[go: up one dir, main page]

DE10000739A1 - Piperidin- und Piperazinderivate - Google Patents

Piperidin- und Piperazinderivate

Info

Publication number
DE10000739A1
DE10000739A1 DE10000739A DE10000739A DE10000739A1 DE 10000739 A1 DE10000739 A1 DE 10000739A1 DE 10000739 A DE10000739 A DE 10000739A DE 10000739 A DE10000739 A DE 10000739A DE 10000739 A1 DE10000739 A1 DE 10000739A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethyl
fluorophenyl
formula
hydrochloride
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10000739A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-August Ackermann
Henning Boettcher
Helmut Pruecher
Christoph Van Amsterdam
Christoph Seyfried
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Juergen Harting
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE10000739A priority Critical patent/DE10000739A1/de
Priority to EP01905650A priority patent/EP1246803A1/de
Priority to SK971-2002A priority patent/SK9712002A3/sk
Priority to CZ20022309A priority patent/CZ20022309A3/cs
Priority to PL01355654A priority patent/PL355654A1/xx
Priority to CN01803348A priority patent/CN1394203A/zh
Priority to HU0300052A priority patent/HUP0300052A3/hu
Priority to KR1020027008493A priority patent/KR20020073492A/ko
Priority to RU2002120906/04A priority patent/RU2002120906A/ru
Priority to AU2001233685A priority patent/AU2001233685A1/en
Priority to US10/169,399 priority patent/US20030130287A1/en
Priority to CA002396007A priority patent/CA2396007A1/en
Priority to PCT/EP2001/000080 priority patent/WO2001051469A1/de
Priority to MXPA02006809A priority patent/MXPA02006809A/es
Priority to BR0107578-0A priority patent/BR0107578A/pt
Priority to JP2001551851A priority patent/JP2004500373A/ja
Priority to ARP010100092A priority patent/AR030181A1/es
Publication of DE10000739A1 publication Critical patent/DE10000739A1/de
Priority to NO20023293A priority patent/NO20023293L/no
Priority to ZA200206361A priority patent/ZA200206361B/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, X, Y und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sind potente 5-HT¶2A¶-Antagonisten und eignen sich zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, A, OA, OH, CN, NH2, NHA, NA2, NH-Acyl, Acyl, -SA, -SOA, SO2A oder Phenyl,
X CH oder N,
Y SO2 wenn X = N, oder S, SO, SO2 wenn X = CH,
Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, CN, OA oder OH substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
wobei Het1 ≠ 2,1,3-Benzoxadiazol- oder 2,1,3-Benzothiadiazol-yl, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physio­ logisch unbedenklichen Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem besitzen. Die Verbindungen weisen eine starke Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren auf, weiterhin zeigen sie 5-HT2A-Rezeptor­ antagonistische Eigenschaften.
Zum in-vitro Nachweis der Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren kann beispiels­ weise folgender Test (Beispiel A1) herangezogen werden. Die 5-HT2A Rezeptoren werden sowohl [3H]Ketanserin (eine Substanz, bekannt für ihre Affinität zum Rezeptor) als auch der Testverbindung ausgesetzt. Die Abnahme der Affinität von [3H]Ketanserin zum Rezeptor ist ein Anzeichen für die Affinität der Testsubstanz zum 5-HT2A, Rezeptor. Der Nachweis erfolgt analog der Beschreibung von JE. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 oder wie z. B. auch in EP 0320983 beschrieben.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-HT2A, Rezeptor-Antagonisten kann in vitro analog W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110, gemessen werden. So wird die Kontraktilität der Rattenschwanzarterie, hervorgerufen durch 5-Hydroxytryptamin, durch 5- HT2A Rezeptoren vermittelt. Für das Testsystem werden Gefäßringe, präpariert aus der ventralen Rattenschwanzarterie, in einem Organbad mit einer sauerstoffgesättigten Lösung einer Perfusion unterzogen. Durch Eintrag ansteigender Konzentrationen an 5-Hydroxytryptamin in die Lösung erhält man eine Antwort auf die kumulative Konzentration an 5-HT. Danach wird die Testverbindung in geeigneten Konzentrationen in das Organbad gegeben und eine zweite Konzentrationskureve für 5-HT gemessen. Die Stärke der Testverbindung auf die Verschiebung der 5-HT induzierten Konzentrationskurve zu höheren 5-HT Konzentrationen ist ein Maß für die 5-HT2A-Rezeptor-anatgonistische Eigenschaft in vitro.
Die 5-HT2A-antagonistische Eigenschaft kann in vivo analog M. D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205, bestimmt werden.
