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Verfahren zur Herstellung von 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,G,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren-l-onen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4 a,4b,5,6,7,9,10,10
a-dodecahydrophenanthren-l-one, welche in den Stellungen 4 und 7 funktionelle Gruppen
enthalten.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen 2,4b-Dimethyl-1, 2, 3, 4, 4 a, 4
b, 5, 6, 7, 9,10,10 a-dodecahydrophenanthren-1-one besitzen folgenden Aufbau:
R. bedeutet eine Keto- oder Oxygruppe. Sie können zur Herstellung anderer Polyhydrophenanthrenverbindungen
und wertvoller Steroide verwendet werden.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren 2,4b-Dimethyl-1, 2, 3, 4, 4-a, 4b,
5, 6, 7, 9,10,10 a-dodecahydrophenanthren-1-one, welche in den Stellungen 4 und
7 funktionelle Gruppen enthalten, werden durch Acylierung oder Carbalkoxylierung,
eines 4b-Methyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8, 10,10a-dodecahydrophenanthren-l-ons, Methylierung
des erhaltenen 2-Acyl- oder 2-Acyloxyderivates und Hydrolyse des erhaltenen 2-Acyl-
oder 2-Acyloxy-2-methylderivates nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
R bedeutet eine durch Hydrolyse in eine Ketogruppe überführbare Gruppe, R, eine
Keto-, Oxy- oder Acyloxygruppe und R2 eine Acyl- oder Acyloxygruppe.
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Die Acyl- oder Acyloxygruppe wird in die 2-Stellung der als Ausgangsstoffe
verwendeten 4b-Methyl-1,2,3,4, 4a,4b,5,6,7, 8,10,10a - dodecahydrophenanthren -1
- one, z. B. des 4b-Methyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dions,
seines 4-Acvloxyderivates oder des 4b-Methyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-1,4,7-trions,
deren 7ständige Ketogruppe in geeigneter Weise geschützt ist, durch Umsetzung mit
einem Carbonsäure- oder Kohlensäureester in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels
eingeführt.
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Die 7ständige Ketogruppe wird während der Umsetzung geschützt, um
eine Acylierung oder Alkylierung im Ring A zu verhindern. Man schützt die 7ständige
Ketogruppe entweder durch Herstellung von Enoläthern, Ketalen oder cyclischen Äthern.
Vorzugsweise stellt man die cyclischen Ketale, insbesondere die Ä thylenketale her;
bei den 7-Ketalen dürfte sich die Doppelbindung in der 8a(9)-Stellung befinden.
Nach Spaltung der 7-Ketale in die entsprechenden 7-Ketone verlagert sich die Doppelbindung
in die 8(8a)-Stellung.
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Die Acylierung wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit
einem Carbonsäure- oder Kohlensäureester in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels
durchgeführt. Als Carbonsäureester wird vorzugsweise ein Ester einer organischen
Säure mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen verwendet. Die besten Ausbeuten erhält man
bei Verwendung von niedermolekularen Alkylestern von Kohlensäure, Ameisensäure oder
Essigsäure. Man kann z. B. die Kondensation mit Kohlensäuremonomethylester, Ameisensäuremethylester
oder Essigsäuremethylester durchführen und erhält die entsprechenden 2-Carbomethoxy-,
2-Formyl- oder 2-Acetoxyderivate. Als Kondensationsmittel sind die verschiedenartigsten
alkalisch wirkenden Verbindungen geeignet, z. B.1#Tatriumhydrid, Natriumamid oder
ein Natriumalkoholat. Am zweckmäßigsten kondensiert man das Keton und den Ester
jedoch in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumäthylat in einem geeigneten Lösungsmittel,
z. B. einem Alkohol (Methanol) oder einem Kohlenwasserstoff (Benzol), weil man dann
die höchsten Ausbeuten erzielt. Auch wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig bei Raumtemperatur
so lange gerührt, bis die Umsetzung beendet ist. Bei der Acyherung der 1,4-Diketoverbindungen
erhält man höhere Ausbeuten, wenn man die Umsetzung in Abwesenheit von Sauerstoff
durchführt, also z. B. unter Stickstoff oder einem anderen inerten Gas. Die acylierten
Produkte lassen sich leicht aus dem Reaktionsgemisch abscheiden, indem man Wasser
und wäßrige Säure zusetzt und dann die Mischung mit einem geeigneten, mit Wasser
nicht mischbaren organischen Lösungsmittel auszieht.
