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MXPA02006809A - Derivados de la piperidina y piperazina. - Google Patents

Derivados de la piperidina y piperazina.

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Publication number
MXPA02006809A
MXPA02006809A MXPA02006809A MXPA02006809A MXPA02006809A MX PA02006809 A MXPA02006809 A MX PA02006809A MX PA02006809 A MXPA02006809 A MX PA02006809A MX PA02006809 A MXPA02006809 A MX PA02006809A MX PA02006809 A MXPA02006809 A MX PA02006809A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ethyl
fluorophenyl
hydrochloride
piperidine
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA02006809A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of MXPA02006809A publication Critical patent/MXPA02006809A/es

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Abstract

Compuestos de la formula I (ver formula) Donde R1, R2, X, Y y alk tienen los significados indicados, son potentes antagonistas del 5-HT2A Y son adecuados para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresion, trastornos neurologicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, trastornos de la alimentacion tales como bulimia, anorexia nerviosa, el sindrome premenstrual y/o para influir positivamente sobre el comportamiento obsesivo (obsessive-compulsive disorder, OCD).

Description

DERIVADOS DE LA PIPERIDINA Y PIPERAZINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I donde R1, R2 independiente entre sí significan un resto fenilo o naftilo, insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, R3, R4, R5 independientemente entre sí significan Hal, A, OA, OH, CN, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acilo, acilo, -SA, -SOA, S02, COOA o fenilo, X significa CH o N, Y significa S02 cuando X = N, o S, SO, S02 cuando X = CH Het1 significa un sistema de anillo heterocíclico no saturado insustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, CN, C0NH2, CH2C00A, fenil-S02, acilo, OA o OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxigeno y azufre, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de C, Alk significa alquileno con 1 a 6 átomos de C, REF: 139764 Hal significa F, Cl, Br o I, donde Het1 es distinto de 2, 1, 3-benzoxadiazol- o 2,1,3-benzotiadiazol-ilo, asi como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos. La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en especial aquellas que se pudieran emplear para la preparación de medicamentos. Se ha" encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos presentan además de una buena tolerancia valiosas propiedades fe-farmacológicas, dado que actúan sobre el sistema nervioso central. Los compuestos presentan una fuerte afinidad por los receptores 5-HT2A, luego también presentan propiedades antagónicas de los receptores 5-HT2A. "Para la identificación in vi tro de la afinidad por los receptores 5-HT2A se puede aplicar por ejemplo el siguiente test (Ejemplo Al) . Los receptores 5-HT2A se exponen tanto l [3H] quetanserina (una sustancia que es conocida por su afinidad por el receptor) como al compuesto de prueba. La pérdida de la afinidad de la [3H] quetanserina por el receptor es una señal de la afinidad de la sustancia de prueba por el receptor 5-HT2A. La identificación se -lleva a cabo en forma análoga a la descripción de J. E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 o en la manera que se describe en la patente europea EP 0320983.
La eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención como antagonistas de los receptores 5-HT2A se puede medir in vitro análogamente a W. Feniuk et al., Mechanisms of -5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, en: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110. Así se logra por medio de los receptores 5-HT2A la contractilidad de la arteria de la cola de la rata, desencadenada por la 5- hidroxitriptamina . Para el sistema de prueba se preparan anillos vasculares de la arteria ventral de la cola de la rata y se someten a una perfusión en un baño de órgano con una solución saturada de oxígeno. Por medio de la introducción de concentraciones crecientes de 5- hidroxitriptamina en la solución se obtiene una respuesta a la concentración acumulativa de 5-HT. Luego se introduce el compuesto de prueba en el baño de órgano en concentraciones adecuadas y se mide una segunda curva de concentración para 5-HT. La intensidad del compuesto de prueba con la que desplaza la curva de concentraciones inducida por 5-HT a concentraciones mayores de 5-HT es una medida para la propiedad antagónica del receptor 5-HT2A in vi tro. La propiedad antagónica del 5-HT2A se puede determinar in vivo análogamente a M. D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Otros compuestos, que también presentan efectos antagónicos del 5-HT2A, se describen por ejemplo en la patente europea EP 0320983. Por ejemplo en las patentes europeas EP 0431944 y EP 0431945 se dan a conocer derivados de la piperazina con otras sustituciones y con propiedades analgésicas se describen en la patente europea EP 0599240. En la patente europea EP 0624584 se describen derivados de la piperazina como inhibidores de la calmodolina. En la patente mundial WO 99/11641 se describen derivados de fenilindol con propiedades antagónicas del 5-HT2A. Derivados de ?a 4- (fenilsulfonil) -piperidina como sustancias activas contra arritmias se describen en la patente europea EP 304888. A. Morikawa et al. describen 5-isoquinolin-sulfonaiaidas como vasodilatadores en Chem. Pharm. Bull. (1992), 40, 770-3. H. Hidaka et al. dan a conocer otras 5-isoquinolin-sulfonamidas como vasodilatadores en la patente europea EP 61673. ~ M. Ohashi et al. describen en la patente japonesa JP 63176177 derivados de piperaz nsulfonilo como decolorantes. Los compuestos de la fórmula I son adecuados tanto en la medicina veterinaria como también humana para el tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central y de inflamaciones. Se pueden aplicar tanto en la profilaxis como en el tratamiento de las consecuencias de la apoplejía cerebral tales como ataque de apoplejía e isquemias cerebrales así como para el tratamiento de efectos colaterales motrices extrapiramidales de neurolépticos asi como del Morbus Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer asi como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. También son adecuados como terapéuticos para el tratamiento de traumatismos cerebrales y de la médula espinal. Sin embargo, son especialmente adecuados como sustancias activas de medicamentos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influir positivamente sobre comportamientos obsesivos (obsessive-compulsive disorder, OCD) , estados de ansiedad, ataques de pánico, psicosis, esquizofrenia, anorexia, obsesiones, agorafobia, migraña, de la enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, disquinesias tardías, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria dependientes de la edad, trastornos de la alimentación tales como bulimia, abuso de drogas y/o trastornos de la función sexual. Asimismo son adecuados para el tratamiento de enfermedades endocrinas tales como la hiperprolactinemia, luego en caso de vasoespasmos, hipertensión y enfermedades gastrointestinales.
Luego son adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y de síntomas extrapiramidales tales como se describe en la patente mundial WO 99/11641 en la p~ag. 2 renglón 24-30. Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para disminuir la presión interna del ojo y para el tratamiento del glaucoma. También son adecuados para la profilaxis y el tratamiento de síntomas de intoxicación durante la administración de ergovalina en animales. Los compuestos son adecuados además para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular (WO 99/11641, pág. 3, renglón 14-15) . Los compuestos de acuerdo con la ' invención también se pueden aplicar junto con otras sustancias activas en el tratamiento de la esquizofrenia. En calidad de otras sustancias activas entran en consideración los compuestos mencionados en la patente mundial WO 99/11641 en la pág. 13, pág. 20-26. Luego también se pueden aplicar como productos intermedios para la preparación de otras sustancias activas de medicamentos. La finalidad de la invención son los derivados de piperidina y píperazina de la fórmula I y sus sales de adición de ácido fisiológicamente inofensivas. También son finalidad de esta invención los solvatos, por ejemplo hidratos o alcoholatos de estos compuestos.