Andere Verbindungen, die ebenfalls 5-HT2-antagonistische Wirkungen zeigen, sind beispielweise in der EP 0320983 beschrieben. Anders substituierte Piperazinderivate mit antiarrhythmischen Eigenschaf­ ten sind z. B. in der EP 0431944 und EP 0431945 offenbart. Andere Indol­ carbonylderivate mit analgetischen Eigenschaften sind in der EP 0599240 beschrieben. In der EP 0624584 sind Piperazinderivate als Calmodolin- Inhibitoren beschrieben. In der WO 99/11641 sind Phenylindolderivate mit 5-HT2-antagonistischen Eigenschaften beschrieben. Anders substituierte 4-(Phenylsulfonyl)-piperidinderivate als Wirkstoffe gegen Arrythmien sind in der EP 304888 beschrieben.
A. Morikawa et al. beschreiben in Chem. Pharm. Bull. (1992), 40, 770-3, 5- Isochinolinsulfonamide als Vasodilatatoren.
H. Hidaka et al. offenbaren andere 5-Isochinolinsulfonamide als Vasodilatatoren in EP 61673.
M. Ohashi et al. beschreiben in JP 63176177 Piperazinsulfonylderivate als Entfärbemittel.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur Prophy­ laxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen von Neurolep­ tika sowie des Morbus Parkinson, zur akuten und symptomatischen Thera­ pie der Alzheimer Krankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose verwendet werden. Ebenso eignen sie sich als Therapeu­ tika zur Behandlung von Hirn- und Rückenmarkstraumata. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antide­ pressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder zur posi­ tiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD), Angstzuständen, Panikattacken, Psychosen, Schizophrenie, Anorexie, wahnhaften Zwangsvorstellungen, Agoraphobie, Migräne, der Alzheimer Krankheit, Schlafstörungen, tardiver Dyskinesien, Lernstörungen, altersabhängiger Erinnerungsstörungen, Essstörungen wie Bulimie, Drogenmissbrauch und/oder Sexualfunktionsstörungen.
Desweiteren sind sie geeignet zur Behandlung von endokrinen Erkran­ kungen wie Hyperprolactinaemie, ferner bei Vasospasmen, Hypertension und gastrointestinalen Erkrankungen.
Ferner sind sie geeignet zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen sowie extrapyramidaler Symptome wie in der WO 99/11641 auf Seite 2, Zeile 24-30 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiter zur Verminderung des Augeninnendruckes und zur Glaucombehandlung. Sie sind auch zur Prophylaxe und Behandlung von Vergiftungserscheinun­ gen bei der Gabe von Ergovalin bei Tieren geeignet.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Erkran­ kungen des Herz-Kreislaufsystems (WO 99/11641, Seite 3, Zeile 14-15). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit anderen Wirkstoffen in der Behandlung der Schizophrenie eingesetzt werden. Als andere Wirkstoffe kommen die in der WO 99/11641 auf Seite 13, Zeile 20-26 genannten Verbindungen in Frage.
Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arznei­ mittelwirkstoffe eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind die Piperidin- und Piperazinderivate der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate, z. B. Hydrate oder Alkoholate, dieser Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X N bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
    R2-Y-L III
    worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    und R2 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • b) gegebenenfalls einen der Reste R1 und/oder R2 in einen anderen Rest R1 und/oder R2 umwandelt, indem man beispielsweise eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine CHO-Gruppe in eine CN-Gruppe umwandelt
    und/oder
    eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X CH bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel IV
    worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V
    R1-alk-L V
    worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    und R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    und anschließend oxidiert,
    oder
  • b) gegebenenfalls einen der Reste R1 und/oder R2 in einen anderen Rest R1 und/oder R2 umwandelt, indem man beispielsweise eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine CHO-Gruppe in eine CN-Gruppe umwandelt
    und/oder
    eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, A, OA, OH, CN, NH2, NHA, NA2, NH-Acyl, Acyl, -SA, -SOA, SO2A oder Phenyl,
X CH oder N,
Y SO2 wenn X = N, oder S, SO, SO2 wenn X = CH,
Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, CN, OA oder OH substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate, als Arzneimittel mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I sowie deren Enantiomere sowie Diastereomere und deren Salze.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A oder Hal, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Der Rest A bedeutet Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1 oder 2 C-Atome. Alkyl bedeutet daher insbesondere z. B. Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1- methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl. In den genannten Alkylresten können auch 1-7 H-Atome durch Fluor und/oder Chlor ersetzt sein. So bedeutet A z. B. auch Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
Acyl hat vorzugsweise 1-6 C-Atome und bedeutet z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, ferner Trifluoracetyl.
Alkylen hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome, ist unverzweigt oder verzweigt und bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen oder Pentylen. Alkylen bedeutet ganz besonders bevorzugt Ethylen. OA ist vorzugsweise Methoxy, Trifluormethoxy, ferner auch Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.