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Wenn die Ausgangsverbindung eine 4ständige Oxygruppe enthält, wird
diese bei längeren Reaktionszeiten und bei Verwendung von erhöhten Mengen an Acylierungsmittel
acvliert.
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Die 2-Acyl- oder 2-Acyloxyderivate der Formel II werden durch Umsetzung
mit einem liethylhalogenid in Gegenwart von Alkali glatt methyliert. Es entstehen
die entsprechenden 2-Acyl- oder 2 Acyloxy-2-methylverbindungen der Formel III. Diese
Methylierung wird beispielsweise in einfacher Weise so durchgeführt, daß man die
2 Acyl- oder 2 Acyloxyverbindung der Formel 1I einer Suspension von Kaliumcarbonat
in Aceton zusetzt, worauf man Methy ljodid im Ü berschuß zugibt und das Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur so lange rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Die 2 Acc-1-
oder 2-Acyloxy-2-methylverbindung der Formel 111 kann durch Extraktion mit
einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Einengen des Lösungsmittelauszuges
abgetrennt werden.
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Bei der ersten Stufe der Hydrolyse werden die 2 Acy1-oder 2-Acyloxy-2-methylverbindungen
der Formel III mit einer Base umgesetzt. Dabei wird die 2ständige Asyl- oder Acyloxygruppe
entfernt und die entsprechende 2-Methylverbindung erhalten. Man kann die Spaltung
entweder z. B. durch Erhitzen einer Lösung der 2,4b-Dimethyl2-acyl- oder -2-acyloxv-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,
10a-dodecahydrophenanthren-l-one (III) mit einem Allzalihydroxy d-carbonat oder
-bicarbonat durchführen oder aber man kann die 2,4b-Dimethyl-2-acyl- oder -2-acyloxy-1,2,3,4,4
a,4 b,5,6,7,8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-l-one (III) über basischem Aluminiumoxyd
chromatographieren. Die erhaltenen substituierten 2,4 b-Dimethyl-1,2, 3,4,4 a,4
b,5,6,7,8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-l-one (IV bzw. VI) werden aus dem alkalischen
Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und anschließendes
Abdestillieren des verwendeten Lösungsmittel abgetrennt.
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Durch Behandlung mit Säure oder einer sauer wirkenden Substanz können
die substituierten 2,4b-Dimethyl-1, 2, 3, 4, 4 a, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-1-one
(IV bzw. VI) in die substituierten 2,4b-Dimethyl-1, 2, 3, 4, 4 a, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10
a-dodecahydrophenanthren-1-one, z. B. das 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,
10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion (V) bzw. das 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4 a,4b,5,6,7,8,10,10
a-dodecahydrophenar_thren-1,4,7-trion (VII), übergeführt werden. Diese sowie ihre
unmittelbaren Vorprodukte, die Verbindungen
IV und VI, sind wichtige
Zwischenprodukte bei der Totalsynthese von Steroidhormonen mit nebennierenrindenhormonähnlicher
Wirkung z. B. von Cortison und Dihydrocortison. Die erfindungsgemäße Umsetzung ermöglicht
die Einführung einer Methylgruppe in das Phenanthrengrundgerüst, welche in den daraus
herstellbaren Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen eine anguläre Methylgruppe
am Kohlenstoffatom 13 darstellt.
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Die verschiedenartigen Verbindungen mit einer 4ständigen Oxygruppe
lassen sich leicht in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel,
wie Pyridin-Chromtriooxyd in Verbindungen mit einer 4ständigen Ketogruppe umwandeln.