La finalidad de la invención son, por lo tanto, los compuestos de la fórmula I así como procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1. El procedimiento para l _ preparación de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, donde X significa N, se caracteriza porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R: y alk tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III R -Y-L III donde L significa Cl, Br, I y/o un grupo -OH libre o funcionalmente modificado capaz de reaccionar y R2 e Y tienen los significados indicados en la reivindicación" 1, o b) eventualmente se convierte uno de los restos R1 y/o R2 en otro resto R1 y/o R2, desdoblando por ejemplo un grupo -OA bajo formación de un grupo -OH y/o conv?rtiendo un grupo -CHO en un grupo -CN y/o se convierte una base obtenida de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido. El procedimiento I de acuerdo con la reivindicación 1, donde X significa CH, se caracteriza porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la_ fórmula V R^alk-L V donde L significa Cl, Br, I o un grupo -OH libre o funcionalmente modificado capaz de reaccionar y R1 y alk tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y a continuación se oxida, o b) eventualmente se convierte uno de los restos R1 y/o R2 en otro resto R1 y/o R2, desdoblando por ejemplo un grupo -OA bajo formación de un grupo -OH y/o convirtiendo un grupo -CHO en un grupo -CN y/o se convierte una base obtenida de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido. También son una finalidad ele la invención los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, asi como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos como medicamentos. Finalidad de la invención son especialmente los compuestos de la fórmula I donde R1, R2 independientemente entre sí significan un resto fenilo o naftilo, insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, RJ R" R5 independientemente entre sí significan Hal, A, OA, OH, CN, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acilo, acilo, -SA, -SOA, S02A, COOA o fenilo, X significa CH o N, Y , significa S02 cuando X = N, o S, SO, S02 cuando X = CH HetJ significa un sistema de anillo heterociclico no saturado insustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, ?, CN, CONH2, CH2COOA, fenil-S02, acilo, OA o OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de C, alk significa alquileno con 1 a 6 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos como medicamentos con acción antagónica del receptor 5-HT2A. También son una finalidad de la invención los compuestos de la fórmula I asi como sus enantiómeros y diastereómeros y sus sales. Para todos los restos que se presentan varias veces, tales como por ejemplo A o Hal, vale que sus significados son independientes entre sí. El resto A significa alquilo y presente 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente 1, 2, 3 ó 4, especialmente 1 ó 2 átomos de carbono. Por eso alquilo significa especialmente por ejemplo metilo, luego también etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o ter-butilo, luego también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, \ , \- , 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo. En los restos alquilo mencionados también es jposible que 1-7 átomos de H estén sustituidos por flúor y/o cloro. Así A significa también por ejemplo trifluorometilo o pentafluoroetilo. Acilo presente preferentemente 1 a 6 átomos de C y significa por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, luego además trifluoroacetilo.
Alquileno presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, está no ramificado o ramificado y significa preferentemente metileno, etileno, propileno, butileno o pentileno. Alquileno significa, de especial preferencia, etileno. OA es preferentemente metoxi, trifluorometoxi, luego también etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi. . Hal significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro. R1 y R2 significan, independientemente entre sí, fenilo o naftilo insustituidos o, preferentemente y de acuerdo con lo que se ha indicado anteriormente, sustituidos con R3 y/o R4, prefiriéndose especialmente cuando significan fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxi-fenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p- (trifluorometoxi) -fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (difluorometoxi) -fenilo, o-, m- o p- (fluorometoxi) -fenilo, luego se prefiere 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro, 2-metil-4-cloro, 2-metil-5-cloro, 2-metil-6-cloro, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- o 3-cloro-4-clorofenil-, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil-, 3-metil-4-bromofenilo, 2,4- o 2, 5-dinitrofenilo, 2,4- o 3, -dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-o 3, 4, 5-triclorofenilo, 2, 4, 6-tri-ter-butilfenilo, luego de preferencia 2-nitro-4- (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di-(tri-fluorometil) -fenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3, 5-diclorofenilo, 2-fluoro-5- o 4-fluoro-3- (trifluorometil) -fenilo, 4-cloro-2- o 4-cloro-3- (trifluorometil) -, 2-cloro-4-o 2-cloro-5- (trifluorometil) -fenilo, 4-bromo-2- o 4-bromo-3- (trifluorometil) -fenilo, p-yodofenilo, 2-nitro-4-metoxi-fenilo, 2, 5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2, -dimetil-5-nitrofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 4-fluoro-3, 5-dimetilfenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2, 5-difluoro-4-bromofenilo, 2, 4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxi-fenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo o 2, 4, 6-triisopropilfenilo. R1 y R2 también significan en cada caso y en forma independiente entre sí Het1. Het1 representa preferentemente 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, luego de preferencia 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, l,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4-H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 1-, 2-, 3-o 4-dibenzofuranilo, luego 3-metil-3H-imidazo [4, 5-c] piridin-4-ilo, l-metil-lH-imidazo[4, 5-c] piridin-4-ilo, 1(3)-H-imidazo [4, 5-c]piridin-4-ilo, imidazo [2, 1-b] tiazol-5-ilo, 2,3-dihidro-lH-indol . R1 significa de especial preferencia fenilo, p-clorofenilo, p-fluorofenilo, tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 2, 5-dicloro-tiofen-3-ilo y 2- o 3-furilo.
R2 significa de especial preferencia 4-propilfenilo, 2-isopropilfenilo, butilo, 2, 4, 6-trimetilfenilo, 2- o 4-metoxifenilo, 2-, 3- o 4-metoxicarbonilfenilo, 2-, 3- o 4-etoxicarbonilfenilo, 2- o 4-clorofenilo, 2-nitrofenilo, 4'-bifenilo, 2, 4, 6-trimetilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 2-naftilo, 6-cloro-2-naftilo, 5-cloro-l-naftilo, 5-dibutilamino-l-naftilo, 4-isopropilfenilo, 2-tienilo, 2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo, 4-fluorofenilo, 2-cloropiridin-6-ilo, 3, 4-dimetoxi-fenilo, 2, 4-diclorofenilo, 4-tolilo, 2,4-, 2,5- o 3,4-di-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxipiridin-6-ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, 5-acetamido-naft-l-ilo, 5-dimetil-amino-ríaft-1-ilo, dibenzofuran-1-ilo, tiofen-2-ilo, 4-fenilsulfonil-tiofen-2-ilo, 4-fenilsulfonil-tiofen-3-ilo, 5-cloro-3-metil-benzo [b] tiofen-2-ilo, l-metil-lH-imidazol-2-ilo, l-metil-lH-tetrazol-5-ilo, 4-metil-4H- [1, 2, 4 ] -triazol-3-ilo, 4, 5-dihidro-tiazol-2-ilo, 2-metoxicarbonilmetil-tiazol-4-ilo, benzo [2, 1, 3] oxadiazol-4-ilo, l-acetil-2, 3-dihidro-indol-5-ilo, 2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo, 1-metil-lH-imidazol-4-ilo, 1- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -pirrol-3-ilo. También son una finalidad de la invención los compuestos 4-{4- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazin-1-sulfonil } -2,1,3-benzotiadiazol y 4-{4- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazin-1-sulfonil } -2, 1, 3-benzoxadiazol .