Hal bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
R1 und R2 bedeuten jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - durch R3 und/oder R4 substituiertes Phenyl oder Naphthyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluor­ methylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-(Trifluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p- (Difluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-(Fluormethoxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2- Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2- Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4- chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2- Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2- Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,4- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri­ chlorphenyl, 2,4,6-tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt 2-Nitro-4-(trifluor­ methyl)phenyl, 3,5-Di-(trifluormethyl)-phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 2-Fluor-5- oder 4-Fluor-3-(trifluormethyl)- phenyl, 4-Chlor-2- oder 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-, 2-Chlor-4- oder 2-Chlor- 5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Brom-2- oder 4-Brom-3-(trifluormethyl)-phenyl, p-Iodphenyl, 2-Nitro-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,4-Dimethyl-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-Bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3- Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl oder 2,4,6- Triisopropylphenyl.
R1 und R2 bedeuten auch jeweils unabhängig voneinander Het1. Het1 ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4- 4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-6- oder 7- Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo­ pyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisox­ azolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothi­ azolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 1-, 2-,3- oder 4- Dibenzofuranyl, ferner 3-Methyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl, 1-Methyl- 1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl oder 1(3)-H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl.
R1 bedeutet ganz besonders bevorzugt Phenyl, p-Chlorphenyl, p- Fluorphenyl,Thiophen-2-yl, 5-Chlor-thiophen-2-yl, 2,5-Dichlor-thiophen-3-yl und 2- oder 3-Furyl.
R2 bedeutet ganz besonders bevorzugt 4-Propylphenyl, Butyl, 4-Methoxy­ phenyl, 4-Chlorphenyl, 4'-Biphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 3,4-Dimethyl­ phenyl, 2-Naphthyl, 6-Chlor-2-naphthyl, 4-Isopropylphenyl, 2-Thienyl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-pyridin-6-yl, 3,4-Dimeth­ oxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Tolyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2- Methoxy-pyridin-6-yl, Chinolin-8-yl, 5-Acetamido-naphth-1-yl, 5-Dimethyl­ amino-naphth-1-yl, Dibenzofuran-1-yl, Thiophen-2-yl, 5-Chlor-3-methyl­ benzo[b]thiophen-2-yl oder 2-Methoxyphenyl.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen 4-{4-[2-(4- Fluorphenyl)-ethyl]-piperazin-1-sulfonyl}-2,1,3-Benzothiadiazol und 4-{4-[2- (4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperazin-1-sulfonyl}-2,1,3-Benzoxad iazol.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
bedeutet;
in Ib R1 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
bedeutet;
in Ic R1 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
R2 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
bedeutet;
in Id R1 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
R2 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
Hei1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
bedeutet;
in Ie R1 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
R2 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiertes Thienyl, Chinolinyl, Dibenzofuranyl, Benzo[b]thiophenyl oder Pyridinyl,
bedeutet;
in If X CH,
R1 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
R2 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, CN, -SA, A oder OA,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiertes Thienyl, Chinolinyl, Dibenzofuranyl, Benzo[b]thiophenyl oder Pyridinyl,
bedeutet;
in Ig X CH,
R1 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenylrest,
R2 einen durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenylrest,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, CN, -SA, A oder OA,
alk Alkylen mit 1-4 C-Atomen,
bedeutet;
in Ih X N,
R1 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
R2 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, A, OA, NH2, NHA, NA2, NH-Acyl, Acyl oder Phenyl,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
bedeutet;
in Ii X N,
R1 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
R2 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, A, OA, NH2, NHA, NA2, NH-Acyl, Acyl oder Phenyl,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiertes Thienyl, Chinolinyl, Dibenzofuranyl, Benzo[b]thiophenyl oder Pyridinyl,
bedeutet;
in Ij X N,
R1 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,
R2 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, A, OA, NH2, NHA, NA2, NH-Acyl, Acyl oder Phenyl,
Het1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal oder A substituiertes Thienyl, Dibenzofuranyl, Benzo[b]thiophenyl oder Pyridinyl,
bedeutet;
in Ik X CH oder N,
R1 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenylrest,
R2 einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenylrest
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, A oder OA,
alk Alkylen mit 1-4 C-Atomen
bedeutet;
wobei Het1 ≠ 2,1,3-Benzoxadiazol- oder 2,1,3-Benzothiadiazol-yl, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden herge­ stellt, wie sie in der Literatur (z. B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umset­ zungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe für das beanspruchte Verfahren können gewünschten­ falls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reak­ tionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
In den Verbindungen der Formel III und V ist der Rest L vorzugsweise Cl oder Br; er kann jedoch auch I, OH oder auch bevorzugt eine reaktions­ fähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten, insbesondere Alkylsulfonyloxy mit 1-6 (z. B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2- Naphthalinsulfonyloxy) oder auch Trichlormethoxy, Alkoxy, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, ferner auch Phenoxy.
Die Verbindungen der Formel I, worin X N bedeutet, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel 11 mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind in der Regel bekannt; die nicht bekannten Verbindungen der Formeln II und III können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung bzw. Acylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, N-Butanol; Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylform­ amid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenen­ falls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erd­ alkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses Piperazin-Derivates der Formel II kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewen­ deten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reak­ tionstemperatur zwischen etwa 0 und 150°, normalerweise zwischen 20 und 130°.