In entsprechender Weise kann eine 4ständige Acyloxygruppe zunächst hydrolysiert
und dann die erhaltene 4-Oxyverbindung in der gleichen Weise zur entsprechenden
4-Ketoverbindung oxydiert werden.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 a) 4b-Methyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
(II ; R = Äthylendioxy-; R, = OH; R2 = Formyl) Zu einer Lösung von 0,25 g Natriumhydrid
in 3,5 ccm absolutem Methanol wurden 1,5 g Ameisensäuremethylester und 1,0 g 4b-Methyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Dann setzte
man 20 ccm Wasser zu und zog die Lösung mit Benzol aus. Der erhaltene Auszug wurde
mit 10 ccm Wasser nochmals extrahiert und dieser Auszug der ursprünglichen wäßrigen
Lösung zugesetzt. Diese wäßrige Lösung wurde durch Zusatz von Mononatriumphosphat
angesäuert und mit Chloroform ausgezogen. Durch Eindampfen der Chloroformauszüge
erhielt man nach dem Umkristallisieren einen kristallinen Rückstand von 4b-Methyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
vorn Schmelzpunkt 182 bis 185°.
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b) 2,4b-Dimethyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-4-o1-1,7-dion-7-äthylenketal
(11I; R = Äthylendioxy-; R, = OH; R2 = Formyl) Zu einer Suspension von 11 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat in 120 ccm Aceton wurden 5,4 g 4b-Methyl-2--formyl-1,2,3,4,4 a,4b,5,6,7,8,10,10
a- dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal zugesetzt. Das Gemisch wurde
11/2 Stunden gerührt, anschließend mit 13 ccm Methyljodid versetzt, dann nochmals
bei Raumtemperatur 16 Stunden weitergerührt, auf ein Drittel seines Volumens eingeengt
und mit 600 ccm Benzol versetzt. Die erhaltene Benzollösung wurde mit 100 ccm eiskalter
n-wäßriger Kalilauge ausgewaschen. Durch Verdampfen des Benzols erhielt man einen
kristallinen Rückstand, der das 2,4b-Dimethyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,5, 6,7,8,10,10a
- dodecahydrophenanthren - 4 - o1 -1,7 - dion-7-äthylenketal enthielt.
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c) 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
(IV; R = Äthylendioxy-) 4 g eines Rohgemisches, welches das 2,4b-Dimethyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10
a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal enthält, wurde in benzolischer
Lösung über alkalischwirkendemAluminiumoxyd chromatographiert. Durch Auswaschen
der Säule mit einem Gemisch aus 4 Teilen Petroläther und 6 Teilen Äther und Einengen
der Waschflüssigkeiten erhielt man das 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 186 bis 189°. Diese Verbindung ging bei der sauren Hydrolyse in
das 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b, 5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion
(V) über. F. = 189 bis 190° # A,2"", (Ultraviolettabsorptionsspektrum) = 242 m#t
(En", = 20 000).
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Man könnte die basische Hydrolyse auch in folgender Weise ausführen
481 mg 2,4b-Dimethyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8, 10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-o1-1,7-dion-7-äthylenketal
in 5 ccm 0,5 n-methylalkoholischer Kalilauge wurden 10 Minuten auf dem Dampfbad
erhitzt. Dann wurden dem Gemisch 10 ccm Wasser zugesetzt und das Methanol im Vakuum
abdestilliert. Die erhaltenen wäßrigen Suspensionen wurden mit Chloroform ausgezogen.
