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DE60113300T2 - Piperazinylcarbonylchinoline und isochinoline - Google Patents

Piperazinylcarbonylchinoline und isochinoline Download PDF

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DE60113300T2
DE60113300T2 DE60113300T DE60113300T DE60113300T2 DE 60113300 T2 DE60113300 T2 DE 60113300T2 DE 60113300 T DE60113300 T DE 60113300T DE 60113300 T DE60113300 T DE 60113300T DE 60113300 T2 DE60113300 T2 DE 60113300T2
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compounds
disease
disorders
treatment
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DE60113300T
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Gerd Bartoszyk
Jürgen Harting
Christoph Van Amsterdam
Christoph Seyfried
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1,
    R2 einen unsubstituierten oder durch R5 und/oder R6 substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinylrest,
    R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA, OH oder CN,
    R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA oder CONA2,
    Het1 ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA oder OH substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
    A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
    alk Alkylen mit 2-6 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    bedeuten,
    sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem besitzen. Die Verbindungen weisen überraschenderweise eine selektive Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren auf. Sie sind insbesondere selektive 5-HT2A-Antagonisten.
  • Die in dieser Anmeldung genannten Substanzen sind selektive 5-HT2A-Antagonisten. 5-HT2A-Antagonisten zeigen klinisch antipsychotische Aktivität ohne oder mit minimalen Nebenwirkungen. Entsprechend sind die Substanzen dieser Anmeldung als Antipsychotika mit wenigen Nebenwirkungen zu betrachten. Sie können außerdem verwendet werden bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen, die auf Störungen der serotonergen Transmission zurückzuführen sind, wie Depressionen, Angstzustände, Panikattacken, Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorders), Schmerz, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Essstörungen, wie nervöse Anorexie, Bulimie, Suchtverhalten, Abhängigkeit von bestimmten Sucht auslösenden Substanzen wie LSD und MDMA, kardiovaskulären Störungen wie verschiedene Angina-Erkrankungen, Reynauds Syndrom, Claudicatio intermittens, Herz- oder periphere Gefäßspasmen, Fibromyalgie, Herzarrythmien, thrombotische Erkrankungen, da die Substanzen die Blutplättchen-Aggregation hemmen. In Kombination mit klassischen oder atypischen Neuroleptika können die Nebenwirkungen unterdückt werden. Wegen der Verminderung des Augendrucks können die Substanzen auch bei der Glaukom-Therapie eingesetzt werden. Toxische Symptome, die durch Vergiftungen mit z.B. Ergovalin hervorgerufen werden können mit den Substanzen unterdrückt werden.
  • Zum In-vitro-Nachweis der Affinität zu 5-HT2A-Rezeptoren kann beispielsweise folgender Test (Beispiel A1) herangezogen werden. Die 5-HT2A-Rezeptoren werden sowohl [3H]Ketanserin (eine Substanz bekannt für ihre Affinität zum Rezeptor) als auch der Testverbindung ausgesetzt. Die Abnahme der Affinität von [3H]Ketanserin zum Rezeptor ist ein Anzeichen für die Affinität der Testsubstanz zum 5-HT2A-Rezeptor. Der Nachweis erfolgt analog der Beschreibung von J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301–314 oder wie z.B. auch in EP 0320983 beschrieben.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten kann in vitro analog W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, Hrsg. Fozard J.R., Oxford University Press, New York, 1989, S. 110, gemessen werden. So wird die Kontraktilität der Rattenschwanzarterie, hervorgerufen durch 5-Hydroxytryptamin, durch 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt. Für das Testsystem werden Gefäßringe, präpariert aus der ventralen Rattenschwanzarterie, in einem Organbad mit einer sauerstoffgesättigten Lösung einer Perfusion unterzogen. Durch Eintrag ansteigender Konzentrationen an 5-Hydroxytryptamin in die Lösung erhält man eine Antwort auf die kumulative Konzentration an 5-HT. Danach wird die Testverbindung in geeigneten Konzentrationen in das Organbad gegeben und eine zweite Konzentrationskurve für 5-HT gemessen. Die Stärke der Testverbindung bei der Verschiebung der 5-HT-induzierten Konzentrationskurve zu höheren 5-HT-Konzentrationen ist ein Maß für die 5-HT2A-Rezeptor-antagonistische Eigenschaft in vitro.
  • Die 5-HT2A-antagonistische Eigenschaft kann in vivo analog M.D.Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198–205, bestimmt werden.