Por lo tanto son finalidad de la invención especialmente los compuestos de la fórmula I, en los que por lo menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados indicados anteriormente. Algunos grupos de preferencia de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes fórmulas parciales la a Ik, que corresponden a la fórmula I y donde los restos no descritos con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero donde en la R1 significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5, ó Het1, en Ib R1 significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5 en le R1 significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5, R2 significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, en Id R1 significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5, "R2 significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, Het1 significa un sistema de anillo heterocíclico no saturado insustituido o sustituido una o dos veces con Hal, CN, acilo, fenil-S02 o A, que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxigeno y azufre, en le R1 significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5, R significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, Het1 significa tienilo, dibenzofuranilo, benzo [b]- tiofenilo, indolilo, piridinilo, benzo [2, 1, 3] - oxadiazol-4-ilo, 2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo, imidazolilo o 1- (piridin-2-il) pirrolilo, insustituido o sustituido una o dos veces con Hal, CN, acilo, fenil-S02 o A, en If X significa CH, R significa un radical fenilo o naftilo insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5, R' significa un radical fenilo o naftilo insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, R3, R4 y/o R5 independientemente entre sí significan Hal, CN, -SA, A, COOA o OA, Het1 significa tienilo o quinolinilo, isoquinolinilo, dibenzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo, piridinilo, 4,5- dihidrotiazolilo, pirimidinilo, benzimidazolilo o indolilo insustituido o sustituido una o dos veces con Hal, A o CH2COOA, en Ig X significa CH, R1 significa un radical fenilo sustituido con R3, R4 y/o R5, R2 significa un radical fenilo sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, R3, R4 y/o R5 independientemente entre sí significan Hal, CN, -SA, A, COOA o OA, alk significa alquileno con 1 a 4 átomos de C, en Ih X significa N, R significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5, R significa un radical fenilo o naftilo sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, R3, R4 y/o R5 independientemente entre sí significan Hal, A, OA, NH2, NHA, NA2, NH-acilo, acilo o fenilo, Het1 significa un sistema de anillo heterocíclico no saturado insustituido o sustituido una o dos veces con Hal, CN, acilo, fenil-S02 o A, que tiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, en Ii X significa N, R significa un radical fenilo o naftilo insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5, R significa un radical fenilo o naftilo insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, R3, R4 y/o R5 independientemente entre sí significan Hal, A, OA, NH2, NHA, NA2, NH-acilo, acilo o fenilo, Het1 significa tienilo, dibenzofuranilo, benzo [b]- tiofenilo, indolilo, piridinilo, benzo [2, 1, 3] - oxadiazol-4-ilo, 2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo, imidazolilo o 1- (piridin-2-il) -pirrolilo, en 13 X significa N, R significa un radical fenilo o naftilo ínsustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5, R significa un radical fenilo o naftilo insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5 o Het1, R3, R4 y/o R5 independientemente entre sí significan Hal, A, OA, NH2, NHA, NA2, NH-acilo, acilo o fenilo, Het1 significa tienilo, dibenzofuranilo, benzo [b]- tiofenilo, indolilo, piridinilo, benzo [2, 1, 3] - oxadiazol-4-ilo, 2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilo, imidazolilo o 1- (piridin-2-il) -pirrolilo, en Ik X significa CH o N, R1 significa un radical fenilo insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5, R¿ significa un radical fenilo insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R5 R3, R4 y/o R5 independientemente entre sí significan Hal, A, COOA o OA, alk significa alquileno con 1 a 4 átomos de C, donde Het1 es distinto de 2, 1, 3-benzoxadiazol- o 2,1,3-benzotiadiazol-1-ilo, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos. Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias iniciales para su fabricación se preparan de acuerdo con métodos en sí conocidos, como se encuentra descrito en la literatura (por ejemplo en las obras estándar tales como Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, Stuttgart; "Organic Reactions", John Wiley & Sons, ínc, Nueva York), y bajo las condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se pueden hacer uso de variantes conocidas, que aquí no se mencionarán con mayor detalle.
Las sustancias iniciales para el procedimiento que se reivindica también se pueden formar in situ si se desea, de tal manera que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que se hace que sigan reaccionando inmediatamente para dar los compuestos de la fórmula I. Por otro lado es posible llevar a cabo la reacción en etapas. En los compuestos de la fórmula III y V el radical L representa preferentemente Cl o Br, pero también puede representar I, OH o asimismo de preferencia un grupo -OH modificado funcionalmente, capaz de reaccionar, en especial alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de C (por ejemplo metansulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de C (por ejemplo bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, 1- o 2-naftalinsulfoniloxi) o también triclorometoxi, alcoxi, como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, luego también fenoxi. Los compuestos de la fórmula I, en los que X significa N, se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III. En general, las sustancias iniciales de las fórmulas II o III son conocidas; los compuestos de las fórmulas II o III que no son conocidos se pueden preparar fácilmente en forma análoga a los compuestos conocidos.
La reacción de los compuestos II y III transcurre de acuerdo con métodos que se conocen a través de la literatura para la alquilación o acilación de aminas. Pero también es posible hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente indiferente. En calidad de disolvente son adecuados por ejemplo hidrocarburos, como benceno, tolueno, xileno; cetonas como acetona, butanona, alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, N-butanol; éteres como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas como dimetilformamida (DMF) o N-metil-pirrolidona; nitrilos como acetonitrilo, eventualmente también mezclas de estos disolventes entre sí o mezclas con agua. Puede ser adecuado agregar un agente ligante de ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio o calcio o agregar una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o un exceso del derivado de piperazina de la fórmula II. El tiempo de reacción oscila entre algunos minutos y 14 días, lo cual depende de las condiciones aplicadas, y la temperatura de reacción oscila entre aproximadamente 0 y 150°, normalmente entre 20 y 130°. Además se pueden preparar los compuestos de la fórmula I, en los que X significa CH, haciendo reaccionar aminas de la fórmula IV con un componente de la fórmula V y oxidando luego el producto de reacción. En la oxidación se forma generalmente una mezcla del compuesto de sulfinilo y sulfonilo, que se puede separar cromatográficamente o por cristalización en los compuestos individuales. En general, los respectivos compuestos son conocidos o se pueden preparar como ya se ha descrito de acuerdo con procedimientos conocidos. La reacción entre los compuestos de la fórmula IV y V transcurre bajo condiciones como se han descrito para la reacción entre los compuestos de la fórmula II y III. Una base obtenida de la fórmula I se puede convertir con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido. Para esta reacción son adecuados ácidos, que proporcionan sales fisiológicamente inofensivas. Así se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, hidrácidos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ~ nítrico, sulfamínico, luego ácidos orgánicos, específicamente ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, de una o varias bases, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido . succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicilico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalen-mono- y di-sulfónicos, ácido laurilsulfúrico. las bases libres de la fórmula I se pueden liberar, si se desea, de sus sales por medio del tratamiento con bases fuertes tales como hidróxido de sodio o de potasio, carbonato de sodio o potasio, en la medida en que no se encuentren otros grupos ácidos dentro de la molécula. En aquellos casos, en los que los compuestos de la fórmula I disponen de grupos ácidos libres también se puede lograr una formación de sal por medio del tratamiento con bases. Como bases son adecuados hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en forma de aminas primarías, secundarias o terciarias. Luego también son finalidad de la invención los medicamentos de acuerdo con la invención con acción antagónica sobre los receptores 5-HT2A, para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia nerviosa, el síndrome premenstrual y/o para influir positivamente sobre el comportamiento obsesivo (obsessive-compulsive disorder, OCD) . También es una finalidad de la invención una preparación que contiene por lo menos un medicamento asi como sustancias portadoras y/o auxiliares y eventualmente otras sustancias activas. Los medicamentos se pueden llevar a una forma de dosificación adecuada junto con por lo menos una sustancia portadora o> auxiliar sólida, liquida y/o semilíquida y eventualmente en combinación con una o varias otras sustancias activas. , Luego también es una finalidad de la invención el empleo de los compuestos de acuerdo con la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos para la preparación de un medicamento con acción antagónica sobre los receptores 5-HT2A. JF También es una finalidad de la invención el uso de los compuestos de acuerdo con la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos para la preparación de un medicamento con acción antagónica sobre los receptores 5-HT2A para dar el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, trastornos de la alimentación tales como buíimia, anorexia nerviosa, el síndrome premenstrual y/o para influir positivamente sobre el comportamiento obsesivo (obsessive-compulsive disorder, OCD) . Las preparaciones farmacéuticas se pueden aplicar como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. En calidad de sustancias portadoras entran en consideración sustancias orgánicas e inorgánicas, que sean apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica, y que no reaccionen con los nuevos compuestos, asi por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina, hidratos de carbono como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación enteral sirven especialmente comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, jugos, gotas o supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, de preferencia soluciones aceitosas o acuosas, luego supositorios, emulsiones o implantados, para la aplicación tópica pomadas, cremas o talcos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden aplicar por ejemplo para la preparación de preparados para inyecciones. Las preparaciones indicadas pueden ser esterilizadas y/o pueden contener sustancias auxiliares tales como agentes deslizantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir sobre la presión osmótica, sustancias buffer, sustancias colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, pueden contener también una o varias otras sustancias activas, por ejemplo una o varias vitaminas. Las sustancias de acuerdo con la invención se administran en general análogamente a los preparados conocidos, de preferencia en dosificaciones que oscilan entre aproximadamente 0.1 y 500 mg, en especial entre 5 y 300 mg por unidad de dosificación. La dosificación diaria oscila de preferencia entre aproximadamente 0.01 y 250 mg/kg, en especial entre 0.02 y 100 mg/kg de peso corporal. Las sustancias de acuerdo con la invención se administran preferentemente en dosificaciones que oscilan entre aproximadamente 1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosificación diaria oscila de preferencia entre aproximadamente 0.02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis especial para cada paciente depende de los factores más variados, por ejemplo de la eficacia del compuesto especial aplicado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y la vía de administración del medicamento, de la velocidad de eliminación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad en cuestión, a la cual va dirigida la terapia. Se prefiere la aplicación oral. Todas las temperaturas mencionadas anteriormente y que se mencionarán a continuación se indican en °C. En los siguientes ejemplos "tratamiento usual" significa: Si fuera necesario se elimina el disolvente; se agrega agua, si fuera necesario; si fuera necesario y de acuerdo con la constitución del producto final se ajusta en valores de pH entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice y/o mediante cristalización.
Ejemplo Al Preparación de una suspensión de receptores 5-HT2ñ: Se homogeniza corteza frontal de rata en buffer helado. El homogenato se centrifuga durante 10 minutos a 4°C y 50000 X. El pellet se resuspende en 2.5 ml de buffer Tris helado, se enjuaga con 10 ml de buffer adicional y se centrifuga como se ha descrito. Luego se resuspende el pellet en buffer y se diluye hasta que se obtiene un homogenato, que contiene 60 mg de material/ml. En los tubitos de incubación se colocan 0.1 ml de suspensión, 100 µl de una solución 5 nM de [3H] ketanserina, 100 µl de una solución de prueba (concentración en el rango de 10~5 a 10~10 mol por litro) y se completa con buffer hasta 1 ml . Los tubitos se incuban durante 15 minutos a 37 °C. Finalizada la incubación mediante inmersión de los tubitos en un baño de hielo se filtra la suspensión enfriada a través de un filtro de vidrio bajo vacío. Los filtros se lavan 3 veces con 5 ml de buffer frío y se transfieren luego a tubitos de centelleo. Los filtros se analizan por medio de una espectrometría de centelleo de líquido en 8 ml de líquido de centelleo Tritón X.
Resultados de las pruebas 1. 4- (8-quinolin-sulfonil) -l-[2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro: IC50 (5-HT2A)= 1.3 nM/1. 2. 4-(l-naftil-sulfonil)-l-[2-(4-fluorofenil)-etil]-piperazina, hidrocloruro: IC50 (5-HT2A)= 8.1 nM/1. 3. 4- (4-fluorofenil-sulfon?l) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro: IC50 (5-HT2A)= 25.0 nM/1. 4. 4- (5-acetamido-naft-l-il-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -piperazina, hidrocloruro: IC50 (5-HT2A)== 7.4 nM/1. 5. 4- (2, l,3-benzoxadiazol-4-il-sulfonil)-l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro: IC50 (5-HT2A)= 44.0 nM/1. 6. 4- (2-nitrofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro: IC50 (5-HTA)= 9.2 nM/1. 7. 4-(2,3-dihidro-lH-indol-5-sulfonil)-l-[2-(4-fluorofenil)-etil] -piperazina, hidrocloruro: IC50 (5-HT2A)= 13.0 nM/1. 8. 4- (3-cian-lH-indol-5-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro: IC50 (5-HT2A) = 1.6 nM/1. 9. 4- (4-fluorofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro: IC50 (5-HTZA)= 2.1 nM/1. 10. 4-cloro-6-{l-[2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4- sulfonil}piridina, hidrocloruro: IC5Q (5-HT2A)= 0.6 nM/1, Ejemplos de síntesis: _ Ejemplo 1 Una solución de 590 g de BOC- (ter-butiloxicarbonil) - piperazina y 700 g de éster 2- (4-fluoro-fenil) -etílico de ácido metansulfónico en 10 litros de acetonitrilo se mezcla a 40° en porciones con 840 g de NaHC03_ y a continuación se calienta durante 12 horas bajo reflujo. Tras enfriar y filtrar se somete al tratamiento usual. Se obtienen 1013 g de 1-B0C-4- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina, F. 68-70°. Se disuelve el compuesto en 1500 ml de dioxano y se mezcla con 400 ml de ácido clorhídrico etanólico. Se calienta bajo reflujo durante 12 horas. Después de enfriar se separan los cristales precipitados, se lava con dioxano y se seca. Se obtienen 440 g de 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperazina, dihidrocloruro, ("AB") , F. 272-274°. Se disuelven 2.0 g de "AB" y 1.78 g de 8-cloro- sulfonil-quinolina en 100 ml de diclorometano, se mezcla con 6.0 g de 4-dimetilaminopiridina ligada a polímero (DMAP sobre poliestirol) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de filtrar y de someter al tratamiento usual se obtienen 1.2 g de 4- (8-quinolin-sulfonil) -1- [2- (4- fluorofenil) -etil] -piperazina, dihidrocloruro, F. 141°.