Der Chloroformauszug wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein
gelbes 01, das beim Verreiben mit Äther kristallisierte. Das rohe kristalline
2,4b-Dimethyl - 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
wurde chromatographisch aus einer Lösung aus Benzol und Petroläther über mit säuregewaschenem
Aluminiumoxyd gereinigt. Durch Auswaschen des Aluminiumoxyds mit einem Petroläther-Äther-Gernisch
(6: 4) erhielt man das im wesentlichen reine Produkt vom Schmelzpunkt 185
bis 190°. Beispiel 2 a) 4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
(II ; R = Äthylendioxy-; R, = OH, R2 = Acetyl) Zu einer Suspension von 2,5g Natriummethylat
in 5 ccm Benzol wurde 1,0g 4b-Methyl-1,2,3,4,4a,4b,5, 6,7,8,10,10 a - dodecahydr
ophenanthren - 4 - o1 - 1,7 - dion-7-äthylenketal sowie 3 ccm Essigsäuremethylester
zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, mit 100 ccm Benzol
und 10 ccm Wasser verdünnt, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 150 ccm Benzol
ausgezogen. Die vereinigten Benzolauszüge wurden mit 20 ccm Wasser ausgezogen und
dieses dem ursprünglichen wäßrigen Auszug zugesetzt. Die vereinigten wäßrigen Auszüge
wurden mit Mononatriumphosphat angesäuert und mit Chloroform ausgezogen. Durch Verdampfen
des Chloroformauszuges erhielt man einen kristallinen Rückstand von 4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,
10 a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthyle nketal, dessen Schmelzpunkt 200
bis 205° betrug.
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b) 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-4-o1-1,7-dion-7-äthylenketal
(III; R = Äthylendioxy-; R, = OH; R2 = Acetyl) Zu einer Suspension von 200 mg Kaliumcarbonat
in 2 ccm Aceton wurden 80 mg 4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4, 4a,4b,5,6,7,8,10,10a -
dodecahydrophenanthren - 4 - ol -1,7-dion-7-äthylenketal zugesetzt, und das Gemisch
wurde eine halbe Stunde gerührt. Dann setzte man 0,5 ccm Methyljodid zu und rührte
die Mischung noch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte sie dann zur Trockne
ein und zog den Rückstand mit 25 ccm eines Gemisches von 7 Teilen Benzol und 3 Teilen
Äther aus. Durch Verdampfen des Benzol-Äther-Gemisches erhielt man einen Rückstand,
der aus den beiden epimeren Modifikationen des 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,
7, 8,10,10a - dodecahydrophenanthren - 4 - o1 -1,7 - dion-7-äthylenketals bestand.
Nach der Trennung durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton-Petroläther erhielt
man die beiden Epimeren vom Schmelzpunkt 185 bis 195 bzw. 132 bis 134,5°.
c)
2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
(IV; R = Äthylendioxy-) 0,9 g rohes 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6, 7,
8,10,10 a - dodecahydrophenanthren - 4 - o1 -1,7 - dion-7-äthylenketal wurden mit
25 ccm 1 m Kaliumcarbonat in 50 °/jgem wäßrigem Methanol versetzt. Diese Lösung
wurde im Rückflußkühler 2 Stunden gekocht. Anschließend wurde das Methanol im Vakuum
entfernt und die verbleibende wäßrige Lösung zweimal mit je 100 ccm Benzol ausgezogen.
Durch Verdampfen des Benzols erhielt man nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther
einen kristallinen Rückstand von 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenlietal
vom Schmelzpunkt 186 bis 189°.
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Beispiel 3 a) 4b-1Vlethyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
und 4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-4-acetat-7-äthylenletal
(II; R = Äthylendioxy-; R, = OH bzw. Acetoxy; R2 = Acetyl) Zu einer schnell gerührten
Suspension von 3,2 g (0,059 Mol) Natriummethylat (11/2 Stunden bei einem Druck von
0,05 mm Hg auf 200° erhitzt) in 15 ccm wasserfreiem Benzol wurden nacheinander 4,0
g 4b-Methyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
(I) und 15 ccm Essigsäuremethylester zugesetzt. Der Kolben wurde mit einem Stopfen
verschlossen, das Gemisch etwa 16 Stunden gerührt und dann in 50 ccm Wasser und
50 ccm Benzol gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die organische
Schicht zweimal mit Wasser und dann mit kalter 1 n wäßriger Kalilauge ausgezogen.