  • Andere Verbindungen, die ebenfalls 5-HT2-antagonistische Wirkungen zeigen, sind beispielweise in der EP 0320983 beschrieben. Ähnliche Piperazinderivate mit antiarrhythmischen Eigenschaften sind z.B. in der EP 0431944 und EP 0431945 offenbart.
  • Andere Diaminderivate mit antihistaminischen und antileukotrienischen Eigenschaften sind in EP 0 957 100 offenbart.
  • Ähnliche Piperazinderivate zur Psychosebehandlung werden in S. Younes et al, EUR. J. MED. CHEM., Bd. 35, Jan 2000, Seite 107–121 beschrieben.
  • 5-Isochinolinsulfonamide werden von A. Morikawa et al. in Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 770-3 oder in EP 61673 als Vasodilatatoren beschrieben. M. Ohashi et al. beschreiben in JP 631761177 Piperazinsulfonylderivate als Entfärbemittel.
  • Selektive Antagonisten am 5-HT2A-Rezeptor können bevorzugt gegenüber 5-HT2-Rezeptorantagonisten eingesetzt werden. 5-HT2-Rezeptorantagonisten binden nämlich auch an andere Rezeptorsubtypen der 5-HT2-Gruppe wie z.B. an den 5-HT2C-Rezeptor. Nun wird diskutiert, dass ein 5-HT2C-Rezeptorantagonismus eine unerwünschte Gewichtszunahme verursachen kann (E. Richelson und T. Souder, Life Sci. 2000, 68, 29–39). Selektive 5-HT2A-Rezeptorantagonisten induzieren diesen Effekt nicht.
  • Die Verbindungen der Formel I eignen sich sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin zur Behandlung von Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sowie von Entzündungen. Sie können zur Prophylaxe und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien sowie zur Behandlung extrapyramidal-motorischer und psychischer Nebenwirkungen von Neuroleptika sowie des Morbus Parkinson, zur Behandlung des Morbus Parkinson allgemein, zur akuten und symptomatischen Therapie der Alzheimerkrankheit sowie zur Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose verwendet werden. Ebenso eignen sie sich als Therapeutika zur Behandlung von Hirn- und Rückenmarkstraumata. Insbesondere sind sie jedoch geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für Anxiolytika, Antidepressiva, Antipsychotika, Neuroleptika, Antihypertonika und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD), Angstzuständen sowie physiologischen Veränderungen, die mit Angstzuständen einhergehen wie z.B. Tachycardie, Tremor oder Schwitzen, Panikattacken, Psychosen, Schizophrenie, inklusive schizotyper Persönlichkeitsstörungen, der Prävention von Schizophrenie bei Verwandten ersten Grades sowie behandlungsresistenter Schizophrenie, Anorexie, wahnhaften Zwangsvorstellungen, Agoraphobie, Migräne, kognitiven Defiziten, der Alzheimerkrankheit sowie anderen Formen der Demenz, beispielsweise vaskulärer Demenz, Lewy-Body-Demenz sowie der Demenz bei Morbus Parkinson, Verhaltensstörungen bei Demenz, insbesondere bei älteren Menschen, Schlafstörungen wie auch Schlafapnoe, tardiver Dyskinesie sowie von Psychosen bei tardiver Dyskinesie, Lernstörungen, altersabhängigen Erinnerungsstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen mit Hyperaktivität sowie Verhaltensstörungen, Essstörungen wie Bulimie, Drogenmissbrauch wie z.B. von Alkohol, Opiaten, Nikotin, Psychostimulantien wie z.B. Kokain oder Amphetaminen, Sexualfunktionsstörungen, Aggressionsstörungen bei Jugendlichen und Erwachsenen, Schmerzuzuständen aller Art und Fibromyalgie.
  • Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung extrapyramidaler Nebenwirkungen (extrapyramidal symptoms – EPS) von Neuroleptika. EPS ist gekennzeichnet durch Parkinson-ähnliche Syndrome, Akathisie und dystonische Reaktionen (z.B. beschrieben in EP 337136 für 5-HT2-Antagonisten).