Desweiteren kann man Verbindungen der Formel I, worin X CH bedeutet, herstellen, indem man Amine der Formel IV mit einer Komponente der Formel V umsetzt, und das Reaktionsprodukt anschließend oxidiert. Bei der Oxidation entsteht in der Regel ein Gemisch aus Sulfinyl- und Sulfonylverbindung, das chromatographisch oder durch Kristallisation in die Einzelverbindungen aufgetrennt werden kann.
Die jeweiligen Komponenten sind in der Regel bekannt oder können wie schon beschrieben nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel IV und V verlaufen unter Bedingungen wie für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel II und III beschrieben.
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anor­ ganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Halogenwasser­ stoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phos­ phorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, arali­ phatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernstein­ säure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethan­ sulfonsäure; Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden, sofern keine weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen. In jenen Fällen, wo die Verbindungen der Formel I über freie Säuregruppen verfügen, kann durch Behandlung mit Basen ebenfalls eine Salzbildung erreicht werden. Als Basen eignen sich Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide oder organische Basen in Form von primären, sekundären oder tertiären Aminen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die erfindungsgemäßen Arznei­ mittel mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Arzneimittel sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.
Hierbei können die Arzneimittel zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenen­ falls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungs­ gemäßen Verbindungen und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A- Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungs­ gemäßen Verbindungen und/oder von deren physiologisch unbedenk­ lichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A- Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnis­ störungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
Die pharmazeutischen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanz­ liche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositoren, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenden Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs­ stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer­ substanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Ana­ logie zu bekannten Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 250 mg/kg, insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper­ gewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge­ meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfol­ gungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man entfernt, falls erforderlich, das Lösungsmittel, gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, engt ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Beispiel A1 Herstellung einer Suspension von 5-HT2A Rezeptoren
Frontaler Rattencortex wird in eiskaltem Puffer homogenisiert. Das Homogenat wird 10 Minuten bei 4°C und 50000 × zentrifugiert. Das Pellet wird in 2,5 ml eiskaltem Trispuffer resuspendiert, mit 10 ml zusätzlichem Puffer aufgefüllt und wie beschrieben zentrifugiert. Danach wird das Pellet in Puffer resuspendiert und zu einem Homogenat verdünnt, das 60 mg Material/ml enthält.
In die Inkubationsröhrchen werden 0,1 ml der Suspension, 100 µl einer 5 nM Lösung von [3H]Ketanserin, 100 µl einer Lösung der Testverbindung (Konzentration im Bereich von 10-5 bis 10-10 Mol pro Liter) gegeben und mit Puffer auf 1 ml aufgefüllt. Die Röhrchen werden 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Abbrechen der Inkubation durch Eintauchen der Röhrchen in ein Eisbad wird die gekühlte Suspension durch ein Glasfilter unter Vakuum filtriert. Die Filter werden 3x mit 5 ml kaltem Puffer gewaschen und dann in Szintillationsröhrchen überführt. Die Filter werden mittels Flüssigszintillations-Spektrometrie in 8 ml Triton-X-Szintillatorflüssigkeit analysiert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 590 g BOC-(tert.-Butyloxycarbonyl)-Piperazin und 700 g Methansulfonsäure-2-(4-fluor-phenyl)-ethylester in 10 Liter Acetonitril wird bei 40° portionsweise mit 840 g NaHCO3 versetzt und anschließend 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Filtration wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1013 g 1-BOC-4-[2-(4-Fluoro-phenyl)- ethyl]-piperazin, F. 68-70°.
Man löst die Verbindung in 1500 ml Dioxan und versetzt mit 400 ml ethanolischer Salzsäure. Man erhitzt 12 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, mit Dioxan gewaschen und getrocknet. Man erhält 440 g 1-[2-(4-Fluoro-phenyl)-ethyl]- piperazin, Dihydrochlorid, ("AB"), F. 272-274°.
2,0 g "AB" und 1,78 g 8-Chlorsulfonyl-chinolin werden in 100 ml Dichlor­ methan gelöst, mit 6,0 g polymergebundenem 4-Dimethylaminopyridin (DMAP auf Polystyrol) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und üblicher Aufarbeitung erhält man 1,2 g 4-(8-Chinolin-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 141°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
4-(4-Propylphenyl-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(Butylsulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(4-Methoxyphenyl-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(4-Chlorphenyl-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(4-Methoxyphenyl-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(Biphenyl-4-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(2,4,6-Trimethylphenyl-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(2-Phenyl-ethen-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(3-Chlor-4-methylphenyl-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(2-Naphthyl-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(6-Chlor-naphth-2-yl-sulfonyl)-1-(2-phenyl-ethyl)-piperazin,
4-(4-Methoxyphenyl-sulfonyl)-1-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin,
4-(4-Isopropylphenyl-sulfonyl)-1-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin,
4-(Biphenyl-4-sulfonyl)-1-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin,
4-(2-Naphthyl-sulfonyl)-1-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin,
4-(6-Chlor-Naphth-2-yl-sulfonyl)-1-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethyl]- piperazin,
4-(2-Thienyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 226-228°;
4-(1-Naphthyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 231°;
4-(2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 207°;
4-(4-Fluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 237°;
4-(5-Acetamido-naphth-1-yl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 243°;
4-(5-Dimethylamino-naphth-1-yl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]- piperazin, Hydrochlorid;
4-(5-Chlor-naphth-1-yl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 241°;
4-(Dibenzofuran-1-yl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 216-217°;
4-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)- ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 250°;
4-(5-Dibutylamino-naphth-1-yl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]- piperazin, Hydrochlorid, F. 191°;
4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 211-212°;
4-(2,5-Difluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin, Hydrochlorid, F. 244-247°.