Die vereinigten wäßrigen Auszüge wurden mit festem Mononatriumphosphat angesäuert
und dreimal mit Chloroform ausgezogen; nach dem Verdampfen des Chloroforms aus den
vereinigten Chloroformauszügen erhielt man 3,4 g eines kristallinen Rückstandes,
welcher durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton-Petroläther 1,8 g (40 %)
4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 201 bis 204°, 2",""x (Ultraviolettabsorptionsspektrum) = 291 m#t,
Eraaa = 10 300 und 1,6 g (310/,)
4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4,4 a,4b,5,6,7,8,10,10
a-dodecahydrophenanthren-4- ol-1,7-dion-4 - acetat -7 - äthylenketal, Schmelzpunkt
159 bis 161°, A." = 290 mit, Emoa = 10 700), ergab. Die Absorptionsspektren
im Ultrarot zeigten Maxima bei 2,84 #t (OH) und 6,22 bis 6,30 1, (COCHCO) bzw. bei
5,80 #t (C00), 6,23 ti. (COCHCO) und 8,03 p. (CO 0 C).
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b) 2,4b-Dimethyl2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-4-ol
1,7-dion-4-acetat-7-äthylenketal (III; R = Äthylendioxy ; R1 = Acetoxy, ; R2 = Acetyl)
Zu einer Suspension von 4,0g Kaliumcarbonat in 15 ccm Aceton wurden 1,2 g eines
kristallinen Gemisches zugesetzt, welches das 4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,
5,6, 7, 8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-4-acetat-7-äthylenketal und
8 ccm Methyljodid enthält. Nachdem das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
worden war, wurde es bis zur Entstehung einer schlammartigen Masse eingedampft;
anschließend setzte man 200 ccm Benzol zu.' Nachdem das Gemisch einmal mit
20ccm Wasser und zweimal mit je lOccm kalter Inwäßriger Natriumcarbonatlösung ausgewaschen
worden war, blieb nach dem Verdampfen des Benzols ein öliger Rückstand zurück, der
bei der fraktionierten Kristallisation aus Aceton-Petroläther das 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1,
2, 3, 4, 4a,4b, 5, 6, 7, 8,10, l0a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-4-acetat
7 äthylenlketalvomSclimelzpunkt 107 bis 110 ergab.
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c) 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
(IV; R = Äthylendioxy-) Zu 10 ccm einer 1 n-Kaliumcarbonatlösung in 50%igem w äßrigemMethanolwurden
50 mg 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-4-acetat-7-äthylenketal
zugesetzt. Diese Lösung wurde 16 Stunden am Rückflußkühler gekocht, das Methanol
im Vakuum abgedampft und die verbleibende wäßrige Schicht mit Chloroform ausgezogen.
Durch Abdampfen des Chloroformauszuges erhielt man einen kristallinen Rückstand
von 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b, 5, 6, 7, 8,10,10a-dodecahy drophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 185 bis 188°.
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Beispiel 4 a) 4b-Methyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahy
drophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal (II; R = Äthylendioxy-; R, = eine Ketogruppe;
R;, = Formyl) Eine Lösung von 2,90 g 4b-Methyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7, 8,10, l0a-dodecahydrophenanthren-1,4,
7-trion-7-äthylenketal in 10ccm Methanol wurde mit 3,2 ccm einer 3,Inmethylallzoholischen
Lösung von Natriummethylat und 5 ccm Ameisensäuremethylester behandelt. Die Lösung
wurde unter Ausschluß von Luft bei Raumtemperatur über Nacht gekühlt, dann in Eiswasser
gegossen und mit Äther ausgezogen. Die wäßrige alkalische Lösung wurde mit Mononatriumphosphat
angesäuert und mit Äther ausgezogen. Nach dem Abdampfen des Äthers aus dem Ätherauszug
und Umkristallisieren des Rückstands aus Alkohol erhielt man kristallines 4b-':vlethyl-2-formyl-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,10, l0a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-ätliylenlzetal
vom Schmelzpunkt 159 bis 161'.