  • Weiter sind sie geeignet zur Behandlung der nervösen Anorexie, Angina, Reynauds Phänomen, koronaren Vasospasmen, bei der Prophylaxe von Migräne (z.B. beschrieben in EP 208235 für 5-HT2-Antagonisten), Schmerz und Neuralgien (z.B. beschrieben in EP 320983 für 5-HT2-Antagonisten), zur Behandlung des Rett-Syndroms mit autistischen Charakterzügen, des Asperger-Syndroms, des Autismus und autistischer Störungen, bei Konzentrationsmangelzuständen, Entwicklungsstörungen, Hyperaktivitätszuständen mit mentaler Unterentwicklung und stereotypen Verhaltenszuständen (z.B. beschrieben in WO 9524194 für 5-HT2-Antagonisten).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere für die Behandlung der Schizophrenie geeignet.
  • Desweiteren sind sie geeignet zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen wie Hyperprolactinaemie, ferner bei Vasospasmen, thrombotischen Erkrankungen (z.B. beschrieben in WO 9946245 für 5-HT2-Antagonisten), Hypertension und gastrointestinalen Erkrankungen. Ferner sind sie geeignet zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen sowie extrapyramidaler Symptome wie in der WO 99/11641 auf Seite 2, Zeile 24–30 für 5-HT2-Antagonisten beschrieben.
  • Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate, z.B. Hydrate oder Alkoholate, dieser Verbindungen.
  • Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man
    • a) eine Verbindung der Formel II
      Figure 00070001
      worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel III
      Figure 00070002
      worin R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
    • b) eine Verbindung der Formel IV
      Figure 00070003
      worin R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel V L-alk-R1 Vworin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, und R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
    • c) gegebenenfalls einen der Reste R2, R3, R4 und/oder R5 in einen anderen Rest R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man beispielsweise eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine CHO-Gruppe in eine CN-Gruppe umwandelt und/oder
    eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitoren des 5-HT2A-Rezeptors.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I sowie deren Enantiomere sowie Diastereomere und deren Salze.
  • Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A oder Hal, gilt, dass deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
  • Der Rest A bedeutet Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1 oder 2 C-Atome. Alkyl bedeutet daher insbesondere z.B. Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, ferner Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
  • Acyl hat vorzugsweise 1-6 C-Atome und bedeutet z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, ferner Trifluoracetyl oder Pentafluorpropionyl. Besonders bevorzugt ist Acyl Acetyl.
  • alk ist Alkylen mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, ist unverzweigt oder verzweigt und bedeutet vorzugsweise Ethylen, Propylen, Butylen oder Pentylen; alk bedeutet ganz besonders bevorzugt Ethylen.
  • OA ist vorzugsweise Methoxy, Trifluormethoxy, ferner auch Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.
  • Het1 bedeutet ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA oder OH substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit 5 bis 10 Ringgliedern, welches ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält.
  • Het1 ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 5-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl.
  • Hal bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Fluor oder Chlor. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Hal Fluor.
  • R1 bedeutet einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1, wobei Het1 eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat und R3 und R4 eine der nachstehend genannten Bedeutungen haben.
  • R1 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, im Einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-(Trifluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Difluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-(Fluormethoxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,4- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri-tert.-butylphenyl, ferner bevorzugt 2-Nitro-4-(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Di-(trifluormethyl)-phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 2-Fluor-5- oder 4-Fluor-3-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Chlor-2- oder 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-, 2-Chlor-4- oder 2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Brom-2- oder 4-Brom-3-(trifluormethyl)-phenyl, p-Iodphenyl, 2-Nitro-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4- nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,4-Dimethyl-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-Bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl oder 2,4,6-Triisopropylphenyl.
  • R1 ist ganz besonders bevorzugt 4-Fluorphenyl.
  • R2 bedeutet einen unsubstituierten oder durch R5 und/oder R6 substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinylrest, wobei R5 und R6 eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben können und die Verknüpfung des Chinolinyl-Restes in 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position, die Verknüpfung des Isochinolinylrestes in 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position erfolgen kann. Besonders bevorzugt für R2 ist Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Chinolin-2-yl oder Chinolin-8-yl.
  • R3, R4 bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, Hal, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Hydroxy, ferner Cyan oder Acyl.
  • R3 bedeutet vorzugsweise H, Hal, A, OA, OH, CN oder Acyl. R4 bedeutet vorzugsweise H.
  • Ganz besonders bevorzugt ist R3 Hal.