Beispiel 2
Eine Lösung von 500 mg 2-Chlor-6-(piperidin-4-ylsulfanyl)-pyridin, Hydro­ chlorid, 500 mg Methansulfonsäure-2-(4-fluor-phenyl)-ethylester und 500 mg NaHCO3 wird 12 Stunden bei 80° gerührt. Nach Abkühlen wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 610 mg 2-Chlor-6-{1-[2-(4-fluor-phenyl)- ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-pyridin, Hydrochlorid ("AC") F. 237-240°.
Analog erhält man die Verbindungen
2-Chlor-6-{1-[2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-pyridin, Hydrochlorid, F. 182-184°;
2-Chlor-6-{1-[2-(2-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}- pyridin, Hydrochlorid, F. 186-187°;
2-Chlor-6-[1-(2-o-tolyl-ethyl)-piperidin-4-ylsulfanyl]-pyridin, Hydrochlorid, F. 196-197°;
4-(4-Fluorphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 195-196°;
4-(4-Fluorphenyl-sulfanyl)-1-[2-(2-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 203-205°;
4-(4-Fluorphenyl-sulfanyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 204-206°;
4-Phenyl-sulfanyl-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 209-­ 211°;
Naphthalin-2-yl-sulfanyl-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 190-192°;
4-(4-Methoxyphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl-piperidin, Hydrochlorid, F. 217-219°;
4-(3,4-Dimethoxyphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 160-163°;
4-(2,4-Dichlorphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 201-203°;
4-p-Tolyl-sulfanyl-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 216­- 218°;
6-Methoxy-2-{1-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-pyridin, Hydrochlorid, F. 207-209°;
4-(4-Trifluormethoxyphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 188-189°;
4-(2,4-Difluorphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 200-202°;
4-(4-Trifluormethylphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 193-195°;
4-(2-Methoxyphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 223-226°;
4-(4-tert.-Butylphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 208-211°;
4-(2-Fluorphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 209-210°;
4-(2-Fluorphenyl-sulfanyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 194-198°;
4-(2-Fluorphenyl-sulfanyl)-1-[2-(3,4-difluorphenyl)-ethyl-piperidin, Hydrochlorid, F. 179-181°;
2-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-pyridin, Hydrochlorid, F. 243-245°;
4-(4-Methylsulfanyl-phenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 204-207°;
4-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-benzonitril, Hydrochlorid, F. 206-207°;
4-(2,3-Dichlorphenyl-sulfanyl)-1-2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 197-199°;
8-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-chinolin, F. 88-90°;
4-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-pyridin, Dihydrochlorid;
2-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-benzothiazol, Hydrochlorid, F. 217-218°;
4-(2,4-Dimethoxyphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 210-212°;
2-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-chinolin, Hydrochlorid, F. 257-259°;
4-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-7-trifluormethyl­ chinolin, Dihydrochlorid, F. 137-140°;
4-o-Tolyl-sulfanyl-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 201-­ 203°;
4-o-Tolyl-sulfanyl-1-[2-(2-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 225-­ 229°;
4-o-Tolyl-sulfanyl-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 217-220°;
4-(2,4-Dimethylphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 228-230°;
4-(2,4-Dimethylphenyl-sulfanyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 229-231°;
4-(2,4-Dimethylphenyl-sulfanyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 248-250°;
4-(Thiazol-2-yl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 177-182°;
2-Chlor-6-{1-[2-(5-chlor-thiophen-2-yl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-pyridin, Hydrochlorid, F. 204-207°;
4-{1-[2-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfanyl}-benzonitril, Hydrochlorid, F. 174-175°.