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b) 2,4b-Dimethyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenlzetal
(III; R = Äthylendioxy-; R, = eine Ketogruppe; R2 = Formyl) Eine Lösung von 318
mg 4b-Metliyl-2-formyl-1,2,3,4, 4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahy drophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
in 3 ccm Aceton wurde bei Raumtemperatur über Nacht mit 0,5 ccm Methyljodid und
250 mg Kaliumcarbonat gerührt und dann in Wasser und Äther gegossen. Die ätherische
Schicht wurde mit wäßrigem Natriumsulfit gewaschen und dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand bestand aus amorphem 2,4b-Dimethyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-do-7decahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal.
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c) 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecaliydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
(VI; R = Äthylendioxy-) Eine Lösung von 350 mg rohem 2,4b-Dimethyl-2-formyl-1,2,3,4,4a,4b,
5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal in Benzol-Petroläthei
wurde auf eine Säule von 7 g alkalisch wirkendem Aluminiumoxyd gegossen. Das Aluminiumoxyd
wurde mit Äther-Petroläther-Fraktionen ausgewaschen. Die Waschflüssigkeiten ergaben
beim Eindampfen kristallines 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren
-1,4,7-trion
7-äthylenketalvomSchmelzpunkt 148 bis 149,5°. Durch Hydrolyse dieser Verbindung
mit Säure (Gemisch aus Aceton und p-Toluolsulfonsäure) erhielt man das 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,
10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion (VII).
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Beispiel 5 a) 4b-Methyl-2-carbomethoxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10, 10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
(II; R = Äthylendioxy-; R, = eine Ketogruppe; R2 = Carbomethoxy-) Zu einer Suspension
von 0,2 g Natriumhydrid in 25 ccm Benzol wurden 1,0 g 4b-Methyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,
10a-dodecahydrophenanthren-1, 4, 7-trion-7-äthylenketal und 1,2 ccm Kohlensäuremonomethylester
gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und dann mit 25 ccm Wasser und 20
ccm Äther verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und nach dem `Faschen mit
25 ccm Äther mit Mononatriumphosphat angesäuert und schließlich mit Chloroform ausgezogen.
Nach dem Eindampfen des Chloroformauszuges erhielt man einen kristallinen Rückstand
von 4b-Methyl-2-carbomethoxy-1,2,3,4,4a,4b, 5, 6, 7, 8,10,10a - dodecahydrophenanthren
-1, 4,7 - trion-7-äthylenketal, dessen Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus
Äthylalkohol 147 bis 149° betrug.
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b) 2,4b-Dimethyl-2-carbomethoxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7, 8,10,10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
(III; R = Äthylendioxy-; R, = eine Ketogruppe; R2 = Carbomethoxy-) Ein Gemisch aus
0,12 g 4b-Methyl-2-carbomethoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,10, l0a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal,
0,25 g Kaliumcarbonat, 1 ccm Methyljodid und 5 ccm Aceton wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde mit
Benzol ausgezogen und dieser Auszug nach dem Waschen mit Wasser im Vakuum eingedampft.
Es hinterblieb ein Rückstand der Epimeren des von 2,4b-Dimethyl-2-carbomethoxy-1,2,
3,4,4a,4b, 5,6, 7, 8,10,10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketals,
welche durch fraktionierte Kristallisation aus Äther getrennt und gereinigt werden
können, Schmelzpunkt 122 bis 125° bzw. 153 bis 156°.