  • R5, R6 bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA oder CONA2, wobei A und Acyl eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
  • R5 bedeutet vorzugsweise H. R6 bedeutet vorzugsweise H.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Unterformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in Ia R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest bedeutet;
    in Ib alk Ethylen bedeutet;
    in Ic R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest bedeutet und
    alk Ethylen bedeutet;
    in Id R3 Hal und
    R4 H bedeutet;
    in Ie R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest,
    alk Ethylen,
    R3 Hal und
    R4 H bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier jedoch nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe für das beanspruchte Verfahren können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
  • In den Verbindungen der Formeln II und V ist der Rest L vorzugsweise Cl oder Br; er kann jedoch auch I, OH oder auch bevorzugt eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeuten, insbesondere Alkylsulfonyloxy mit 1-6 (z.B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy) oder auch Trichlormethoxy, Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, ferner auch Phenoxy.
  • Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
  • Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind in der Regel bekannt; die nicht bekannten Verbindungen der Formeln II und III können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung bzw. Acylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels umzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton, Butanon; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, N-Butanol; Ether wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder N-Methyl-pyrrolidon; Nitrile wie Acetonitril, gegebenenfalls auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses eines Piperazin-Derivates der Formel II kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 und 150°, normalerweise zwischen 20 und 130°.
  • Desweiteren kann man Verbindungen der Formel I herstellen, indem man Amine der Formel IV mit einer Komponente der Formel V enthaltend den Rest R1 umsetzt.
  • Die jeweiligen Komponenten sind in der Regel bekannt oder können wie schon beschrieben nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im Einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure; Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
  • Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden, sofern keine weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen. In jenen Fällen, wo die Verbindungen der Formel I über freie Säuregruppen verfügen, kann durch Behandlung mit Basen ebenfalls eine Salzbildung erreicht werden. Als Basen eignen sich Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide oder organische Basen in Form von primären, sekundären oder tertiären Aminen.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die erfindungsgemäßen Arzneimittel mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate und mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
  • Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 250 mg/kg, insbesondere zwischen 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Schizophrenie.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Psychosen, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin selektive 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten nach Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin selektive 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten nach Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD), dadurch gekennzeichnet, dass die Antagonisten nicht an andere relevante Rezeptoren binden.
  • Während die IC50 am 5-HT2A-Rezeptor beispielsweise für die in Beispiel 1 beschriebene Substanz bei 1 nM liegt, ist sie für den 5-HT2C-Rezeptor, den 5-HT1A-Rezeptor, den 5-HT1B-Rezeptor, den 5-HT1D-Rezeptor und den D2-Rezeptor größer als 1 μM, d. h. die Affinitäten unterscheiden sich um mehr als einen Faktor 1000. In der beschriebenen Substanzklasse findet man Selektivitäten gegenüber anderen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren von 10 bis über 1000.
  • Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung eines selektiven 5-HT2A-Antagonisten nach Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung eines selektiven 5-HT2A-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man entfernt, falls erforderlich, das Lösungsmittel, gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet.
  • Beispiel A1
  • Herstellung einer Suspension von 5-HT2A-Rezeptoren:
  • Frontaler Rattencortex wird in eiskaltem Puffer homogenisiert. Das Homogenat wird 10 Minuten bei 4°C und 50000 x zentrifugiert. Das Pellet wird in 2,5 ml eiskaltem Trispuffer resuspendiert, mit 10 ml zusätzlichem Puffer aufgefüllt und wie beschrieben zentrifugiert. Danach wird das Pellet in Puffer resuspendiert und zu einem Homogenat verdünnt, das 60 mg Material/ml enthält.
  • In die Inkubationsröhrchen werden 0,1 ml der Suspension, 100 μl einer 5 nM Lösung von [3H]Ketanserin, 100 μl einer Lösung der Testverbindung (Konzentration im Bereich von 10–5 bis 10–10 mol pro Liter) gegeben und mit Puffer auf 1 ml aufgefüllt. Die Röhrchen werden 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Abbrechen der Inkubation durch Eintauchen der Röhrchen in ein Eisbad wird die gekühlte Suspension durch ein Glasfilter unter Vakuum filtriert. Die Filter werden 3x mit 5 ml kaltem Puffer gewaschen und dann in Szintillationsröhrchen überführt. Die Filter werden mittels Flüssigszintillations-Spektrometrie in 8 ml Triton-X-Szintillatorflüssigkeit analysiert.
  • Beispiel 1:
  • Eine Lösung von 1 g Isochinolin-1-carbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit 0,9 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Diesem Gemisch werden 1,6 g 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin und 2,4 ml Triethylamin zugegeben und es wird weitere 80 h gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-1-yl-methanon.