Beispiel 3
Eine Lösung von 390 mg "AC" in 2,5 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit 0,25 ml Wasserstoffperoxid (30%ig) versetzt und 12 Stunden nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 245 mg 2-Chlor-6-{1- [2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-sulfinyl}-pyridin, Hydrochlorid, F. 208° und 60 mg 2-Chlor-6-{1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-sulfonyl}- pyridin, Hydrochlorid, F. 208°.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
4-(4-Fluorphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 225°;
4-(4-Fluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 243°;
4-(4-Fluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(2-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 240°;
4-(4-Fluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 253°;
4-(Phenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl-piperidin, Hydrochlorid, F. 246-247°;
4-(Phenylsulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 222-224°;
4-(2-Naphthyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 197-199°;
4-(2-Naphthyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 253-255°;
4-(4-Methoxyphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 228-230°;
4-(4-Methoxyphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 232-234°;
4-(3,4-Dimethoxyphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 180-182°;
4-(3,4-Dimethoxyphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 194-195°;
4-(2,4-Dichlorphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 220-223°;
4-(2,4-Dichlorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 271-275°;
4-(4-Tolyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 223-224°;
4-(4-Tolyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 265-267°;
4-(2,4-Difluorphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 222-223°;
4-(2,4-Difluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 240-241°;
4-(2-Fluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 228-230°;
4-(2-Fluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 249-251°;
4-(2-Fluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(3,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 203-205°;
6-Methoxy-2-{1-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfonyl}-pyridin, Hydrochlorid, F. 202-203°;
6-Methoxy-2-{1-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfinyl}-pyridin, Hydrochlorid, F. 186-188°;
4-(2-Fluorphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 200-202°;
4-(2-Fluorphenyl-sulfinyl)-1-[2-(2,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 183-185°;
4-(2-Fluorphenyl-sulfinyl)-1-[2-(3,4-difluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 191-193°;
4-(4-Trifluormethylphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 270-272°;
4-(4-Trifluormethylphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 218-219°;
4-(4-Trifluormethoxyphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 210-211°;
4-(4-Trifluormethoxyphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 249-251°;
4-(2-Methoxyphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 245-247°;
4-(2-Methoxyphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 208-210°;
4-(4-tert.-Butylphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 274-276°;
4-(4-tert.-Butylphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 226-228°;
4-{1-{2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfonyl}-benzonitril, Hydrochlorid, F. < 260°;
2-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfonyl}-pyridin, Hydrochlorid, F. 228-230°;
2-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfinyl}-pyridin, Hydrochlorid, F. 205-210°;
4-(2,3-Dichlorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 272-273°;
4-(2,3-Dichlorphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 227-228°;
4-(2-Fluor-phenylmethan-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 268-270°;
4-(2-Fluor-phenylmethan-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 198-199°;
4-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfonyl}-pyridin, Dihydrochlorid, F. 228-240°;
4-{1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfinyl}-pyridin, Dihydrochlorid, F. 166-170°;
8-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfonyl}-chinolin, Hydrochlorid, F. 255-265°;
8-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfinyl}-chinolin, Hydrochlorid, F. 210°;
6-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfonyl}-nicotinamid, Hydrochlorid;
4-(4-Methansulfinylphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 180-185°;
2-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfonyl}-chinolin, Hydrochlorid, F. 238-240°;
2-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfinyl}-chinolin, Hydrochlorid, F. 210-213°;
4-(2,4-Dimethoxyphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 208-210°;
4-(2,4-Dimethoxyphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 238°;
2-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfonyl}-benzothiazol, Hydrochlorid, F. 233-234°;
4-(4-Methansulfinylphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin, Hydrochlorid, F. 180-185°;
4-[2-(4-Phenylsulfonyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-pyridin, Dihydrochlorid, F. 187-­ 193°;
4-[2-(4-Phenylsulfinyl-piperidin-1-yl)-ethyl]-pyridin, Dihydrochlorid, F. 153-­ 155°;
4-{2-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl-sulfonyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-pyridin, Dihydrochlorid, F. 125-135°;
4-{2-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl-sulfinyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-pyridin, Dihydrochlorid, F. 149-155°;
4-{2-[4-(Tolyl-4-sulfinyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-pyridin, Dihydrochlorid, F. 210-214°;
4-{2-[4-(2-Methoxyphenyl-sulfonyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-pyridin, Dihydrochlorid, F. 200-218°;
4-{2-[4-(2-Methoxyphenyl-sulfinyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-pyridin, Dihydrochlorid, F. 214-222°;