En forma análoga se obtienen los siguientes compuestos _ 4- (4-propilfenil-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (butilsulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (4-metoxifenil-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (4-clorofenil-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (4-metoxifenil-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (bifenil-4-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (2, 4, 6-trimetilfenil-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (2-fenil-eten-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (3-cloro-4-metilfenil-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (2-naftil-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (6-cloro-naftil-2-il-sulfonil) -1- (2-fenil-etil] -piperazina, 4- (4-metoxifenil-sulfonil) -1- [2- (3, 5-dimetoxifenil) -etil] - piperazina, 4- (4-isopropilfenil-sulfonil) -1- [2- (3, 5-dimetoxifenil) -etil] - piperazina, 4- (bifenÜ74-sulfonil)-l-[2- (3, 5-dimetoxifenil) -etil] -piperazina, 4-(2-naftil-sulfonil) -l-[2- (3, 5-dimetoxifenil) -etil] -piperazina, 4- (6-cloro-naft-2-il-sulfonil) -1- [2- (3, 5-dimetoxifenil) - etil] -piperazina, 4- (2-tienil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 226-228°; 4- (1-naftil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 231°; 4- (2, 1 , 3-benzotiadiazol-4-il-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperazina, hidrocloruro, F. 207°; 4- (4-fluorofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazma, hidrocloruro, F. 237°; 4- (5-aceta?t?ido-naft-l-il-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 243°; 4- (5-dimetilamino-naft-l-il-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperazina, hidrocloruro; 4- (5-cloro-naft-l-il-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hxdrocloruro, F. 241°; 4- (dibenzofuran-1-il-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 216-217°; 4- (5-cloro-3-metil-benzo [b] tiofen-2-il-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil ) - etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 250°; 4- (5-dibutilamino-naft-l-il-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperazina, hidrocloruro, F. 191°; 4- (2, 1, 3-benzoxadiazol-4-il-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil ) -etil] - piperazina, hidrocloruro, F. 211-212°; 4- (2, 5-difluorofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil ) etil] -piperazina, hxdrocloruro, F. 244-247°; 4- (2-nitrofenil-sulfonil) -1— [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 213-214°; 4- (2-aminofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, dihidrocloruro/hidrato, F. 211-215°;. 4- (3-cian-lH-indol-5-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina; 4- (4-fenilsulfonil-tiofen-2-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) - etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 188-192°; 4- (4-fenilsulfonil-tiofen-3-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) - etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 158-159°; 4- (2-nitrofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperazina, hidrocloruro, F. 213-214°; 4- (5-bromo-6-cloro-piridin-3-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) - etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 242-243°; 4- (2-aminofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperazina, dihidrocloruro, F. 211-215°; 4- (6-cloro-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-sulfonil) -1- [2- (4- fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 247-248°; 4- (l-acetil-2, 3-dihidro-indol-5-sulfonil) -1- [2- (4- fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 177-179°; 4- (2, 3-dihidro-lH-indol-5-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) - etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 238-240°; 4- (indol-5-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 2 6-248°; 4-(l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-l-[2- (4-fluorofenil) - etil] -piperazina; 4- [1- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -pirrol- sulfonil) ] -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, hidrocloruro, F. 239-243°; 4- (isoquinolin-5-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperazina, dihidrocloruro, F. 243-244°, Ejemplo 1 a De acuerdo con el siguiente esquema de reacción se obtiene la 4- (3-ciano-lH-indol-5-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina, F. 199-202°. La síntesis de los materiales iniciales se encuentra descrita en J. Org. Chem. 53, 2047-2052 (1988) .
Ejemplo 1 b De acuerdo con el siguiente esquema de reacción se obtiene la 4- (3-ciano-lH-indol-7-sulf onil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazina.
Xolueno Dióxido de manganeso Ejemplo 2 Una solución de 500 mg de 2-cloro-6- (piperidin-4-ilsulfanil) -piridina, hidrocloruro, 500 mg de éster 2- (4-fluoro-fenil) -etílico de ácido metansulfónico y 500 mg de NaHC0 se agita durante 12 horas a 80°. Tras enfriar se somete al tratamiento usual. Se obtienen 610 mg de 2-cloro-ß-{ l-[2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfañil } -piridina, hidrocloruro ("AC") , F. 237-240°. Análogamente se obtienen los compuestos 2-cloro-6-{ 1- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4- ilsulfanil}-piridina, hidrocloruro, F. 182-184°; 2-cloro-6-{ 1- [2- (2-trifluorometil-fenil) -etil] -piperidin-4- ilsulfanilj-piridina, hidrocloruro, F. 186-187°; 2-cloro-6- [1- (2-o-tolil-etil) -piperidin-4-ilsulfanil] - piridina, hidrocloruro, F. 196-197°; 4- (4-fluorofenil-sulfanil) -1- [2- (4-trifluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 195-196°; 4- (4-fluorofenil-sulfanil) -1- [2- (2-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 203-205°; 4- (4-fluorofenil-sulfanil) -1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 204-206°; 4-fenil-sulfanil-l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. '209-211°; naftalen-2-il-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 190-192°; 4- (4-metoxifenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 217-219°; 4- (3, 4-dimetoxifenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 160-163°; 4- (2, 4-diclorofenil-sulfañil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 201-203°; 4-p-tolil-sulfanil-l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 216-218°; 6-metoxi-2-{ 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4- iísulfanil}-piridina, hidrocloruro, F. 207-209°; 4- (4-trifluorometoxifenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) - etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 188-189°; 4- (2, 4-difluorofenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorsfenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 200-202°; 4- (4-trifluorometilfenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) - etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 193-195°; 4- (2-metoxifenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 223-226°; 4- (4-ter-butilfenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 208-211°; 4- (2-fluorofenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 209-210°; 4- (2-fluorofenil-sulfanil) -1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 194-198°; 4- (2-fluorofenil-sulfanil) -1- [2- (3, 4-difluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 179-181°; 2-{l- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil) - piridina, hidrocloruro, F. 243-245°; 4- (4-metilsulfanil-fenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) - etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 204-207°; 4-{ 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil) - benzonitrilo, hidrocloruro, F. 206-207°; 4- (2, 3-diclorofenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 197-199°; 8-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil) - quinolina, hidrocloruro, F. 88-90°; 4-{l- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil) - píridina, dihidrocloruro; 2-{ 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil) - benzotiazol, hidrocloruro, F. 217-218°; 4- (2, 4-dimetoxifenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 210-212°; 2-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil) - quinolina, hidrocloruro, F. 257-259°; 4-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil) -7- trifluorometil-quinolina, dihidrocloruro, F. 137-140°; 4-o-tolil-sulfanil-1- [2- (4-fluorofenil) e il] -piperidina, hidrocloruro, F. 201-203°; 4-o-tolil-sulfanil-1- [2- (2-fluorofenil) etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 225-229°; 