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c) 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
(VI; R = Äthylendioxy-) Ein heterogenes Gemisch aus 362 mg 2,4b-Dimethyl-2-carbomethoxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal,
362 mg Kaliumcarbonat, 2 ccm Wasser und 4 ccm Methanol wurde bei Raumtemperatur
31/2 Stunden gerührt. Nach 2 Stunden war das Gemisch gleichmäßig verteilt. Der größte
Teil des Methanols wurde dann im Vakuum entfernt und kalte verdünnte Salzsäure der
Mischung zugesetzt. Aus dem Chloroformauszug wurde ein Öl gewonnen, welches beim
Verreiben mit Äther kristallines 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4, 4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 122 bis 128° lieferte.
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Durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure entstanden daraus die beiden
isomeren 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a, 4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trione
(VII) vom Schmelzpunkt 170 bis 174° bzw. 138,5 bis 140,5°. Diese Verbindungen wurden
chromatographisch über Aluminiumoxyd aus einer Benzol-Petroläther-Lösung getrennt.
Das eine der beiden Isomeren wurde durch Auswaschen des Chromatogramms mit einem
Gemisch aus 2 Teilen Petroläther und 3 Teilen Äther und das andere Isomere durch
Auswaschen mit einem Äther-Chloroform-Gemisch gewonnen. Man kann die basische Hydrolyse
auch in der nachstehend beschriebenen Weise ausführen: Ein heterogenes Gemisch aus
410 mg 2,4b-Dimethyl-2 - carbomethoxy - 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a - dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenlietal,
300 mg Kaliumcarbonat, 4 ccm Wasser und 2 ccm Methanol wurde am Rückflußkühler 21/2
Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wurden weitere 4 ccm Wasser zugesetzt und
die Lösung mit Chloroform ausgezogen. Durch Einengen des mit Magnesiumsulfat getrockneten
Auszugs erhielt man ein bernsteinfarbenes Öl, welches nach dem Waschen mit Äther
kristallines 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a, 4b,5,6,7,8,10,10 a - dodecahydrophenanthren
-1,4,7 - trion 7-äthylenketal vom Schmelzpunkt 130 bis 145° ergab. Nach der chromatographischen
Trennung des Gemisches über Aluminiumoxyd und Auswaschung mit einem Gemisch aus
8 Teilen Petroläther und 2 Teilen Äther erhielt man zwei gereinigte Isomere vom
Schmelzpunkt 135 bis 136° bzw. 152 bis ' 153°. Bei der Hydrolyse dieser Isomeren
mit Säure (Gemisch aus Toluol und p-Toluolsulfonsäure) erhielt man die entsprechenden
2,4b-Dimethyl - 1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a - dodecahydrophenanthren-1,4,7-trione.
F. = 142 bis 143--; a"zQ@ = 235 mu. (E., = 15 300) und F. = 170 bis 174°;
A,nax = 236 m#t (Enzoi = 14 800).
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Beispiel 6 a) 4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
(II; R = Äthylendioxy-; R, = eine Ketogruppe; R2 = Acetyl).
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Zu einer Suspension von 0,60 g wasserfreiem Natriummethylat in 10
ccm Benzol wurden 1,50 g 4b-Methyl-1, 2, 3, 4, 4 a, 4 b, 5, 6, 7, 8,10,10 a-dodecahy
drophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal und 1,65 ccm Essigsäuremethylester zugesetzt.
Dieses Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur in einer sauerstofffreien Atmosphäre
gerührt. Dann setzte man Eiswasser zu, extrahierte die kalte wäßrige Lösung mit
Benzol-Äther und neutralisierte sie mit überschüssigem kaltem wäßrigem Mononatriumphosphat.
Die erhaltene wäßrige Suspension wurde mit Chloroform ausgezogen. Durch Einengen
des Chloroformauszuges und anschließende Kristallisation aus Aceton erhielt man
das 4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8, 10,10 a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 173 bis 176'. Nach Reinigung durch Umkristallisieren aus
Aceton zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 176 bis 177°.
