferons such as ⁇ , ⁇ and ⁇ interferons, in particular also ⁇ -2a and ⁇ -2b interferons, interleukins such as interleukin-2, polypeptides such as thymosin- ⁇ -1 and thymoctonan, imidazoquinoline, derivatives such as ®Levamisole, immunoglobulins and therapeutic vaccines.
  • the invention therefore also relates to these combinations for the treatment and prophylaxis of HBV infections and their use for the treatment of HBV-induced diseases.
  • HBV polymerase inhibitors B for the purposes of the invention are substances which are described in the endogenous polymerase assay described below, which was described by Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992), lead to an inhibition of the formation of an HBV-DNA double strand in such a way that there is a maximum of 50% of the activity of the zero value:
  • HBV virions from culture supernatants incorporate nucleoside 5'-triphosphates into the plus strand of HBV DNA in vitro.
  • nucleoside 5'-triphosphates into the plus strand of HBV DNA in vitro.
  • HBV virions are obtained from the cell culture supernatant of HepG2.2.15 cells by precipitation with polyethylene glycol and concentrated. 1 part by volume of clarified cell culture is obtained with part by volume of an aqueous solution containing 50% by weight of polyethylene glycol
  • HCl p H 7.5
  • 300mM potassium chloride 50mM magnesium chloride; 0.1% ®Nonident P-40 (non-ionic detergent from Boehringer Mannheim); 10 ⁇ M each of dATP, dGTP and dTTP; 10 ⁇ Ci [ 32 P] dCTP (3000 Ci / mmol; final concentration 33 nM) and 1 ⁇ M of the potential polymerase inhibitor in its triphosphorylated form.
  • the samples are incubated at 37 ° C for one hour and then the reaction is stopped by adding 50 mM EDTA.
  • Preferred HBV polymerase inhibitors B) include, for example
  • L-FMAU 1- (2-deoxy-2-fluoro-ß-L-arabinofuranosyl) -5-methyl-pyrimidine-2.4 (1H, 3H) -dione, cf. WO 99/05157, WO 99/05158 and US Pat. No. 5,753,789.
  • Another preferred embodiment of the invention relates to combinations of A) above dihydropyrimidines (I) or (Ia) and B) lamivudine.
  • HBV antiviral agents B include e.g. Phenylpropenamides of the formula
  • R 1 and R 2 independently of one another are C 1 -C 4 -alkyl or, together with the nitrogen atom on which they are located, form a ring having 5 to 6 ring atoms which comprise carbon and / or oxygen,
  • R 3 to R 12 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy, nitro, cyano or trifluoromethyl,
  • R 13 is hydrogen, C, -C 4 alkyl, -C-C 7 acyl or aralkyl and
  • AT-61 is the compound of the above formula wherein X is chlorine, A 1 -piperidinyl and Y and Z are each phenyl.
  • Preferred immunomodulators C) include, for example, all interferons such as ⁇ , ⁇ and ⁇ interferons, in particular also ⁇ -2a and ⁇ -2b interferons, interleukins such as interleukin-2, polypeptides such as thymosin- ⁇ -1 and thymoctonan, imidazoquinoline, derivatives such as ®Levamisole, immunoglobulins and therapeutic vaccines.
  • interferons such as ⁇ , ⁇ and ⁇ interferons, in particular also ⁇ -2a and ⁇ -2b interferons, interleukins such as interleukin-2, polypeptides such as thymosin- ⁇ -1 and thymoctonan, imidazoquinoline, derivatives such as ®Levamisole, immunoglobulins and therapeutic vaccines.
  • Another preferred embodiment of the invention relates to combinations of A) above dihydropyrimidines (I) or (Ia), B) lamivudine and optionally C) interferon.
  • the antiviral activity of the compounds according to the invention against the hepatitis B virus was based on that of M.A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Be. 84, 1005-1009 (1987) and B.E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992).
  • the antiviral tests were carried out in 96-well microtiter plates.
  • the first vertical row of the plate received only growth medium and HepG2.2.15 cells. It served as a virus control.
  • test compounds 50 mM were first dissolved in DMSO, further dilutions were made in the growth medium of HepG2.2.15.
  • the compounds according to the invention were generally in a test concentration of 100 ⁇ M (1st test concentration) in each case in the second vertical test series of the test compounds
  • Each well of the microtiter plate then received 225 ⁇ l of a HepG2.2.15 cell suspension (5 ⁇ 10 4 cells / ml) in growth medium plus 2% by weight of fetal calf serum.
  • a HepG2.2.15 cell suspension (5 ⁇ 10 4 cells / ml) in growth medium plus 2% by weight of fetal calf serum.
  • Test mixture was incubated for 4 days at 37 ° C and 5% CO (v / v).
  • the supernatant was then aspirated and discarded, and the wells received 225 ⁇ l of freshly prepared growth medium.
  • the compounds according to the invention were each added again as a 10-fold concentrated solution in a volume of 25 ⁇ l. The batches were incubated for a further 4 days.
  • the HepG2.2.15 cells were examined for cytotoxic changes by light microscopy or by means of biochemical detection methods (eg Alamar blue staining or trypan blue staining). The supernatants and / or cells were then harvested and sucked by means of vacuum onto 96-well dot-blot chambers covered with nylon membrane (according to the manufacturer's instructions).
  • Substance-induced cytotoxic or cytostatic changes in the HepG2.2.15 cells were e.g. determined by means of light microscopy as changes in cell morphology. Such substance-induced changes in the HepG2.2.15 cells in the
  • Comparison to untreated cells was e.g. visible as cell lysis, vacuolization or altered cell morphology.
  • 50% cytotoxicity (Tox.-50) means that 50% of the cells have a morphology comparable to the corresponding cell control.
  • the tolerance of some of the compounds according to the invention was additionally tested on other host cells such as e.g. HeLa cells, human primary peripheral blood cells or transformed cell lines such as H-9 cells.
  • the intra- or extracellular supernatants of the HepG2.2.15 cells were denatured (1.5 M NaCl / 0.5 N NaOH), neutralized (3 M NaCl / 0.5 M Tris HCl, pH 7.5) and washed (2 x SSC ). The DNA was then baked on the membrane by incubating the filters at 120 ° C. for 2-4 hours. Hybridization of the DNA
  • the detection of the viral DNA from the treated HepG2.2.15 cells on the nylon filters was generally carried out using non-radioactive, digoxigenin-labeled hepatitis B-specific DNA probes, which were labeled with digoxigenin according to the manufacturer's instructions, purified and used for hybridization ,
  • the prehybridization and hybridization were carried out in 5 x SSC, 1 x blocking reagent, 0.1% by weight N-lauroylsarcosine, 0.02% by weight SDS and 100 ⁇ g sperm DNA of the herring.