4-o-tolil-sulfanil-l- [2- (2, 4-difluorofenil) etil] -piperidma, hidrocloruro, F. 217-220°; 4- (2, 4-dimetilfenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 228-230°; 4- (2, 4-dimetilfenil-sulfanil) -1- [2- (2-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 229-231°; 4- (2, 4-dimetilfenil-sulfanil) -1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 248-250°; 4- (tiazol-2-il-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 177-182°; 2-cloro-6-{l- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etil] -piperidin-4- ilsulfanil } -piridina, hidrocloruro, F. 204-207°; 4-{l- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil) - benzonitrilo, hidrocloruro, F. 174-175°; 2-cloro-6-{ 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4- ilsulfanil}-piridina, hidrocloruro, F. 237-240°; 2-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil}-lH- benzimidazol, hidrocloruro, F. 234-235°; 4- (tiofen-2-il-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, dihidrocloruro/hidrato, F. 213-214°; 4-{ 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil } -fenol, hidrocloruro, F. 196-199°; 2-{l- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil } -fenol, hidrocloruro, F. 190-192°; 3-{l-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperidin-4-ilsulfanil}-lH- indol, hidrocloruro, F. 135°; 2-{l-[2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil }- pirimidina, hidrocloruro, F. 205-209°; 4- (l-metil-lH-imidazol-2-il-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) - etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 193-197°; 4- (4, 5-dihidro-tiazol-2-il-sulfanil) -l-[2- (4-fluorofenil) - etil] -piperidina, dihidrocloruro/hidrato; 4- (2-clorofenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 205-207°; 4- (4-clorofenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 220-221°; 4- (2-metoxifenil-sulfanil) -1- [2- (4-metoxifenil) -etil] - piperídina, hidrocloruro, F. 205-207°; 4- (2-ísopropilfenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 203-205°; 2-{l-[2-(2, 4-difluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil } - fenol, hidrocloruro, F. 92°; 2-{l- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil} -fenol, F. 80°; 2-{l- [2- (3, 4-difluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil } - fenol, hidrocloruro, F. 100°; 2- (2-etilfenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, F. 200-203°; 4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-sulfanil) -í- [2- (4-fluorofenil) - etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 193-195°; 4- (2, 4, -trimetilfenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 248-250°; 4-(4-metil-4H-fl,2,4]-triazol-3-il-sulfanil)-l-[2- (4-fluoro- fénil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. > 260°; 8-{l- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] -piperidir-4-ilsulfanil }- quinolina, hidrocloruro, F. 153-160°; 8- [1- (2-naftalen-l-il-etil) -piperidin-4-ilsulfanil] - quinolina, dihidrocloruro/hidrato, F. 217-219°; 8- [1- (2-naftalen-2-il-etil) -piperidin-4-ilsulfanil] - quinolina, dihidrocloruro/hidrato, F. 214-222°; éster etílico del ácido 2- { 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidin-4-ilsulfanil } -benzoico, dihidrocloruro/hidrato, F. 171-174°; 1- {1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-: ] sulfanil }- isoquinolina, hidrocloruro, F. 282°; 2-{l- [2- (2, 4-dicloro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil } - fenol, dihidrocloruro, F. 254-259°; 2- [1- (2-naftalen-2-il-etil) -piperidin-4-ilsulfanil] -fenol, hidrocloruro, F. 125°; 4- (4-acetilfenil-sulfanil)-l-[2- (4-fluorofenil) -etil]- piperidina, hidrocloruro, F. 208-210°; 8-{l- [2- (2-cloro-4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4- ilsulfanil}-quinolina, hidrocloruro, F. 145-155°; 4- (2-metoxicarbonilmetil-tiazol-4-il-sulfanil) -1- [2- (4- fluorofenil) -etil] -piperidina, dihidrocloruro/hidrato, F. 139-142°; 4- (2-acetilfenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 182-183°; 2-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil}-6- metil-piridina, hidrocloruro, F. 250-255°; 2-{l- [2- (2, -difluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil } -1H- benzimidazol, dihidrocloruro/dihidrato, F. 247-248°; 4- (2-metoxifenil-sulfanil) -1- [2- (2, 4-difluorofluorofenil) - etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 229-231°; 2-{l- [2- (2-cloro-4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4- ilsulfanil} -lH-benzi idazol, hidrocloruro; 2-{l- [2- (2-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil }-lH- benzimidazol, dihidrocloruro, F. 190-194°; 4-{ 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin^-4-ilsulfanil }-3- metil-3H-imidazo [4, 5-c] piridina, dihidrocloruro/hidrato, F. > 250°; - (lH-indol-3-il-sulfanil) -1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] - piperidina? hidrocloruro, F. 150; - (lH-indol-3-il-sulfanil) -1- [2- (2- fluorofenil) etil] piperidina, hidrocloruro, 190-193°; 4- (lH-indol-3-il-sulfanil) -1- [2- (o-tolil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 200°; 4-{l-[2-(4-fluor?fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil J-l-metil- lH-imidazo [4, 5-c] piridina, dihidrocloruro, F. > 280°; 4-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-?^sulfanil } -1H- i idazo [4, 5-c]piridina, trihidrocl ruro, F. > 280°; 4-{l-[2- (4-flúorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil } -2-metil- 1H-imidazo [4, 5-c] piridina, trihidrocloruro, F. > 145-152°; 2- {1- [2- (4?fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfanil }-lH- imidazo [4, 5-c]piridina, dihidrocloruro, F. 65-69°; Ejemplo 3 Se mezcla una solución de 390 mg de *AC" en 2.5 ml de ácido acético glacial a temperatura ambiente con 0.25 ml de peróxido de hidrógeno (al 30%) y se agita durante 12 horas. Después del tratamiento usual se obtienen 245 mg de 2-clora-6- {1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-sulfinil }-piridina, hidrocloruro, F. 208° y *60 mg de 2-cloro-6-{1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-sulfonil} -piridina, hidrocloruro, F. 208°. Análogamente se obtienen los siguientes compuestos 4- (4-fluorofenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 225°; 4- (4-fluorofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 243°; 4- (4-fluorofenil-sulfonil) -1- [2- (2-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 240°; 4- £4-fluorofenil-sulfonil) -1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 253°; 4- (4-fluorofeníl-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 246-247°; 4- (fenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, - hidrocloruro, F. 222-224°; 4- (2-naftil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 197-199°; 4- (2-naftil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 235-255°; 4- (4-metoxifenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - píperidina, hidrocloruro, F. 228-230°; 4- (4-metoxifenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 232-234°; 4- (3, 4-dimetoxifenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 180-182°; 4- (3, 4-dimetoxifenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 194-195°; 4- (2, 4-diclorofenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 220-223'°; 4- (2, 4-diclorofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 271-275°; 4- (4-tolil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidma, hidrocloruro, F. 223-224°; 4- (4-tolil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 265-267°; 4- (2, 4-difluorofenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 222-223°; 4- (2, 4-difluorofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil-piperidina, hidrocloruro, 240-241°; 4- (2-fluorofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluoroferril) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 228-230°; 4- (2-fluorofenil-sulfonil) -1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 249-251°; 4- (2-fluorofenil-?ulfonil) -1- [2- (3, 4-difluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 203-205°; 6-metoxi-2-{ 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfonil}- piridina, hidrocloruro, F. 202-203°; 6-metoxi-2- {1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidm-4-ilsulfinil }- piridina, hidrocloruro, F. 186-188°; - (2-fluorofenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 200-202°; - (2-fluorofenil-sulfinil) -1- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 183-185°; - (2-fluorofenil-sulfinil) -1- [2- (3, 4-difluoró-fenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 