4-{1-[2-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfonyl}-benzonitril, Hydrochlorid, F. < 250°;
4-{1-[2-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-ethyl]-piperidin-4-ylsulfinyl}-benzonitril, Hydrochlorid, F. 200-202°.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat in 3 l zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9.38 g Na2HPO4 × 2 H2O, 28.48 g NaH2PO4 × 12 H2O und 0.1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1.2 kg Kar­ toffelstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird in Ampullen abgefüllt, unter aseptischen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, A, OA, OH, CN, NH2, NHA, NA2, NH-Acyl, Acyl, -SA, -SOA, SO2A oder Phenyl,
X CH oder N,
Y SO2 wenn X = N, oder S, SO, SO2 wenn X = CH,
Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, CN, OA oder OH substituiertes ungesättigtes hetero­ cyclisches Ringsystem, welches eines, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
wobei Het1 ≠ 2,1,3-Benzoxadiazol- oder 2,1,3-Benzothiadiazol-yl, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
  • a) 8-{4-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperazin-1-sulfonyl}-chinolin;
  • b) 4-(4-Fluorphenyl-sulfonyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin;
  • c) 2-Chlor-6-{1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin-4-sulfonyl}- pyridin;
  • d) 4-(2-Methoxyphenyl-sulfanyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]- piperidin;
  • e) 4-(4-Methylphenyl-sulfinyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperidin
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X N bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel III
    R2-Y2-L III
    worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    und R2 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    oder
  • b) gegebenenfalls einen der Reste R1 und/oder R2 in einen anderen Rest R1 und/oder R2 umwandelt, indem man beispielsweise
    eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder
    eine CHO-Gruppe in eine CN-Gruppe umwandelt und/oder
    eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X CH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel IV
    worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel V
    R1-alk-L V
    worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,
    und R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt,
    und anschließend oxidiert,
    oder
  • b) gegebenenfalls einen der Reste R1 und/oder R2 in einen anderen Rest R1 und/oder R2 umwandelt, indem man beispielsweise
    eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder
    eine CHO-Gruppe in eine CN-Gruppe umwandelt
    und/oder
    eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
6. Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander einen unsubstituierten oder durch R3, R4 und/oder R5 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
R3, R4, R5 jeweils unabhängig voneinander Hal, A, OA, OH, CN, NH2, NHA, NA2, NH-Acyl, Acyl, -SA, -SOA, SO2A oder Phenyl,
X CH oder N,
Y SO2 wenn X = N, oder S, SO, SO2 wenn X = CH,
Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, CN, OA oder OH substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
alk Alkylen mit 1-6 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5 oder 6 zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateral­ sklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arznei­ mittel gemäß Anspruch 5 oder 6, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.
9. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimer Krankheit, der Huntington Krankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstrualen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
DE10000739A 2000-01-11 2000-01-11 Piperidin- und Piperazinderivate Withdrawn DE10000739A1 (de)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10000739A DE10000739A1 (de) 2000-01-11 2000-01-11 Piperidin- und Piperazinderivate
AU2001233685A AU2001233685A1 (en) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-HT2A receptor antagonists
US10/169,399 US20030130287A1 (en) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists
CZ20022309A CZ20022309A3 (cs) 2000-01-11 2001-01-05 Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
PL01355654A PL355654A1 (en) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a
CN01803348A CN1394203A (zh) 2000-01-11 2001-01-05 用作5－ht2a受体拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物
HU0300052A HUP0300052A3 (en) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR1020027008493A KR20020073492A (ko) 2000-01-11 2001-01-05 5-ｈｔ2ａ 수용체 길항제로 작용하는 피페리딘 및피페라진 유도체
RU2002120906/04A RU2002120906A (ru) 2000-01-11 2001-01-05 Производные пиперидина и пиперазина
EP01905650A EP1246803A1 (de) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidin- und piperazinderivate als 5-ht2a rezeptor antagonisten
SK971-2002A SK9712002A3 (en) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists
CA002396007A CA2396007A1 (en) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidine and piperazine derivatives
PCT/EP2001/000080 WO2001051469A1 (de) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidin- und piperazinderivate als 5-ht2a rezeptor antagonisten
MXPA02006809A MXPA02006809A (es) 2000-01-11 2001-01-05 Derivados de la piperidina y piperazina.
BR0107578-0A BR0107578A (pt) 2000-01-11 2001-01-05 Derivados de piperidina e piperazina
JP2001551851A JP2004500373A (ja) 2000-01-11 2001-01-05 ５−ｈｔ２ａ受容体拮抗剤として機能するピペリジンおよびピペラジン誘導体
ARP010100092A AR030181A1 (es) 2000-01-11 2001-01-10 Derivados de la piperidina y piperazina, un procedimiento para su preparacion, las preparaciones farmaceuticas que los contienen, los medicamentos a base de estos compuestos, y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento
NO20023293A NO20023293L (no) 2000-01-11 2002-07-08 Piperidin- og piperazinderivater som virker som 5-HT2A- reseptorantagonister
ZA200206361A ZA200206361B (en) 2000-01-11 2002-08-08 Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-HT2A receptor antagonists.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10000739A DE10000739A1 (de) 2000-01-11 2000-01-11 Piperidin- und Piperazinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10000739A1 true DE10000739A1 (de) 2001-07-12