  • the pre-hybridization took place at 60 ° C for 30 minutes, the specific hybridization with 20 to 40 ng / ml of the digoxigenized, denatured HBV-specific DNA (14 hours, 60 ° C). The filters were then washed.
  • the filters were washed and prehybridized in a blocking reagent (according to the manufacturer's instructions). The mixture was then hybridized for 30 minutes with an anti-DIG antibody which was coupled with alkaline phosphatase. After a washing step, the substrate of the alkaline phosphatase, CSPD, was added, incubated with the filters for 5 minutes, then wrapped in plastic wrap and incubated at 37 ° C. for a further 15 minutes. The chemiluminescence of the hepatitis B-specific DNA signals was visualized by exposing the filters to an X-ray film (incubation depending on signal strength: 10 minutes to 2 hours).
  • IC 50 inhibitory concentration 50%
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable and valuable activity against viruses. They are surprisingly antiviral to hepatitis B
  • Viruses are effective by causing an extremely large reduction in intra- and / or extracellular HBV DNA.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment of virus-induced diseases, in particular acute and chronic persistent viral infections of HBV.
  • a chronic viral disease caused by HBV can lead to different severity of the clinical picture; As is well known, chronic hepatitis B virus infection in many cases leads to liver zinosis and / or hepatocellular carcinoma.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds (I) or (Ia) or a combination according to the invention or which consist of one or more active compounds (I) or (Ia) or consist of a combination according to the invention.
  • the active ingredients (I) or (Ia) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably about 0.5 to 95% by weight, of the total mixture his.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the quantitative ratio of components A, B and optionally C of the combinations according to the invention can vary within wide limits; it is preferably 5 to 500 mg A / 10 to 1000 mg B, in particular 10 to 200 mg A / 20 to
  • Component C which may also be used, can be used in amounts of preferably 1 to 10 million, in particular 2 to 7 million IU (international units), about three times a week over a period of up to one year.
  • the compounds or combinations according to the invention should generally be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95,% by weight of the total mixture.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations listed above can be carried out in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of from about 0.5 to about 500, preferably from 1 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, if appropriate in Form of multiple doses to be administered to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg / kg
  • the invention therefore furthermore relates to the compounds and combinations defined above for combating diseases.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one of the compounds or combinations defined above and optionally one or more further pharmaceutical active ingredient (s).
  • the invention further relates to the use of the compounds and combinations defined above in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of the diseases described above, preferably viral diseases, in particular hepatitis B.
  • Methanol is mixed with a sodium methylate solution consisting of 0.40 g (17.391 mmol) sodium and 65 ml methanol and stirred at 20 ° C. for 72 hours. 5.44 g (101.682 mmol) ammonium chloride (powdered) and 17.39 mmol (1.04 ml) acetic acid are added, the mixture is stirred at 40 ° C. for 28 hours and cooled. It is suctioned off from the insoluble salt (1.78 g), concentrated, concentrated with acetone, then stirred with acetone, suction filtered and washed. Yield: 10.6 g Mp .: «150 ° C dec.
  • Analog Troschuetz, R. et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) 150 ml of diethylene glycol dimethyl ether, 47.68 g (0.261 mol) of 2,3,5-trichloropyridine, 2.0 g (0.005 mol) of tetraphenylphosphonium bromide, 4.0 g (0.024 mol) are finely powdered Potassium iodide and 75.0 g (0.838 mol) of copper (I) cyanide combined under nitrogen and stirred under reflux for 24 hours.
  • Potassium fluoride and 10 g of polyethylene glycol 8000 are mixed with 125 ml of DMSO and heated to 160 ° C. for 30 minutes. After cooling, the product is distilled off together with the DMSO under high vacuum, the distillate is added to water, extracted with toluene and dried over sodium sulfate. The product is further implemented as a toluene solution.
  • the ethyl acetate phase is extracted once with 30 ml of 1 N hydrochloric acid.
  • the combined aqueous phases are extracted three times with 10 ml of diethyl ether.
  • the aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. 7.4 g (80%) of product, mp: 126 ° C., are obtained

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Abstract

Neue Dihydropyrimidine (I), bzw. deren isomerer Form (Ia) worin R<1> Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, wobei diese Reste bis zu dreifach durch Halogen und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können, R<2> C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, wobei diese Aryl- bzw. Heteroarylreste jeweils durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxylcarbonyl, Halogen, Nitro, Polyfluor-C1-C4-alkyl substituiert sein können, R<3> C1-C14-Alkyl, in dessen Kette ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können und/oder der C1-C14-Alkylrest durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cyano, NR<6>R<7>, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, wobei C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl substituiert sein können, und X C1-C3-Alkylen, das durch Sauerstoff unterbrochen und/oder durch C<1>-C6-Alkyl substituiert sein kann, und ihre Kombinationen mit anderen antiviralen Mitteln eignen sich zur Bekämpfung von HBV-Infektionen.

Description

-AMIN0ALKYL-DIHYDR0PPYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL GEGEN VIRALE ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-Aminoalkyl-dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Virus-Infektionen. Die Erfindung betrifft auch Kombinationen dieser Dihydropyrimidine mit anderen antiviralen Mitteln und gegebenenfalls Immunmodulatoren sowie Arzneimittel enthaltend diese Kombinationen, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen wie Hepatitis B.
Das Hepatitis-B-Virus gehört zur Familie der Hepadna- Viren. Es verursacht eine akute und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige andere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Virus mitverursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzinhose und hepato- zelluläres Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta- Virus den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.
Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind Interferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner- wünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie erfolgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.