191-193°; 4- (4-trifluorometilfenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 270-272°; 4- (4-trifluorometilfenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 218-219°; 4- (4-trifluorometoxifenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 210-211°; 4- (4-trifluorometilfenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 249-251°; 4- (2-metoxifenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 245-247°; 4- (2-metoxifenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 208-210°; 4- (4-ter-butilfenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 274-276°; 4- (4-ter-butilfénil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 226-228°; 4-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfonil}-benzonitrilo, hidrocloruro, F. > 260°; -{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfonil}-piridina, hidrocloruro, F. 228-230°; -{l-[2- (4-fluoro-fenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfinil}-piridina, hidrocloruro, F. 205-210°; - (2, 3-diclorofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 272-273; 4- (2, 3-diclórofenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 227-228°; 4- (2-fluoro-fenilmetan-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperídina, idrocloruro, F.268-270° ; 4- (2-fluoro-fenilmetan-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 198-199°; -4-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfonil}-piridina, hidrocloruro, F. 228-240°; 4- {1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfinil}-pipd?na, dihidrocloruro, F. 166-170°; 8-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfonil}-quinolrna, hidrocloruro, F. 255-265°; 8-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfinil}-quinolina, hidrocloruro, F. 210°; 6-{l- [2-(4-fluorofenil) -etil]-piperidin-4-ilsulfonil}-nicot?nam?da, hidrocloruro; 4- (4-metansulfinilfenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluoro ^ il) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 180-185°; 2-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfonil}-quinolina, hidrocloruro, F. 238-240°; 2-{l- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilsulfinil}-quinolina, hidrocloruro, F. 210-213°; 4- (2, 4-dimetoxi-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 208-210°; 4- (2, 4-dimetoxif enil-sulf onil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidina, hidrocloruro, F. 238°; 2- {1- [2- (4-f luorof enil) -etil] -piperidin-4-ilsulf onil } -benzo tiazol, hidrocloruro, F. 233-234°; 4- (4-metansulfinilf enil-sulf inil) -1- [2- (4-f luorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 180-185°; 4- [2- (4-fenilsulfonil-piperidin-l-il) -etil] -piridina, dihidrocloruro, F.. 187-193°; 4- [2- (4-fenilsulfinil-piperidin-l-il) -etilj -piridina, dihidrocloruro, F. 153-155°; 4- {2- [4- (3, 4 -dimetoxif enil-sulf onil) -piper idin- 1-il] -etil }- piridina, dihidrocloruro, F. 125-135°; 4- {2- [4- (3, 4 -dimetoxif enil- sulf inil) -piperidin- 1-il] -etil }- piridina, dihidrocloruro, F. 143-155°; 4- (2- [4- (tolil-4 -sulf inil) -piper idin-1-il] -etil } -piridina, dihidrocloruro', F. 210-214°; 4- {2- [4- ( 2 -metoxi f enil-sulf onil) -piperidin- 1-il] -etil }- piridina, dihidrocloruro, F. 200-218°; 4- {2- [4- (2-metoxif enil-sulf inil) -piperidin- 1-il] -etil} -piridina, dihidrocloruro, F. 214-222°; 4-{l- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etil] -piperidin-4-ilsulf onil] - benzonitrilo, hidrocloruro, F. > 250°; -{l- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etil] -piperidin- 4 -ilsulf inil] - benzonitrilo, hidrocloruro, F. 200-202°; 1- [2- (4-f luorof enil) -etil] -4- (2-metilfenil-sulfonil) -piperidina, hidrocloruro, F. 221-223°; 1- [2- (4-f luorof enil) -etil] -4- (2-metilf enil-sulf inil) -piperidina, hidrocloruro, F. 214-216°; 1- [2- (2-f luorof enil) -etil] -4- (2-metilf enil-sulf onil) -piperidina, hidrocloruro, F. 218-221°; 1- [2- (2-fluorofenil) -etil] -4- (2-metilfenil-sulfinil) - piperidina, hidrocloruro, F. 202-204°; 1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] -4- (2-metilfenil-sulfonil) - piperidina, hidrocloruro, F. 235-240°; 1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] -4- (2-metilf enil-sulf inil) - piperidina, hidrocloruro, F. 216-217°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (2, 4-dimetilf enil-sulfonil) - piperidina, hidrocloruro, F. 247-248°; l-[2- (4-fluorofenil)-etil]-4- (2, -dimetilf enil-sulf inil) - piperidina, hidrocloruro, F. 237-238°; 1- [2- (2-f luorof enil) -etil] -4- (2, 4-dimetilf enil-sulfonil) - piperidina, hidrocloruro, F. 242-244°; 1- [2- (2-fluorofenil) -etil] -4- (2, 4-dimetilf enil-sulf inil) - piperidina, hidrocloruro, F. 230-232°; -{l- [2- (4-f luoro fenil) -etil] -piperidin- 4 -sulfonil} -fenol, hidrocloruro, F. 275°; -{l- [2- (4- fluorofenil) -etil] -piperidin- 4 -sulf inil} -fenol, hidrocloruro, F. 262°; 4- { 1— [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-sulfonil } -fenol, hidrocloruro, F. 145°; 4-{l- [2- ( -fluorofenil) -etil] -piperidin-4-sulfinil } -fenol, hidrocloruro, F. 130-135°; 1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] -4- (2, 4-dimetilfenil-sulfonil } piperidina, hidrocloruro, F. 255-257°; l-[2- (2, 4-difluorofenil) -etil] -4- (2, 4-dimetilfenil-sulfinil }- piperidina, hidrocloruro, F. 236-238°; 1- [2- (4-metoxifenil) -etil] -4- (2-metoxifenil-sulfonil } - piperidina, hidrocloruro, F. 258-260°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (2, 4, 6-trimetilfenil-sulfonil } - piperidina, hidrocloruro, F. 280-283°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (2, 4, 6-trimetilfenil-sulfinil } - piperidina, hidrocloruro, F. 220-223°; 2-{l-[2-(2, 4-difluorofenil) -etil] -piperidin-4-sulfonil }- fenol, hidrocloruro, F. > 250°; l-[2- (2, 4-difluorofenil) -etil] -4- (2-metoxifenil-sulfonil }- piperidina, hidrocloruro, F. 229-232°; 1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] -4- (2-metoxifenil-sulfinil }- piperidina, hidrocloruro, F. 210-214°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- ( tiazol-2-sulfonil } -piperidina, hidrocloruro, F. 197-198°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (tiazol-2-sulfinil } -piperidina, hidrocloruro, F. 221-223°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- ( tiofen-2-sulfonil}-piperidina, hidrocloruro, F. 239-241°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- ( tiofen-2-sulfinil } -piperidina, hidrocloruro, F. 206-207°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (pirimidin-2-sulfonil }- piperidina, hidrocloruro, F. 233-234°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (pirimidin-2-sulfinil }- piperidina, hidrocloruro, F. 173-176°; l-[2-(4-fluorofenil) -etil]-4- (l-metil-lH-imidazol-2-sulfonil }- piperidina, dihidrocloruro/hidrato, F. 237-239°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil]-4- (l-metil-lH-imidazol-2-sulfinil }- piperidina, dihidrocloruro/hidrato, F. 199-202°; l-[2- (4-fluorofenil) -etil]-4- (2-clorofenil-sulfoniI} -piperidina, hidrocloruro, F. 252-253°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (2-clorofenil-sulfinil} -piperidina, hidrocloruro, F. 209-210°; l-[2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (4-clorofenil-sulfonil} -piperidina, hidrocloruro, F. 242-246°; 1- [2- (4-flu?rofenil) -etil] -4- (2-isopropilfenil-sulfonil }- piperidina, hidrocloruro, F. 231-233°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (2-isopropilfenil-sulfinil }- piperidina, hidrocloruro, F. 200-203°; l-[2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (2-etilfenil-sulfonil }- piperidina, hidrocloruro, F. 229-231°; 1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (2-etilfenil-sulfinil } - piperidina, hidrocloruro/hidrato, F. 204-206°; •1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4- (l-metil-lH-t?.razol-5- sulfinil} -piperidina, hidrocloruro, F. 161-163°; 4-(2-acetilfenil-sulfonil)-l-[2- (4-fluorofenil) -etil]- piperidina, hidrocloruro, F. 224-226°; 4- (4-acetilfenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 242-244°; 4- (4-acet?lfenil-sulfinil) -l-[2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 225-227°; 4- (2-etoxicarbonilfenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] piperidina, hidrocloruro, F. 204-209°; 4- (6-cloro-p?ridin-2-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - píperidina, hidrocloruro, F. 208°; 4- (6-cloro-piridin-2-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 208°; 4- (lH-indol-3-sulfonil) -1- [2- (2, 4-difluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, (F. 150=200°); 