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b) 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
(III; R = Äthylendio_--; R, = eine Ketogruppe; R2 = Acetyl) Eine Suspension von
0,80 gwasserfreiem Kaliumcarbonat in 8 ccm Aceton, welche 0,41 g 4b-Methyl-2-acetyl-1,2,3,4,4
a,4b, 5, 6, 7, 8,10,10a - dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal enthielt,
wurde mit 1,0 ccm Methyljodid behandelt und in einer geschlossenen Vorrichtung bei
Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Aceton und überschüssiges Methyljodid wurden
im Vakuum abgedampft und die zurückbleibenden Salze gründlich mit trockenem Benzol
verrieben. Nach dem Abdampfen des Benzols erhielt man 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,
4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7 - trion-7-äthylenketal vom Schmelzpunkt
180 bis 198°. Die reine
Verbindung schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren
aus Aceton bei 200 bis 203°.
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c) 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenlzetal
(VI; R = Äthylendioxy-) Eine Lösung von 0,13 g 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1, 2, 3, 4,
4 a, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal in
6 ccm einer 1 n-Kaliumcarbonatlösung in 50 0;7oigem wäßrigem Methanol wurde 3 Stunden
am Rückflußkühler erhitzt. Man setzte dem Gemisch dann Wasser zu, destillierte das
Methanol unter vermindertem Druck ab und zog die wäßrige Lösung mit Chloroform aus.
Nach dem Abdampfen des Chloroforms wurde das 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 112 bis 140' gewonnen. Durch Umkristallisieren aus Äther erhielt
man ein stereochemisches Isomeres mit dem Schmelzpunkt 149 bis 150,5e.
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Beispiel 7 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10 adodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
(VI; R = Äthylendioxy-; R1 = eine Ketogruppe; R2 = Acetyl) Eine Lösung von 0,30
g 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1, 2, 3, 4, 4 a, 4 b, 5, 6, 7, 8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketal
in 3 ccm Pyridin wurde zu einem Gemisch von 0,31g Chromtrioxyd in 3 ccm Pyridin
gegeben. Die Reaktionsteilnehmer wurden gründlich durchmischt und anschließend 16
Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Gefäß stehengelassen. Dann wurde
dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt und die erhaltene Suspension mit einem Benzol-Äther-Gemisch
(50: 50) ausgezogen. Nach dem Waschen und Trocknen wurde der Lösungsmittelauszug
eingedampft und das 2,4b-Dimethyl-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8, 10,10 a-dodecahy
drophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal vom Schmelzpunkt 195 bis 202° erhalten.
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Beispiel 8 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
(VI; R = Äthylendioxy-) Eine Lösung von 0,29g 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b, 5,6,7,8,10,10a-dodecahydrophenanthren-4-ol-1,7-dion-7-äthylenketa1
in 3 ccm Pyridin wurde einem Gemisch von 0,30g Chromtrioxyd in 3 ccm Pyridin zugesetzt.
Nach gründlichem Durchmischen wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur
in einem mit einem Stopfen verschlossenen Kolben aufbewahrt. Der Inhalt des Kolbens
wurde dann in Wasser gegossen und dieses mit einem Benzol-Äther-Gemisch (50: 50)
ausgezogen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhielt das 2,4b-Dimethyl-1, 2, 3, 4, 4 a, 4 b, 5, 6, 7, 8,10,10 a-dodecahydrophenanthren-1,4,7-trion-7-äthylenketal
mit dem Schmelzpunkt 135 bis 136°. Durch Chromatographie dieses Produktes über alkalischem
Aluminiumoxyd in Äther-Petroläther (50:50) erhielt man ein Isomeres mit dem Schmelzpunkt
115 bis 116°.
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Beide Produkte, das bei 135° und das bei 115-'schmelzende, wurden
in ein drittes Isomeres umgewandelt, wenn man sie in einer 1 n-Kaliumcarbonatlösung
in 75 °(oigem Methanol kochte, das Methanol abdampfte, den Rückstand mit Chloroform
auszog, dieses entfernte und den dann erhaltenen Rückstand aus Äther umkristallisierte,
F. = 149 bis 150,5°.