Aus der EP-PS 103 796 sind Dihydropyrimidine bekannt, denen eine den Kreislauf beeinflussende Wirkung zugeschrieben wird. Die WO 99/1438 betrifft Dihydropyrimidine, die sich für die Behandlung von cerebrovasculärer Ischämie und von Schmerz eignen sollen. Die WO 99/54312, 99/54326 und 99/54329 betreffen Dihydropyrimidine, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis eignen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
bzw. deren isomerer Form
Figure imgf000004_0002
wonn
R1 Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, wobei diese Reste bis zu dreifach durch Halogen und/oder Cι-C6-Alkyl substituiert sein können,
R2 C6-Cιo~Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, wobei diese Aryl- bzw. Heteroarylreste jeweils durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe d- C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitro, Polyfluor-Cι-C4-alkyl substituiert sein können,
R3 C-ι-C14-Alkyl, in dessen Kette ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können und/oder der Cι-Cι4-Alkylrest durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cyano, NR6R7, CpC6- Alkoxycarbonyl, C6-Cιo-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, wobei C6-Cιo-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cι-C6- Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Cι-C6- Alkoxycarbonyl, Halogen, Halogen-Cι-C6-alkyl substituiert sein können, wonn
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C6- Alkoxycarbonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Cι-Cιo-Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls mit Di- C]-C6-alkylamino substituiert ist, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der ein- bis dreifach durch Ci- C6- Alkyl substituiert sein und oder ein bis zwei weitere Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel enthalten kann;
R4 Cι-Cιo-Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy, Aminocarbonyl, 5- bis
10-gliedriges Heteroaryl und oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO2- und/oder -(Cι-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann, oder C6-Cιo-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, die ihrerseits jeweils durch Halogen Cι-C6- Alkoxy und/oder Cι-C6- Alkyl substituiert sein können,
R5 Wasserstoff oder Cj-do-Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO - und/ oder -(Cι-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann, oder C6-C]o-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, d-C6-Alkoxy und/oder Cι-C6-Alkyl substituiert sein können,
mit der Maßgabe (1), daß R4 und R5 nicht gleichzeitig unsubstituiertes Alkyl sind,
oder R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder partiell ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, von dessen Kohlenstoff-Ringgliedern bis zu 3 gleich oder verschieden durch -O-, -NR8-, -S- ersetzt sein können, wobei im Falle eines monocyclischen Rings dieser mindestens einen Substituenten enthält, der sofern er an einem C- oder an einem N-Atom steht, aus der Reihe Hydroxy, Halogen, =O, Ci-Cio-Alkyl, Cι-Cιo-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Mono- und Di-Ci-Cό-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, Cι-C6- Alkoxycarbonylamino, C6-Cιo-Aralkyl oder C6-Cιo-Aryl, wobei Aryl bzw.
Aralkyl durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Ci-Cö-Alkoxy und/oder C--C6- Alkyl substituiert sein können, und -CO-Ry ausgewählt wird mit Ry = Ci-Cio-Alkyl, Halogen-C,-Cιo-alkyl, C,-C10- Alkoxy, ggf. C,-C] 0- Alkyl- oder Cι-Cιo-Alkoxy-substituiertes C6-Cι0-Aryl, ggf. d-C10-Alkyl- oder Crdo-Alkoxy-substituiertes Cö-Cio-Aryloxy, C6-Cιo-Aralkyloxy, ggf.
Halogen-substituiertes Cö-Cio-Aryloxy-Ci-Cio-alkyl oder einen 5- bis 10- gliedrigen Heterocyclus, wobei dieser Heterocyclus durch Halogen, Cι-C6- Alkoxy und/oder C]-C6- Alkyl substituiert sein kann,
- und sofern der Substituent an einem S-Atom steht, aus einem oder zwei Sauerstoffatomen ausgewählt wird,
und wobei im Falle eines bicyclischen Ringsystems die Verknüpfung über das gleiche Kohlenstoffatom (spiro), über zwei direkt benachbarte Kohlenstoff- atome (anneliert) oder über zwei nicht benachbarte Kohlenstoffatome (überbrückt) erfolgen kann und der Bicyclus gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der oben angegebenen Reihe trägt,
R Ci-Cio-Alkyl oder C3-Cιo-Cycloalkyl, die jeweils durch Hydroxy und/oder Phenyl substituiert sein können, oder C]-C6-Acyl, Benzoyl, C6-Cιo-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei die Aryl- und Heteroarylreste jeweils durch Halogen, Cι-C6-Alkoxy und/oder Ci-Cö-Alkyl substituiert sein können, und
X Cι-C3-Alkylen, das durch Sauerstoff unterbrochen und/oder durch Ci-Cö- Alkyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe (2), daß X nicht -CH2-Y-(CH2)Z- bedeutet mit Y = O, S oder NR', z = eine ganze Zahl von 2 bis 4,
R' = Wasserstoff oder C,-C6- Alkyl,
bedeuten,
und deren Salze.
Bevozugte Verbindungen (I) bzw. (Ia) sind solche, worin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder partiell ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit bis
10 Kohlenstoffatomen bilden, von dessen Kohlenstoff-Ringgliedern bis zu 3 gleich oder verschieden durch -O-, -NR8-, -S- ersetzt sein können, wobei im Falle eines monocyclischen Rings dieser mindestens einen Substituenten enthält, der sofern er an einem C-Atom steht, aus der Reihe
Hydroxy, Halogen, =O, Ci-Cio- Alkyl, Ci-Cio- Alkoxy, Hydroxy-d-C6-alkyl, Mono- und Di-Cι-C6-alkylamino-Cι-C6-alkyl, Ci-Cö-Alkoxycarbonylamino ausgewählt wird,
und sofern der Substituent an einem N-Atom steht, aus der Reihe Cι-Cιo-Alkyl, C,-Cιo- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy-d-C6-alkyl, C6- Cio-Aralkyl, Cό-Cio-Aryl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, wobei Aryl, Aralkyl bzw. der Heterocyclus durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Cι-C6-Alkoxy und oder CpCö-Alkyl substituiert sein können, und - CO-Ry ausgewählt wird mit Ry = Ci-Cio-Alkyl, Halogen-C,-Cιo-alkyl, C,-Cι0-Alkoxy, ggf. d-do- Alkyl- oder Ci-Cio- Alkoxy- substituiertes Cό-Cio-Aryl, ggf. d-Cι0-Alkyl- oder Cι-Cιo-Alkoxy-substituiertes Cό-Cio-Aryloxy, Cό-Cio-Aralkyloxy, ggf. Halogen-substituiertes Cö-Cιo-Aryloxy-Cι-Cιo-alkyl oder einen 5- bis 10- gliedrigen Heterocyclus, wobei dieser Heterocyclus durch Halogen, Cι-C6-
Alkoxy und/oder Cι-C6- Alkyl substituiert sein kann,
und sofern der Substituent an einem S-Atom steht, aus einem oder zwei Sauerstoffatomen ausgewählt wird,
wobei im Falle eines bicyclischen Ringsystems die Verknüpfung über das gleiche Kohlenstoffatom (spiro), über zwei direkt benachbarte Kohlenstoffatome (anneliert) oder über zwei nicht benachbarte Kohlenstoffatome (überbrückt) erfolgen kann und der Bicyclus gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der oben angegebenen Reihe trägt,
und wobei die obigen Maßgaben (1) und (2) gelten.
Acyl sowie der Acylteil von Acyloxy bedeuten im Rahmen der Erfindung einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetyl und Propionyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten AUcyhest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter AUcyhest mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen. Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alke- nylrest mit 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ethenyl, Propenyl, Allyl, n-Pentenyl und n-Hexenyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy und
Propoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl.
Ein linearer, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest enthält im allgemeinen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatome und schließt beispielsweise die oben beschriebenen Alkyl-, Alke- nyl- und Cycloalkylreste, bevorzugt d-C6-Alkylreste, ein.
Aryl sowie der Arylteil von Aryloxy bedeuten im allgemeinen einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl und Naphthyl.
Aralkyl steht im Rahmen der Erfindung für Aralkyl mit vorzugsweise 6 bis 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil (vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl) und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil linear oder verzweigt sein kann. Bevorzugte Aralkylreste sind Benzyl und Phenethyl. Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 7-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Bevorzugte Beispiele umfassen Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1.2.3- und 1.2.4-Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pynolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
5- bis 10-gliedriger Heterocylus steht im Rahmen der Erfindung für vorzugsweise über ein Stickstoffatom gebundene 5- bis 10-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff. Bevorzugte Beispiele umfassen beispielsweise
Morpholin, Piperidin und Tetrahydrofuran.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemfor- men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in an sich bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die Isomeren der Formeln (I) und (I a) sowie deren Mischungen ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze anorganischer oder organischer
Säuren sein. Bevorzugt werden Salze anorganischer Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze organischer Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder
Naphthalindisulfonsäure. Physiologisch unbedenkliche Salze können auch Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethyl- amin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylammoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin abgeleitet sind.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man
[A] Aldehyde der Formel
R -CHO (II)
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst mit ß-Ketoestern der Formel
Figure imgf000011_0001
worin R .3 ι b_i-s R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel in Verbindungen der Formel
Figure imgf000011_0002
überführt und diese dann mit Amidinen der Formel
Figure imgf000012_0001
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder deren Salzen (wie z.B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel (III) in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden (II) und Amidinen (V) oder deren Salzen (wie z.B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegen- wart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
[C] sofern X in Formel (I) für eine Methylengruppe steht, Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0002
worin R bis R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
Y für eine nukleophil austauschbare Gruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat oder Tosylat steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0001
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit oder ohne Zusatz einer Hilfsbase gegebenenfalls in inerten Lösemitteln umsetzt.
Die Verbindungen (VI) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0002
worin R1 bis R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Bromierungsmittel, wie z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in Gegenwart inerter Lösemittel in Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0003
überführt. Diese können dann direkt oder nach weiterer, literaturüblicher Transformation der nukleophil austauschbaren Gruppe mit Verbindungen (VII) umgesetzt werden.
[D] Sofern X in Formel (I) für eine Ethylengruppe steht, kann man auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0001
worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Immoniumsalzen der Formel
Figure imgf000014_0002
worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit oder ohne Zusatz einer Hilfsbase gegebenenfalls in inerten Lösemitteln in Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0003
überführen und diese dann mit Amidinen (V) oder deren Salzen (wie z.B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden herstellt werden [vgl. T.D. Harris und G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979); DE-OS 2 165 260 und 2 401 665,; Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13 929 c (1963); E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); E.P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten ß-Ketocarbonsäureester (III) sind teilweise bekannt oder können analog literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z. B. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Bd. VIL/4, 230 ff (1968);
Y. Oikawa, K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin X für eine Methylengruppe steht, können die entsprechenden ß-Ketocarbonsäureester (III) auch durch Umsetzung von Chloracetessigestern der Formel
Figure imgf000015_0001
worin R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel (VII) erhalten werden.
Die Verbindungen (V) sind teilweise bekannt oder können wie in WO-A-99/54326 und WO-A-99/54329 beschrieben hergestellt werden. Die Verbindungen (VIII) und (X) können entsprechend der Verfahrensvarianten [A] oder [B], wie in WO-A-99/54326 beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen (VII) und (XI) sind bekannt oder nach üblichen Methoden her- stellbar.
Für alle Verfahrensvarianten A, B, C, D und E kommen als Lösemittel alle inerten organischen Lösemittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether, Carbonsäuren wie Eisessig, oder
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethyl- phosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der
Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden; es empfiehlt sich jedoch, die Umsetzung in Gegenwart von schwächeren Säuren, wie z.B. Essigsäure oder Ameisensäure, durchzuführen.
Verbindungen der Formel (IX) sind neu; die Erfindung betrifft deshalb auch Verbindungen der Formel (IX).
Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise genannt werden: Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B-Viren. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuten und chroni- sehen Hepatitis-B-Virusinfektionen.
Eine Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) mindestens eines der oben definierten Dihydropyrimidine (ohne Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2)), B) mindestens eines von A verschiedenen anderen antiviralen Mittels.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen A) obigen Dihydropyrimidinen (ohne Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2)), B) HBV- Polymerase-Inhibitoren und gegebenenfalls C) Immunmodulatoren.
Bevorzugte Immunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie α-, ß- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin- derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.
Die Erfindung betrifft also auch diese Kombinationen zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen sowie ihre Verwendung zur Behandlung HBV-induzierter Erkrankungen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen bietet bei der Behandlung HBV-induzierter Erkrankungen wertvolle Vorteile im Vergleich zur Monotherapie mit den Einzelverbindungen, nämlich hauptsächlich eine synergistische antivirale Wirksamkeit, aber auch eine gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Kombinationen im Bereich der Toxizität, bei der 50 % der Zellen überleben („Tox-50") - im Vergleich zur Tox-50 der Einzelkomponenten. Als HBV-Polymerase-Inhibitoren B im Sinne der Erfindung werden solche Stoffe bezeichnet, die im nachfolgend beschriebenen endogenen Polymerase-Assay, das von Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992) publiziert worden ist, zu einer Hemmung der Bildung eines HBV-DNA- Doppelstranges derart führen, dass sich maximal 50 % der Aktivität des Nullwerts ergeben:
HBV-Virionen aus Kulturüberständen bauen in vitro Nucleosid-5'-triphosphate in den Plusstrang der HBV-DNA ein. Unter Verwendung von Agarosegel-Elektro- phorese wird der Einbau von [α- P]-Deoxynucleosid-5'-tnphosphat in das virale
3.2-kb DNA-Produkt in An- und Abwesenheit einer Substanz mit potentiell HBV- Polymerase-hemmenden Eigenschaften beobachtet. HBV-Virionen werden aus dem Zellkultur-Überstand von HepG2.2.15-Zellen durch Fällung mit Polyethylenglykol gewonnen und aufkonzentriert. 1 Volumenteil geklärter Zellkulturüb erstand wird mit Volumenteil einer wässrigen Lösung enthaltend 50 Gew-% Polyethylenglykol
8000 und 0.6 M Kochsalz gemischt. Die Virionen werden durch Zentrifugieren bei 2,500 x g/15 Minuten sedimentiert. Die Sedimente werden in 2 ml Puffer enthaltend 0.05 M Tris-HCl (PH 7.5) resuspendiert und gegen den gleichen Puffer enthaltend 100 mM Kaliumchlorid dialysiert. Die Proben können bei -80°C eingefroren werden. Jeder Reaktionsansatz (100 μl) enthält mindestens 105 HBV-Virionen; 50 mM Tris-
HCl (pH 7.5); 300mM Kaliumchlorid; 50mM Magnesiumchlorid; 0.1 % ®Nonident P-40 (nichtionisches Detergens der Fa. Boehringer Mannheim); je 10 μM dATP, dGTP und dTTP; 10 μCi [32P]dCTP (3000 Ci/mmol; Endkonzentration 33 nM) und 1 μM des potentiellen Polymerase-Inhibitors in seiner triphosphorylierten Form. Die Proben werden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert, und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 50 mM EDTA gestoppt. Eine 10 %-ige Gewichtsvolumen-SDS- Lösung (enthaltend 10 g SDS pro 90 ml Wasser) wird bis zu einer Endkonzentration von 1 Vol.-% (bezogen auf Gesamtvolumen) zugegeben, und Proteinase K wird bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde werden Proben mit demselben Volumen Phenol/Chloroform/Isoamyl- alkohol (Volumen-Verhältnis 25:24:1) extrahiert, und aus der wässrigen Phase wird die DNA mit Ethanol gefällt. Das DNA-Pellet wird in 10 μl Gelpuffer (Lösung von 10.8 g Tris, 5.5 g Borsäure und 0.75 g EDTA in 1 Liter Wasser (= TBE-Puffer)) resuspendiert und durch Elektrophorese in einem Agarosegel getrennt. Das Gel wird entweder getrocknet oder die darin enthaltenen Nukleinsäuren mittels Southern- Transfertechnik auf eine Membran übertragen. Danach wird die Menge des gebildeten und markierten DNA-Doppelstranges im Verhältnis zur Negativkontrolle (= Endo-Pol-Reaktion ohne Substanz oder mit Kontrollsubstanz ohne Wirkung) bestimmt. Ein HBV-Polymerase-lnhibitor liegt dann vor, wenn maximal 50 % der Aktivität der Negativkontrolle vorliegen.
Bevorzugte HBV-Polymerase-Inhibitoren B) umfassen beispielsweise
3TC = Lamivudin =
4-Amino-l-[(2R-cis)-2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin-2(lH)-on, vgl. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047 407) und WO 91/11186 (= US-PS 5 204 466);
Adefovir Dipivoxil =
9- {2-[[Bis[(Pivaloyloxy)-methoxy]-phosphinyl]-methoxy]-ethyl} -adenin, vgl. EP-PS
481 214 (= US-PS 5 663 159 und 5 792 756), US-PS 4 724 233 und 4 808 716;
BMS 200 475 =
[1 S-(l .α,3.α,4.ß)]-2-Amino-l .9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylen-cyclopentyl]-6H-purin-6-on, vgl. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 und 5 340 816), WO 98/09964 und 99/41275;
Abacavir =
(-)-(lS-cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-l- methanol, vgl. EP-PS 349 242 (--= US-PS 5 049 671) und EP-PS 434 450 (= US-PS 5 034 394); FTC =
(2R-cis)-4-Amino-5-fluor-l-[2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin- 2(lH)-on, vgl. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) und WO 92/18517;
ß-L-FDDC =
5-(6-Amino-2-fluor-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-2-furanmethanol, vgl. WO 94/27616
(= US-PS 5 627 160, 5 561 120,5 631 239 und 5 830 881);
L-FMAU = l-(2-Deoxy-2-fluor-ß-L-arabinofuranosyl)-5-methyl-pyrimidin-2.4(lH, 3H)-dion, vgl. WO 99/05157, WO 99/05158 und US-PS 5 753 789.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) Lamivudin.
Andere bevorzugte HBV-antivirale Mittel B umfassen z.B. Phenylpropenamide der Formel
Figure imgf000020_0001
wonn R1 und R2 unabhängig voneinander Cι-C -Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cι-C -Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cι-C -Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R13 Wasserstoff, C,-C4-Alkyl, Cι-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Cι-C4- Alkyl
bedeuten,
und deren Salze.
Diese Phenylpropenamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der WO 98/33501 bekannt, auf die hiermit zum Zwecke der Offenbarung Bezug genommen wird. AT-61 ist die Verbindung der obigen Formel, worin X Chlor, A 1 -Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
Bevorzugte hnmunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie α-, ß- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin- derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) Lamivudin und gegebenbenfalls C) Interferon. Testbeschreibung
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis- B-Virus wurde in Anlehnung an die von M.A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 84, 1005-1009 (1987) und B.E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) beschriebenen Methoden untersucht.
Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie diente als Viruskontrolle.
Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentra- tion von 100 μM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der
Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 210-fach in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 μl).
Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 μl einer HepG2.2.15-Zellsuspension (5 x 104 Zellen/ml) in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum. Der
Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5 % CO (v/v) inkubiert.
Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhielten 225 μl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbin- düngen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 μl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.
Vor der Ernte der Überstände zur Bestimmung des antiviralen Effektes wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisver- fahren (z.B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zytotoxische Veränderungen untersucht. Anschließend wurden die Überstände und/oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen.
Zytotoxizitätsbestimmung
Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z.B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie er- mittelt. Derartige Substanz-induzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im
Vergleich zu unbehandelten Zellen wurden z.B. als Zellyse, Vakuolisierung oder veränderte Zellmorphologie sichtbar. 50 % Zytotoxizität (Tox.-50) bedeuten, dass 50 % der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufweisen.
Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen wie z.B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.
Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen von >10 μM festgestellt werden.
Bestimmung der antiviralen Wirkung
Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der
Blot-Apparatur (s.o.) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) und gewaschen (2 x SSC). Anschließend wurde die DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden an die Membran gebacken. Hybridisierung der DNA
Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Herstellerangabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wurden.
Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 x SSC, 1 x Blockierungsrea- genz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 μg Sperma-DNA des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV- spezifischen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.
Nachweis der HBV-DNA durch Digoxigenin- Antikörper
Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach Herstellerangaben:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Herstellerangabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei- tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi- schen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).
Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50, inhibitorische Konzentration 50 %) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B-spezifische Bande durch die erfindungsgemäße Verbindung um 50 % reduziert wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine nicht vorhersehbare und wertvolle Wirkung gegen Viren. Sie sind übenaschenderweise antiviral gegen Hepatitis-B-
Viren (HBV) wirksam, indem sie eine außerordentlich starke Reduktion von intra- und/oder extrazellulärer HBV-DNA verursachen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unterschiedlich schweren Krankheitsbildern führen; bekanntermaßen führt die chronische Hepatitis- B-Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzinhose und/oder zum hepatozellulären Karzinom.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen (I) bzw. (Ia) bzw. eine erfindungsgemäße Kombination enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen (I) bzw. (Ia) bzw. aus einer erfindungsgemäßen Kombination bestehen.
Die Wirkstoffe (I) bzw. (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen (I) bzw. (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Das Mengenverhältnis der Komponenten A, B und gegebenenfalls C der erfindungsgemäßen Kombinationen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; vorzugsweise beträgt es 5 bis 500 mg A / 10 bis 1000 mg B, insbesondere 10 bis 200 mg A / 20 bis
400 mg B. Die gegebenenfalls mitzuverwendende Komponente C kann in Mengen von vorzugsweise 1 bis 10 Millionen, insbesondere 2 bis 7 Millionen I.E. (internationale Einheiten), etwa dreimal wöchentlich über einen Zeitraum bis zu einem Jahr angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann auf übliche Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirk- Stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg
Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die oben definierten Verbindungen und Kombinationen zur Bekämpfung von Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der oben definierten Verbindungen oder Kombinationen und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische(n) Wirkstoff(e).
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der oben definierten Verbindungen und Kombinationen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe der oben beschriebenen Erkrankungen, vorzugsweise von Viruserkrankungen, insbesondere von Hepatitis B.
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht. Die Verhältnisse von Lösemitteln in Lösemittelgemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Beispiele
A. Ausgangsverbindungen
Beispiel I 3-Fluorpyridin-N-oxid
Figure imgf000028_0001
Zu einer Lösung von 11,10 g (114,324 mmol) 3-Fluorpyridin in 74,00 ml Essigsäure gibt man 22,20 ml H2O2 (30%ig) und läßt 7 Stunden bei 100°C Badtemperatur rühren. Danach wird bis auf 30 ml eingeengt, 30 ml Wasser zugefügt und wieder auf 30 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verrührt, durch Zugabe von K2CO basisch gestellt, getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 11,5 g (88,9 %)
Fp.: 66-68°C
Beispiel II 2-Cyano-3-fluorpyridin
Figure imgf000028_0002
5,20 g (45,980 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Unter Argon werden 13,70 g (138,092 mmol) Trimethylsilylnitril zugegeben und langsam 12,80 ml Triethylamin zulaufen gelassen. Die Lösung wird 7 Stunden unter Rückfluß und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Einengen mit einer Wasserstrahlpumpe wird in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit 50 ml 2 N wäßriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl)
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Essigester (10:1)
Beispiel III 2-Amidino-3-fluo yridin-Hydrochlorid
Figure imgf000029_0001
Eine Lösung von 10,30 g (84,355 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 30 ml
Methanol wird mit einer Natriummethylat-Lösung aus 0,40 g (17,391 mmol) Natrium und 65 ml Methanol versetzt und 72 Stunden bei 20°C gerührt. 5,44 g (101,682 mmol) Ammoniumchlorid (pulverisiert) und 17,39 mmol (1,04 ml) Essigsäure werden zugegeben, 28 Stunden bei 40°C nachgerührt und abgekühlt. Es wird vom nicht löslichen Salz abgesaugt (1,78 g), eingeengt, mit Aceton eingeengt, anschließend mit Aceton verrührt, abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 10,6 g Fp.: « 150°C Zers.
Beispiel IV 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin
Figure imgf000029_0002
Methode 1 :
Eine Lösung von 26 g (0,158 mol) 3,5-Dichlor-pyridin-l-oxid (Johnson et al., J.Chem.Soc.B, 1967, 1211) in 80 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 21,8 ml (0,174 mol) Trimethylsilylcyanid und 14,6 ml (0,158 mol) Dimethylcarbamid- säurechlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 100 ml einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten intensiv gerührt. Nach Trennung der Phasen wird einmal mit Dichlormethan ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert und aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält 11 g (40,2 %) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C).
Methode 2:
Analog Troschuetz, R. et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) werden 150 ml Diethylenglykoldimethylether, 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-Trichlorpyridin, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75,0 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid unter Stickstoff zusammengegeben und 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend weitere 100 ml Diethylenglykoldimethylether, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid hinzugegeben, und man rührt weitere 89 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat destillativ weitgehend von Diethylenglykoldimethylether befreit. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung von Mohr'schem Salz- und dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (Peroxidtest). Dann wird mit Wasser frei von Diethylenglykoldimethylether gewaschen. Man filtriert über Cellit, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein.
Man erhält 18,0 g (40,0 %) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin. Beispiel V 2-Cyano-3,5-difluor-pyridin
Figure imgf000031_0001
50 g (0,29 mol) 2-Cyano-3,5-dichloφyridin aus Beispiel IV, 33,6 g (0,58 mol)
Kaliumfluorid und 10 g Polyethylengykol 8000 werden mit 125 ml DMSO versetzt und 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt zusammen mit dem DMSO im Hochvakuum abdestilliert, das Destillat auf Wasser gegeben, mit Toluol extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird als Toluol- lösung weiter umgesetzt.
Rf-Wert: 0,43 (Cyclohexan Essigester = 7:3)
Beispiel VI 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000031_0002
Zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Suspension von 33,4 g (0,624 mol) Ammoniumchlorid in 1 1 Toluol werden 328 ml Trimethylaluminium (2 M in Hexan, 0,624 mol) getropft; die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung beendet ist. Danach wird die toluohsche Lösung von 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin aus Beispiel V zugetropft und anschließend über Nacht bei 80°C nachgerührt. Nach Kühlung auf 0 bis -5°C wird Methanol bis zum Ende der Gasentwicklung zugetropft, die Salze abgesaugt und zweimal mit wenig Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in 500 ml Dichlormethan/Methanol (9:1) gelöst und nochmals von anorganischen Salzen abgesaugt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 23,6 g (39,1 %) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid- Hydrochlorid (Fp.:183°C).
Figure imgf000032_0001
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm.
Beispiel VII 2-Acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-acrylsäuremethylester
Figure imgf000032_0002
Eine Lösung von 50 g (315 mmol) 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd und 36,6 g (315 mmol) Acetessigsäuremethylester in 150 ml Isopropanol wird mit 1,7 ml Piperidinacetat versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird roh als cis/trans-Gemisch weiter umgesetzt.
Beispiel VIII 4-(2-Chlor-4-fluorρhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl- 1 ,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000033_0001
4,5 g (23,2 mmol) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel VI werden mit 7,7 g (30 mmol) 2-Acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-propensäure- methylester aus Beispiel VII und 2,3 g (27,9 mmol) Natriumacetat in 120 ml Isopropanol gelöst bzw. suspendiert und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird von anorganischen Salzen abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml 1 N Salzsäure und 35 ml Essigester aufgenommen, und die Phasen werden getrennt. Die Essigester-Phase wird einmal mit 30 ml 1 N Salzsäure nachextrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden dreimal mit je 10 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7,4 g (80 %) Produkt Fp.: 126 °C
1H-NMR (DMSO-D6): 2,4 (s, 3H) ppm, 3,5 (s, 3H) ppm, 6,0 (s, 1H) ppm, 7,2 (m,
1H) ppm, 7,4 (m, 2H) ppm, 8,0 (m, 1H) ppm, 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm, 9,75 (s, NH) ppm. Nach Trennung der Enantiomeren an chiralen Säulen (Chiralpak AS von Baker, Lauftnittel n-Heptan/Ethanol = 8:2) wird das (-)-Enantiomer erhalten. Fp.: 117 °C (aus Ethanol) [α]D 20: - 62.8 ° (Methanol)
Beispiel IX (R)-6-Brommethyl-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2- pyridyl)-l,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000034_0001
2 g (5,05 mmol) (-)-4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridyl)-6-methyl- l,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester aus Beispiel VIII werden in 30 ml Tetrachlormethan unter Argon auf 50°C erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Bei dieser Temperatur werden 0,99 g (5,56 mmol) N-Bromsuccinimid zugegeben und 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Es wird sofort gekühlt, abgesaugt und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt ist laut HPLC >90%ig und wird als Rohmaterial weiter umgesetzt. Rf = 0,33 (Cyclohexan/Ethylacetat = 7:3)
Analog wurden hergestellt:
Beispiel X 6-Brommethyl-4-(2,4-dichlθφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridyl)-l,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester Beispiel XI 6-Brommethyl-4-(2-chloφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridyl)-l ,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Beispiel XII 6-Brommethyl-4-(2,4-difluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridyl)-l,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Beispiel XIII 6-Brommethyl-4-(2-chlor-4-fluoφhenyl)-2-(2-thiazolyl)-l ,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Beispiel XIV 6-Brommethyl-4-(2-brom-4-fluoφhenyl)-2-(2-thiazolyl)-l,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 (R)-4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-6-[(4-cyclopropyl-l-piperazinyl)- methyl]-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-l,4-dihydropyrimidin-5-carbon- säuremethylester
Figure imgf000036_0001
Eine Lösung von 25 mg (0,05 mmol) frisch hergestelltem (R)-6-Brommethyl-4-(2- chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-l,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäu- remethylester aus Beispiel IX in 0,3 ml Methanol wird mit 14 mg (0,13 mmol) Natriumcarbonat und 26,2 mg (0,13 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 24 mg (87,6% d.Th.) Rr Wert = 0,26 (Dichlormethan/Methanol = 95:5)
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Herstellungsbeispiele wurden in analoger Weise hergestellt.
Figure imgf000037_0001
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Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
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Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Laufmittel Kürzel
Cyclohexan/Ethylacetat = 7:3 A
Cyclohexan/Ethylacetat = 8:2 B
Cyclohexan/Ethylacetat = 1 :1 C
Cyclohexan/Ethylacetat = 7:3 +Tropfen NH3 D
Methylenchlorid/Methanol = 95:5 E
Methylenchlorid/Methanol = 9:1 F
Toluol/Aceton = 1 :1 G
Toluol/Methanol = 10:1 H
Toluol/Ethylacetat = 4:1 I
Methylenchlorid/Methanol = 10:1 J
Methylenchlorid/Methanol = 95:5 +Tropfen NH3 K
Nachfolgend werden die Wirkdaten einiger erfindungsgemäßer Verbindungen aufgelistet:
Figure imgf000065_0001
Die Behandlung der Hepatitis-B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfmdungsgemäßen Kombinationen führte übenaschenderweise zu einer Reduktion intra- und/oder extrazellulärer viraler DNA.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000066_0001
bzw. deren isomerer Form
Figure imgf000066_0002
worin
R1 Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, wobei diese Reste bis zu dreifach durch Halogen und/oder Ci-Cό- Alkyl substituiert sein können,
R2 Cό-Cio-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, wobei diese Aryl- bzw. Heteroarylreste jeweils durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Cι-C6-Alkyl, C C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitro, Poly- fluor-C)-C -alkyl substituiert sein können,
R3 Cι-Cι4-Alkyl, in dessen Kette ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können und/oder der Cι-Cι4- Alkylrest durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cyano, NR6R7, C C6- Alkoxycarbonyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, wobei Cö-Cio-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cι-C6- Alkyl, Ci-Cό- Alkoxy, Ci-Cό- Alkoxycarbonyl, Halogen, Halogen-Ci-Cό-alkyl substituiert sein können,
wonn
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C6-Alkoxycar- bonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Cι-Cιo-Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls mit Di-C]-C6-alkylamino substituiert ist, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der ein- bis drei- fach durch Cι-C6- Alkyl substituiert sein und/oder ein bis zwei weitere Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel enthalten kann;
R4 Ci-Cio-Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy, Aminocarbonyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl und/oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO - und/oder -(Cι-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann, oder C6-Cιo-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, die ihrerseits jeweils durch Halogen Cι-C6- Alkoxy und oder d-Cό-Alkyl substituiert sein können,
R5 Wasserstoff oder Ci-Cio- Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO - und/oder -(C]-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann, oder C6-Cιo-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, Cι-C6-Alkoxy und/oder C]-C6-Alkyl substituiert sein können,
R5 Wasserstoff oder Ci-Cio- Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy oder
Phenyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO2- und/oder -(Cι-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann, oder C6-Cιo-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, C--C6- Alkoxy und/oder Cι-C6- Alkyl substituiert sein können,
mit der Maßgabe (1), daß R4 und R5 nicht gleichzeitig unsubstituiertes Alkyl sind,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder partiell ungesättigten mono- oder bicyclischen
Ring mit bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, von dessen Kohlenstoff- Ringgliedern bis zu 3 gleich oder verschieden durch -O-, -NRX-, -S- ersetzt sein können,
wobei im Falle eines monocyclischen Rings dieser mindestens einen Substituenten enthält, der
sofern er an einem C- oder an einem N-Atom steht, aus der Reihe
Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -Carboxyl, Amino, =O, Ci-Cio-
Alkyl, Ci-Cio- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy-Ci-Cβ-alkyl, Mono- und Di-Cι-C6-alkylamino-CrC6-alkyl, Cι-C6-Alkoxy- carbonylamino, C6-Cιo- Aralkyl oder C6-Cιo-Aryl, wobei Aryl bzw. Aralkyl durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Cι-C6- Alkoxy und/oder Cι-C6-Alkyl substituiert sein können, und -CO-Ry ausgewählt wird mit Ry = Ci-Cio-Alkyl, Halogen-Cι-Cιo-alkyl, Cj-Cio- Alkoxy, ggf. Ct-do- Alkyl- oder Ci-Cio-Alkoxy-substituiertes C6-Cιo-Aryl, ggf. Cp
CΪO- Alkyl- oder Ci-Cio-Alkoxy-substituiertes C6-C]0- Aryloxy, C6-Cιo- Aralkyloxy, ggf. Halogen-substituiertes Ce-Cio-Aryloxy-Ci-Cio-alkyl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, wobei dieser Heterocyclus durch Halogen, Cι-C6- Alkoxy und/oder C--Cö- Alkyl substituiert sein kann,
und sofern der Substituent an einem S-Atom steht, aus einem oder zwei Sauerstoffatomen ausgewählt wird,
und wobei im Falle eines bicyclischen Ringsystems die Verknüpfung über das gleiche Kohlenstoffatom (spiro), über zwei direkt benachbarte Kohlenstoffatome (anneliert) oder über zwei nicht direkt benachbarte Kohlenstoffatome (überbrückt) erfolgen kann und der Bicyclus gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substi- tuenten aus der oben angegebenen Reihe trägt,
R8 Ci-Cio-Alkyl oder Crdo-Cycloalkyl, die jeweils durch Hydroxy und/oder Phenyl substituiert sein können, oder Cι-C6-Acyl, Benzoyl, C6-Cιo-Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei die Aryl- und Heteroarylreste jeweils durch Halogen, Cι-C6-Alkoxy und oder Ci- Cö-Alkyl substituiert sein können, und
d-C3-Alkylen, das durch Sauerstoff unterbrochen und oder durch - C6- Alkyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe (2), daß X nicht -CH2-Y-(CH2)Z- bedeutet mit Y = O, S oder NR', z = eine ganze Zahl von 2 bis 4,
R' = Wasserstoff oder C C6- Alkyl,
bedeuten,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder partiell ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, von dessen Kohlenstoff- Ringgliedern bis zu 3 gleich oder verschieden durch -O-, -NR8-, -S- ersetzt sein können, wobei im Falle eines monocyclischen Rings dieser mindestens einen
Substituenten enthält, der sofern er an einem C-Atom steht, aus der Reihe
Hydroxy, Halogen, =O, Cj-Cio-Alkyl, Ci-Cio- Alkoxy, Hydroxy-Ci- C6-alkyl, Mono- und Di-CrC6-alkylamino-d-C6-alkyl, d-C6-Alk- oxycarbonylaminoausgewählt wird,
und sofern der Substituent an einem N-Atom steht, aus der Reihe d-Cio-Alkyl, d-C10-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy-Cι-C6- alkyl, C6-Cιo-Aralkyl, Cό-Cio-Aryl oder einen 5- bis 10-gliedrigen
Heterocyclus, wobei Aryl, Aralkyl bzw. der Heterocyclus durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Ci-Cό-Alkoxy und oder Ci- C6- Alkyl substituiert sein können, und -CO-Ry ausgewählt wird mit Ry = Ci-Cio-Alkyl, Halogen-Cι-Cιo-alkyl, Ci-Cio-Alkoxy, ggf. Ci-Cio-Alkyl- oder Ci-do-Alkoxy-substituiertes Cö-Cio-Aryl, ggf. d-
Cio- Alkyl- oder Ci-Cio-Alkoxy-substituiertes Cö-Cio-Aryloxy, Cό-do- Aralkyloxy, ggf. Halogen-substituiertes Cό-Cιo-Aryloxy-Cι-Cιo-alkyl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, wobei dieser Heterocyclus durch Halogen, Cj-C6- Alkoxy und/oder Cι-C6- Alkyl substituiert sein kann,
und sofern der Substituent an einem S-Atom steht, aus einem oder zwei Sauerstoffatomen ausgewählt wird,
wobei im Falle eines bicyclischen Ringsystems die Verknüpfung über das gleiche Kohlenstoffatom (spiro), über zwei direkt benachbarte
Kohlenstoffatome (anneliert) oder über zwei nicht direkt benachbarte Kohlenstoffatome (überbrückt) erfolgen kann und der Bicyclus gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der oben angegebenen Reihe trägt,
bedeuten und wobei die Maßgaben (1) und (2) aus Anspruch 1 gelten,
und deren Salze.
3. Verbindungen der Beispiele 37, 38, 44, 45, 70-72, 77, 78, 80, 83-85.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, wonach man
[A] Aldehyde der Formel
R2-CHO (π)
worin R2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
zunächst mit ß-Ketoestern der Formel
Figure imgf000072_0001
worin R3 bis R5 und X die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen,
in Verbindungen der Formel
Figure imgf000072_0002
überfuhrt und diese dann mit Amidinen der Formel
Figure imgf000072_0003
worin R die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel (III) in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden (II) und Amidinen (V) oder deren Salzen umsetzt oder auch
[C] sofern X in Formel (I) für eine Methylengruppe steht, Verbindungen der Formel
Figure imgf000073_0001
wonn
R bis R die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und
Y für eine nukleophil austauschbare Gruppe steht,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000073_0002
worin R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt oder auch
[D] sofern X in Formel (I) für eine Ethylengruppe steht, Verbindungen der Formel
Figure imgf000073_0003
worin R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Immoniumsalzen der Formel
Figure imgf000074_0001
worin R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen,
in Verbindungen der Formel
Figure imgf000074_0002
überführt und diese dann mit Amidinen (V) oder deren Salzen umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, wonach man
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000074_0003
worin R2 bis R5 und X die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Amidinen der Formel
NH
R NH,
(V),
worin R1 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000075_0001
worin R3 bis R5 und X die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden der Formel
R2-CHO (II)
worin R2 die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
und Amidinen (V) oder deren Salzen umsetzt oder auch
[C] sofern X in Formel (I) für eine Methylengruppe steht, Verbindungen der Formel
Figure imgf000076_0001
wonn
R1 bis R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und
Y für ein Glied der Gruppe Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Tosylat steht,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000076_0002
worin R und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeu- tungen besitzen, umsetzt oder auch
[D] sofern X in Formel (I) für eine Ethylengruppe steht, Verbindungen der Formel
Figure imgf000076_0003
mit Amidinen (V) oder deren Salzen umsetzt.
6. Verbindungen der Formel
Figure imgf000077_0001
wonn
R1, R2, R und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
9. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 (ohne Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2)) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
10. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 (ohne Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2)) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen.
11. Kombinationen
A) mindestens eines Dihydropyrimidins nach Ansprüchen 1 bis 3 (ohne
Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2) ), B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels und gegebenenfalls C) mindestens eines Immunmodulators.
12. Kombinationen nach Anspruch 11, worin die Komponente B ein HBV- Polymerase-lnhibitor ist.
13. Kombinationen nach Anspruch 12, worin die Komponente B Lamivudin ist.
14. Kombinationen nach Anspruch 11, worin die Komponente B aus den Verbindungen der Formel
Figure imgf000078_0001
wonn
R1 und R2 unabhängig voneinander C]-C4- Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R , 3 - -Rr. 12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cι-C - Alkyl, gegebenenfalls substituiertes d-C4- Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluor- methyl,
R , 1"3 Wasserstoff, C C4- Alkyl, C.-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes d-C4- Alkyl bedeuten,
und deren Salzen ausgewählt ist.
15. Kombinationen nach Anspruch 14, worin
X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
16. Verfahren zur Herstellung der Kombinationen nach Ansprüchen 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten A und B in geeigneter Weise kombiniert oder herrichtet.
17. Kombinationen nach Ansprüchen 11 bis 15 zur Bekämpfung von Erkran- kungen.
18. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Ansprüchen 11 bis 15 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
19. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 11 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
20. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 11 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infek- tionen.
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