  • Zur Salzbildung wird zu einer Lösung von {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-1-yl-methanon in 60 ml Aceton und 50 ml Ether 1N Salzsäure zugegeben, bis sich Kristalle bilden. Nach vollständiger Kristallisation wird von der Mutterlauge abfiltriert und der Niederschlag mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-1-yl-methanon, Hydrochlorid, Smp. 238–240°.
  • Beispiel 2:
  • Analog zu Beispiel 1 wird Chinaldinsäure mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin umgesetzt. Man erhält {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-2-yl-methanon.
  • Durch Kristallisation mit 1N Salzsäure analog zu Beispiel 1 erhält man {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-2-yl-methanon, Hydrochlorid; Smp. 221–222°.
  • Beispiel 3:
  • Zu einer Suspension von 0,4 g Chinolin-8-carbonsäure in THF werden 0,34 ml Thionylchlorid zugegeben und 1 h bei Rückfluß erhitzt. Danach wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand (Chinolin-8-carbonsäurechlorid) in 50 ml Dichlormethan aufgenommen. Zu dieser Lösung werden 2,1 g polymeres DMAP (Aldrich, Artikel Nr. 35,998-2), 0,6 ml Triethylamin und 0,6 g mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin zugegeben und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-8-yl-methanon.
  • Nach Salzbildung durch Umsetzung einer Lösung von {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-8-yl-methanon in 30 ml Aceton mit 0,2 ml ethanolischer Salzsäure erhält man {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-8-yl-methanon, Hydrochlorid, Smp. 219–220,5°.
  • Beispiel 4:
  • Analog zu Beispiel 3 wird Isochinolin-3-carbonsäure zuerst mit Thionylchlorid und das entstehende Isochinolin-3-carbonsäurechlorid mit 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin umgesetzt. Man erhält {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-3-yl-methanon.
  • Nach Salzbildung analog zu Beispiel 3 erhält man amorphes {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-3-yl-methanon, Hydrochlorid, Smp. 163–170°.
  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
  • Beispiel A: Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat in 3 l zweifach destilliertem Wasser wird mit 2N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
  • Beispiel B: Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
  • Beispiel C: Lösung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9.38 g NaH2PO4 × 2 H2O, 28.48 g Na2HPO4 × 12 H2O und 0.1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel D: Salbe
  • Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
  • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel F: Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel G: Kapseln
  • 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird in Ampullen abgefüllt, unter aseptischen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (18)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00230001
    worin R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder Het1, R2 einen unsubstituierten oder durch R5 und/oder R6 substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinylrest, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A, OA, OH oder CN, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA oder CONA2, Het1 ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OA oder OH substituiertes ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, alk Alkylen mit 2-6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen unsubstituierten oder durch R3 und/oder R4 substituierten Phenylrest bedeutet.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass alk Ethylen bedeutet.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Halogen und R4 Wasserstoff bedeutet.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1 a) {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-1-yl-methanon, b) {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-2-yl-methanon, c) {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-chinolin-8-yl-methanon, d) {4-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-piperazin-1-yl}-isochinolin-3-yl-methanon, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
  6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00240001
    worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00240002
    worin R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00250001
    worin R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel V L-alk-R1 Vworin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R1 und alk die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder c) gegebenenfalls einen der Reste R2, R3, R4 und/oder R5 in einen anderen Rest R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, indem man beispielsweise eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine CHO-Gruppe in eine CN-Gruppe umwandelt und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
  8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitoren des 5-HT2A-Rezeptors.
  9. Arzneimittelwirkstoff nach Anspruch 7 zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
  10. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate und mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff.
  11. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihren physiologisch unbedenklichen Salzen oder Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels.
  12. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5-HT2A-Rezeptor-antagonistischer Wirkung.
  13. Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie.
  14. Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
  15. Selektive 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten nach Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1 angegeben zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
  16. Selektive 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten nach Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1 angegeben zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prämenstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD), dadurch gekennzeichnet, dass die Antagonisten nicht an den 5-HT2C-, 5-HT1A-, 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptor binden.
  17. Verwendung eines selektiven 5-HT2A-Antagonisten nach Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1 angegeben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie.
  18. Verwendung eines selektiven 5-HT2A-Antagonisten nach Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 1 angegeben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen, Depression, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Morbus Parkinson, amyotropher Lateralsklerose, der Alzheimerkrankheit, der Huntingtonkrankheit, Essstörungen wie Bulimie, nervöser Anorexie, des prä menstruellen Syndroms und/oder zur positiven Beeinflussung von Zwangsverhalten (obsessive-compulsive disorder, OCD).
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