4- (lH-índol-3-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. (150-200°); 4- (3-meti1-3H-imidazo [4, 5-c] piridin-4-sulfonil) -1- [2- (4- fluorofenil) -etil] -piperidina, dihidrocloruro, F. 227- 229°; 4- (3-metil-3H-imidazo [4, 5-c] piridin-4-sulfinil) -1- [2- (4- luoro enil) -etilJ -piperidina, dihidrocloruro, F. 173- 175°; 4- (lH-benz?m?dazol-2-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, dihidrocloruro, F. 11O-125°; 4- (1-metil-lH-imidazo [4, 5-c]pir?din-4-sulfonil) -1- [2- (4- fluorofenil) -etil] -piperidina, dihidrocloruro/hidrato, F. 186-192°; 4- (1-metil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-4-sulfinil) -1- [2- (4- fluorofenil) -etil] -piperidina, dihidrocloruro/hidrato, F. 130-135°; 4- (2-meti1-1H-imidazo [4, 5-c]piridin-4-sulfinil) -1- [2- (4- fluorofenil) -etil] -piperidina, dihidrocloruro/hidrato, F. 210-220°; 4- (isoquinolin-1-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 237-240°; 4- (quinolin-8-sulfonil) -1- [2- (2, 4-diclorofenil) -etil] - piperidina,' dihidrócloruro/hidrato, F. 210-_215°; 4- (qumolin-8-sulfinil) -1- [2- (2, 4-diclorofenil) -etil] - piperidina, dihidrocloruro, F. 215-217°; 4- (quinolin-8-sulfonil) -1- [2- (naftalen-2-il) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. > 280°; - (quinolin-8-sulfinil) -1- [2- (naftalen-2-?l) -etil] - piperidina, hidrocloruro, F. 205-213°; 4- (quinolin-8-sulfonil) -1- [2- (2-cloro-4-fluorofenil) -etil] - piperidina, dihidrocloruro/hidrato, F. 150-164°; 4- (lH-benzimidazol-2-suífonil) -1- [2- (2-cloro-4-fluorofenil) - etil] -piperidina, dihidrocloruro . Los siguientes ejemplos se re ieren a preparaciones farmacéuticas: Ejemplo A: Frascos para inyecciones Una solución de 100 g de una sustancia activa de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta en pH 6.5 con ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por filtración, se trasvasa a frascos para inyecciones y se cierra bajo condiciones de esterilidad. Cada frasco para inyecciones contiene 5 mg de sustancia activa.
Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de una sustancia activa de la fórmula I con 100 g de lecitína de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de una sustancia activa de la fórmula I, 9.38 g de Na2HP04 x 2 H20, 28.48 g de NaHP04 x 12 H20, y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml - de agua bidestilada. Se ajusta en pH 6.8, se completa a 1 litro y se esteriliza por irradiación. Esta solución se puede aplicar en forma de gotas oftalmológicas.
Ejemplo D: Pomada Se mezclan 500 g de una sustancia activa de la fórmula I con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Una mezcla de 1 kg de una sustancia -activa de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprimen en la forma usual para obtener comprimidos, de tal manera, que cada comprimido contiene 10 mg de la sustancia activa. Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se comprimen comprimidos, que luego se recubren en la forma usual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante. Ejemplo G: Cápsulas Con 2 kg de la sustancia activa de la fórmula I se rellena en la forma convencional cápsulas de gelatina dura, "de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa. Ejemplo H: Ampollas Con" una solución de 1 kg de la sustancia activa de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada se llenan ampollas, se liofilizan bajo condiciones asépticas y se cierran estérilmente. Cada ampolla contiene 10 mg de sustancia activa.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Los compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1, Rz independiente entre sí significan un resto fenilo o naftilo, insustituido o sustituido con R3, R4 y/o R o Het1, y, R" R5 independientemente entre si significan Hal, A, OA, OH, CN, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acilo, acilo, -SA, ' -SOA, S02, COOA o fenilo, x significa CH o N, Y .significa S02 cuando X = N, o S, SO, S02 cuando X = CH Het1 significa un sistema de anillo heterociclico no * saturado _.nsustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, CN, C0NH2, CH2COOA, fenil-SO., acilo, OA o OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de C, Alk significa alquileno con 1 a 6 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br o I, donde Het1 es distinto de 2, 1, 3-benzoxadiazol- o 2,1,3-benzotiadiazol-ilo, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos.
2. Los compuestos de conformidad con - la reivindicación 1, caracterizados porque son: a) 8- { 4- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazin-1-sulfonil } - quinolina; b) 4- (4-fluorofenil-sulfonil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina; c) 2-cloro- 6- { 1- [2-84-fluorofenil) -etil] -piperidin-4- sulfonil }piridina; d) 4- (2-metoxifenil-sulfanil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil]- piperidina; e) 4- (4-metilfenil-sulfinil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] - piperidina; f) 4- (3-ciano-lH-indol-5-sulfonil) -1- [ 2- (4-fluorofenil) - etil] -piperazina, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos.
3. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, donde X significa N, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II donde R1 y alk tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la formula III R -Y-L III donde L significa Cl, Br, y/o un grupo -OH libre o funcionalmente modificado capaz de reaccionar y R2 e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) eventualmente se convierte uno de los restos R1 y/o R2 en otro resto R1 y/o Rz, desdoblando por ejemplo un grupo -OA bajo formación de un grupo -OH y/o convirtiendo un grupo -CHO en un grupo -CN y/o se convierte una base obtenida de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
4. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, donde X significa CH, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V R^alk-L V donde L significa Cl, Br, I o un grupo -OH libre o funcionalmente modificado capaz de reaccionar y R1 ,y alk tienen los significados 'indicados en la reivindicación 1, y a continuación se oxida, o b) eventualmente se convierte uno de los restos R1 y/o R2 en otro_ resto R1 y/o R2, desdoblando por ejemplo un grupo -OA bajo formación de un grupo -OH y/o convirtiendo un grupo -CHO en ün grupo -CN y/o se convierte una base obtenida de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, asi como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos como medicamentos.
6. Los compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1, R2 independientemente entre sí significan un resto fenilo o naftilo, insustituido o sustituido con R~, R4 y/o R5 o Het1, R3, R4, R5 independientemente entre sí significan Hal, A, OA, OH, CN, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acilo, acilo, -SA, -SOA, S02A, COOA o fenilo, X significa CH o N, Y significa S02 cuando X = N, o S, SO, S02 cuando X = CH, Het" significa, un sistema de anillo heterocíclico no saturado insustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, CN, CONH2, CH2COOA, fenil-SO¿, acilo, OA o OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, o'xígeno y azufre, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de C, alk significa alquileno con 1 a 6 átonos de C, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos como medicamentos con acción antagónica del receptor 5-HT_A.
7. Medicamento de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque es para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad ae Alzheimer, la enfermedad de Huntington, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia nerviosa, el síndrome premenstrual y/o para influir positivamente sobre el comportamiento obsesivo (obsessive-compulsive disorder, OCD) .
8. Preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene por lo menos un medicamento de conformidad con la reivindicación 5 ó así como eventualmente sustancias portadoras y/o auxiliares y eventualmente otras sustancias activas .
9. Uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inofensivos para la preparación de un medicamento con acción antagónica del receptor 5-HT2A.
10. Uso de conformidad con la reivindicación 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus ^ Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntíngton, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia nerviosa, el síndrome premenstrual y/o para influir positivamente sobre el comportamiento obsesivo (obsessive-compulsive disorder, OCD) .
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