Family

ID=7627124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10000739A Withdrawn DE10000739A1 (de) 2000-01-11 2000-01-11 Piperidin- und Piperazinderivate

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20030130287A1 (de)
EP (1) EP1246803A1 (de)
JP (1) JP2004500373A (de)
KR (1) KR20020073492A (de)
CN (1) CN1394203A (de)
AR (1) AR030181A1 (de)
AU (1) AU2001233685A1 (de)
BR (1) BR0107578A (de)
CA (1) CA2396007A1 (de)
CZ (1) CZ20022309A3 (de)
DE (1) DE10000739A1 (de)
HU (1) HUP0300052A3 (de)
MX (1) MXPA02006809A (de)
NO (1) NO20023293L (de)
PL (1) PL355654A1 (de)
RU (1) RU2002120906A (de)
SK (1) SK9712002A3 (de)
WO (1) WO2001051469A1 (de)
ZA (1) ZA200206361B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7329755B2 (en) 2002-12-23 2008-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0007907D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7812035B2 (en) 2001-12-11 2010-10-12 Sepracor Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
EP1467986A1 (de) * 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Azacyclische verbindungen als modulatoren von acetylcholinrezeptoren
KR20040090978A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의 설포닐-유도체
WO2003099265A2 (de) * 2002-05-24 2003-12-04 Coester Carl-Fr Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung
GB0311349D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents, compositions, preparations and uses
WO2005063247A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc. Aryl sulfonamide compounds and uses related thereto
EP1753421B1 (de) * 2004-04-20 2012-08-01 Amgen Inc. Arylsulfonamide und ihre verwendung als hydroxysteroid-dehydrogenase
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
JP2008503591A (ja) * 2004-06-22 2008-02-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼ阻害剤
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPWO2006082872A1 (ja) * 2005-02-04 2008-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール誘導体
GB0504828D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4932717B2 (ja) * 2005-05-11 2012-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
JPWO2006121104A1 (ja) * 2005-05-11 2008-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法
US8071602B2 (en) * 2005-08-09 2011-12-06 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
WO2008096189A2 (en) 2005-09-23 2008-08-14 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
WO2007089462A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
DE602007001620D1 (de) * 2006-04-10 2009-09-03 Ranbaxy Lab Ltd Verbesserter Herstellungsprozess für Aripipirazol
WO2009019286A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US20110281890A1 (en) * 2008-03-19 2011-11-17 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2439195A2 (fr) * 1978-10-16 1980-05-16 Synthelabo Derives du naphtalene et leur application en therapeutique
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US5643995A (en) * 1987-06-11 1997-07-01 Amoco Corporation Method for improving the processabilty of polyphthalamides
JPH01131158A (ja) * 1987-08-03 1989-05-24 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルピペラジン誘導体
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
FR2642069B1 (fr) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2983257B2 (ja) * 1990-06-22 1999-11-29 三井化学株式会社 新規複素環式化合物及び医薬組成物
JP3036789B2 (ja) * 1990-06-22 2000-04-24 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物及び医薬組成物
US5418242A (en) * 1993-05-18 1995-05-23 Laboratoires Upsa Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
US5567711A (en) * 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
GB9901147D0 (en) * 1999-01-19 1999-03-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7329755B2 (en) 2002-12-23 2008-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
US8063222B2 (en) 2002-12-23 2011-11-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
SK9712002A3 (en) 2002-12-03
NO20023293D0 (no) 2002-07-08
WO2001051469A1 (de) 2001-07-19
NO20023293L (no) 2002-07-08
KR20020073492A (ko) 2002-09-26
JP2004500373A (ja) 2004-01-08
HUP0300052A2 (en) 2003-05-28
CN1394203A (zh) 2003-01-29
CZ20022309A3 (cs) 2002-10-16
ZA200206361B (en) 2003-11-10
CA2396007A1 (en) 2001-07-19
MXPA02006809A (es) 2002-10-23
PL355654A1 (en) 2004-05-04
BR0107578A (pt) 2002-10-01
RU2002120906A (ru) 2004-04-10
AU2001233685A1 (en) 2001-07-24
EP1246803A1 (de) 2002-10-09
HUP0300052A3 (en) 2004-03-01
US20030130287A1 (en) 2003-07-10
AR030181A1 (es) 2003-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10000739A1 (de) Piperidin- und Piperazinderivate
EP1198453B1 (de) N-(indolcarbonyl-)piperazinderivate als 5-ht2a-rezeptor liganden
EP0648767B1 (de) Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
DE60203263T2 (de) Pyrazolderivate gegen tgf überexprimierung
DE19642451A1 (de) Aminothiophencarbonsäureamide
EP1140898B1 (de) Amid- und harnstoffderivate als 5-ht reuptakeinhibitoren und als 5-ht1b/1d liganden
DE4101686A1 (de) Indolderivate
DE19632549A1 (de) Arylalkanoylpyridazine
DE10201550A1 (de) Phenoxy-Piperidine
DE10112151A1 (de) Substituierte Benzofuran-2-carbonsäureamide
EP1228041B1 (de) Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden
DE10161767A1 (de) 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline
EP0387603A1 (de) Indolderivate
EP1202966B1 (de) Piperidinalkohole
DE60113300T2 (de) Piperazinylcarbonylchinoline und isochinoline
DE19537548A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19527568A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19528418A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19915364A1 (de) Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE19606980A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP1212329A2 (de) Aminderivate von benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinen
DE4343684A1 (de) Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
DE3336643A1 (de) Tetrahydrocarbazolderivate

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee