DE19956486A1 - Mehrschichtige Zubereitung zur gesteuerten, pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen - Google Patents

Abstract

Eine mehrschichtige Zubereitung zur gesteuerten, pulsartigen Aufgabe von Wirkstoffen ist dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung mindestens vier Schichten aufweist, von denen mindestens zwei nicht benachbarte Schichten einen beliebigen Wirkstoff A enthalten.

Description

Die Erfindung betrifft eine mehrschichtige Zubereitung zur gesteuerten, pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen.

Bei den meisten Darreichungsformen für Wirkstoffe, vor al­ lem bei Arzneiformen, wird ein möglichst gleichmäßiger zeitlicher Verlauf der Wirkstoffabgabe angestrebt. Aller­ dings gibt es Anwendungssituationen, in denen eine solche gleichmäßige Wirkstofffreisetzung weniger zweckmäßig ist, so daß nach Wegen gesucht werden muß, mit denen eine peri­ odisch verlaufende, pulsartige Freisetzung ermöglicht wird.

Der Einsatz von Darreichungsformen mit pulsartiger Freiset­ zungscharakteristik ist beispielsweise bei der Nikotin- Substitution zur Raucherentwöhnung, möglicherweise auch bei Substitutionstherapien anderer Suchterkrankungen, von gro­ ßem Vorteil.

Der Nikotinkonsum, vor allem mittels Zigaretten, steht im­ mer stärker im Vordergrund des öffentlichen Interesses, nicht nur wegen seiner gesundheitsschädlichen Wirkung für den Raucher selbst, sondern auch wegen der Problematik des Passivrauchens und der damit verbundenen Belästigung oder gesundheitlichen Schädigung weiterer Personen. Daher sind Wirkstoffe und Darreichungsformen auf dem Markt, welche ei­ ne allmähliche Entwöhnung des Rauchers vom täglichen Niko­ tinbedarf zum Ziele haben. Bei anderen Produkten steht nicht der Entwöhnungseffekt im Vordergrund, sondern sie sollen lediglich die benötigte Nikotinmenge in einer Form bereitstellen, welche ohne die störenden und gesundheits­ schädlichen Nebeneffekte des Rauchens konsumiert werden kann. Bekannte Vertreter dieser Gruppen sind beispielsweise Nikotinpflaster und Nikotinkaugummis.

Für den Erfolg einer Nikotin-Substitutionstherapie ist es wichtig, daß der Aspekt des Genusses nicht vernachlässigt wird. Eine wichtige Rolle scheint dabei die pulsartige Ver­ abreichung des Nikotins zu spielen, wie dies beim Rauchen einer Zigarette geschieht. Offensichtlich ist nicht eine konstante, kontinuierliche Nikotinzufuhr für den Genuß aus­ schlaggebend, sondern eine unstetige, stoßweise, in Inter­ vallen erfolgende Verabreichung eventuell unterschiedlicher Dosen. Der Raucher bewirkt diesen Effekt durch entsprechend lange Zeitintervalle zwischen den einzelnen Zügen, und durch deren Dauer.

Dagegen stellen die bisher bekannten Darreichungsformen zur Nikotinsubstitution den Wirkstoff Nikotin nicht in einer Abfolge von pulsartigen Wirkstoffspitzen bereit, sondern vielmehr als konstanten Wirkstoffstrom. Hierbei wird zwar ein weitgehend konstanter Wirkstoffspiegel erreicht, jedoch wird dem Genußaspekt nicht genügend Rechnung getragen. Es ist zu vermuten, daß Darreichungsformen, welche eine puls­ artige Nikotinfreisetzung bewirken, einen erfolgreicheren Substitutions- und Entwöhnungseffekt aufweisen. Zu dieser Annahme geben Untersuchungen Anlaß, welche zeigten, daß ei­ ne pulsartige Verabreichung eines nikotinhaltigen Nasen­ sprays, zusätzlich zu einer konstanten Nikotinzufuhr mit­ tels Hautpflaster, eine signifikante Verbesserung der Niko­ tinentwöhnung bewirkte (Medical Tribune, 16 Apr 1999, "Ab­ schied vom blauen Dunst"; sowie: Blondale, T., Stapleton, J., British Medical Journal, Vol. 318, No. 7179 (1999), p. 285-289).

In der US 5 783 207 wird ein nikotinhaltiger Lutscher be­ schrieben, welcher aus zwei oder mehreren nikotinhaltigen Schichten aufgebaut ist. Dabei können die Schichten unter­ schiedliche Lösungsgeschwindigkeiten aufweisen, und insbe­ sondere die äußerste Schicht kann als schnell freisetzende Schicht ausgeführt sein. Wegen der Anwesenheit von Nikotin in allen Schichten kommt es allerdings nicht zu der wün­ schenswerten pulsartigen Freisatzung.

Eine weitere nikotinhaltige Darreichungsforn ist aus der US 5 525 351 bekannt. Diese besteht aus zwei nikotinhaltigen Schichten, wobei die erste eine schnelle und die zweite ei­ ne langsame Nikotinfreisetzung bewirkt. Auch in diesem Fall läßt sich eine wiederholte, pulsartige Freisetzung nicht erzielen.

Neben diesen nikotinhaltigen Darreichungsformen sind aus dem Stand der Technik auch andere mehrschichtig aufgebaute Darreichungsformen bekannt, welche sich grundsätzlich zur sukzessiven Abgabe von Wirkstoffen eignen.

In der EP 0 348 683 ist eine aus drei Schichten bestehende Tablette beschrieben. Diese enthält in zwei Schichten zwei Wirkstoffe, die nicht zueinander kompatibel sind. Zwischen diesen beiden Schichten liegt eine dritte Schicht, welche pharmakologisch unwirksam ist und lediglich als Trenn­ schicht dient. Hier dient der Schichtaufbau lediglich dazu, zwei inkompatible Wirkstoffe in räumlicher Trennung zu hal­ ten.

Aus der US 5 650 169 ist ebenfalls eine Dreischichttablette bekannt, bei welcher sich zwischen zwei wirkstoffhaltigen Schichten eine Barriereschicht befindet. Die Tablette ist als Ganzes - bis auf eine kleine Stelle - mit einer impermeablen Polymerschicht umhüllt. Der Schichtaufbau ist dabei nicht konzentrisch.

Eine Variante der vorstehenden Darreichungsform ist in der US 4 865 849 bzw. EP 0 274 734 beschrieben. Hierbei ist die Barriereschicht und die zweite wirkstoffhaltige Schicht mit einer impermeablen, wasserunlöslichen, aber im alkalischen Milieu löslichen Umhüllung überzogen. Damit werden diese Schichten erst nach Zerstörung bzw. Auflösung der Umhüllung physiologisch zugänglich. Innerhalb der Umhüllung können auch mehr als zwei Schichten vorliegen. Wie bei dem in der US 5 650 169 beschriebenen Mehrschichtensystem ist auch hier der Aufbau nicht konzentrisch.

Eine mehrschichtige Darreichungsform mit besonderen Eigen­ schaften ist aus der US 5 575 819 bekannt. Hierbei handelt es sich um Pollenkörner, welche mit Wirkstoff gefüllt wer­ den und anschließend mit einer mehrschichtigen Hülle verse­ hen werden, wobei die umgebenden Schichten ebenfalls wirk­ stoffhaltig sein können. Zur Verabreichung werden diese Pollenkörner in Kapseln, Tabletten etc. eingebracht. Sie sind vor allem für den tiermedizinischen Bereich vorgese­ hen.

US 5 011 692 beschreibt eine mehrschichtige Darreichungs­ form, bei der nur jede zweite Schicht einen Wirkstoff ent­ hält. An ihrer Stirnfläche werden die geschichteten Lagen durch eine wasserunlösliche Schicht bedeckt; letztere be­ deckt zusätzlich auch eine Seite der Lagen.

Mit den genannten mehrschichtigen Darreichungsformen läßt sich eine periodische, pulsartige Freisetzungscharakteri­ stik, wie sie etwa zum Zwecke der Nikotinentwöhnung oder anderer vergleichbarer Anwendungssituationen benötigt wird, nicht oder nur annähernd erreichen.

Deshalb war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Darreichungsforrm für Wirkstoffe zu schaffen, welche eine gesteuerte, pulsartige Freisetzung von Wirkstoffen ermög­ licht. Im besonderen bestand die Aufgabe darin, eine niko­ tinhaltige Zubereitung zu schaffen, welche aufgrund ihrer pulsartigen Freisetzungscharakteristik in besonderer Weise für die Nikotinentwöhnung geeignet ist.

Überraschenderweise gelingt die Lösung der Aufgabe durch eine mehrschichtige Zubereitung gemäß Hauptanspruch, wel­ che mindestens vier Schichten aufweist, von denen minde­ stens zwei nicht benachbarte Schichten einen beliebigen Wirkstoff A enthalten. Auf diese Weise kann, abhängig von Anzahl und Ausgestaltung der Schichten, über einen ge­ wünschten Zeitraum hinweg eine pulsartige Freisetzung des Wirkstoffs A stattfinden.

Vorzugsweise können diejenigen Schichten, oder zumindest einige dieser Schichten, welche den Wirkstoff A nicht ent­ halten, so ausgestaltet sein, daß sie langsamer aufgelöst oder erodiert werden als diejenigen Schichten, welche den Wirkstoff A enthalten. Dies kann durch unterschiedliche Schichtdicken erreicht werden, wie auch durch eine unter­ schiedliche Zusammensetzung der einzelnen Schichten, oder durch beides. Dabei kann die Auflösung oder Erosion der den Wirkstoff A nicht enthaltenden Schichten die 1,01 bis 100000fache Zeit, vorzugsweise die 1,2 bis 1000fache Zeit, besonders bevorzugt die doppelte bis 100fache Zeit in An­ spruch nehmen, bezogen auf die Zeit, die für die Auflösung oder Erosion der Wirkstoff A enthaltenden Schicht benötigt wird. Die Geschwindigkeit der Auflösung oder Erosion ein­ zelner Schichten kann je nach Ausführungsform der Erfindung zwischen einer Sekunde bis zu einem Monat betragen. Bevor­ zugt werden Lösungsgeschwindigkeiten im Bereich von 1 Sekunde und 1 Tag, besonders bevorzugt im Bereich von 1 Se­ kunde und 10 Minuten.

Des weiteren können die den Wirkstoff A enthaltenden Schichten, oder zumindest einige dieser Schichten, als schnell zerfallende, erodierende oder lösliche Schichten ausgebildet sein, was zu einer entsprechend beschleunigten Wirkstofffreisetzung führt ("quick release").

Durch geeignete Wahl der Löslichkeits- bzw. Erosions- bzw. Zerfallseigenschaften der Schichten läßt sich die Freiset­ zungscharakteristik, speziell die Intervall-Länge zwischen den Wirkstoffspitzen und die Pulsform steuern.

In einer bevorzugten Ausführungsform haben die erfindungs­ gemäßen Zubereitungen einen konzentrischen, entweder zen­ tralsymmetrischen Aufbau, beispielsweise kugelförmig oder annähernd kugelförmig (Fig. 1), oder einen achsensymmetri­ schen Aufbau (Fig. 2 u. 3), vorzugsweise länglich-ellipsoid oder zylinderförmig. Die Schichten sind dabei konzentrisch, zwiebelschalenartig, um einen zentral befindlichen Kern an­ geordnet, der die innerste Schicht darstellt. Dieser kann, je nach den Erfordernissen, ebenfalls den Wirkstoff A oder andere Wirkstoffe enthalten, oder frei davon sein.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die einzelnen Schichten als flächenförmiges Laminat angeordnet, so daß kein konzentrischer Aufbau vorliegt. Auch hier befindet sich zwischen zwei den Wirkstoff A enthaltenden Schichten mindestens eine andere Schicht, die diesen Wirkstoff nicht enthält. Dies schließt aber nicht aus, daß ein weiterer Wirkstoff oder Hilfsstoffe in jeder beliebigen Schicht vor­ kommen können. Fig. 4 zeigt eine solche Ausführungsform in einer Schnittansicht (Fig. 4a) bzw. Aufsicht oder Grundriß (Fig. 4b), wobei die Form des Laminats runde oder eckige Strukturmerkmale aufweisen kann. Hierbei kann mindestens eine der Schichten ein Haftkleber sein, der die einzelnen Schichten zusammenfügt.

Um bei den in Fig. 4a im Schnittbild dargestellten flächi­ gen Laminaten den Austritt von Wirkstoff an den Stirn­ flächen des geometrischen Körpers zu verhindern, können diese Flächen mit mindestens einer wasserundurchlässigen Schicht (4) versehen sein.

Sowohl bei flächigem oder wie auch bei konzentrischem Auf­ bau sind auch besondere Ausführungsformen vorgesehen, bei denen die mehrschichtige Zubereitung in Form eines Lut­ schers ausgestaltet ist. Ansonsten können die erfindungsge­ mäßen Zubereitungen in Form von Tabletten, Filmtabletten, Lutschtabletten oder Dragees hergestellt werden.

Besonders bevorzugt ist eine Ausführungsform, bei der Wirk­ stoff A durch Nikotin vertreten wird. Dabei wird die mehr­ schichtige Tablette als Lutschtablette gestaltet, wobei auf eine nikotinhaltige Schicht mit schneller Freisetzungscha­ rakteristik jeweils eine nikotinfreie Schicht folgt, welche sich nur langsam auflöst. Dadurch wird beim Lutschen zu­ nächst eine Wirkstoffspitze freigesetzt, anschließend muß die nachfolgende nikotinfreie Schicht durch Lutschen herun­ tergelöst werden, bevor die nächste nikotinhaltige Schicht zugänglich wird und eine weitere Wirkstoffspitze abgeben kann. Durch mehrere solcher. Schichten kann also das Niko­ tin-Dosierungsschema einer Zigarette simuliert werden. Durch einen derartigen Aufbau wird der Forderung nach einer intervallartigen, pulsartigen Nikotinfreisetzung zur Errei­ chung eines optimalen Entwöhnungseffektes bestmöglich ent­ sprochen. Selbstverständlich umfaßt die Erfindung auch Aus­ führungsformen der soeben beschriebenen Art, bei welchen Nikotin durch einen anderen Wirkstoff ersetzt ist.

Die einzelnen Schichten können, unabhängig davon, ob sie wirkstoffhaltig sind oder nicht, zusätzlich Aromen, Farb­ stoffe, zerfallsbeschleunigende Zusatzstoffe, Absorptions­ beschleuniger oder Süßstoffe enthalten. Dabei können alle Schichten, einschließlich gegebenenfalls des Kerns, die gleichen Zusatzstoffe aufweisen. Ebenso sind von der Erfin­ dung aber auch Ausführungsformen mit umfaßt, bei denen die einzelnen Schichten, und gegebenenfalls der Kern, sich hin­ sichtlich des Gehalts an Zusatzstoffen unterscheiden.

Besonders bevorzugt ist eine Variante der Erfindung, bei der jede zweite Schicht den Wirkstoff A enthält, und die jeweils dazwischen liegende Schicht frei von Wirkstoff A ist, so daß sich eine alternierende Abfolge von wirkstoff­ haltigen und wirkstofffreien Schichten ergibt. Die Erfin­ dung schließt außerdem solche Ausführungsformen mit ein, bei denen zwischen den Wirkstoff A enthaltenden Schichten zwei oder mehrere Schichten angeordnet sind, welche diesen Wirkstoff nicht enthalten. Dabei kann eine alternierende Folge eingehalten werden (Fig. 5), aber auch andersartige Anordnungen (Fig. 6) können vorteilhaft sein. Die äußerste Schicht der Zubereitung kann ebenfalls Wirkstoff A und/oder mindestens einen anderen Wirkstoff enthalten, sie kann aber auch, wenn es vorteilhaft ist, frei von Wirkstoffen sein.

Vorzugsweise kann die mehrschichtige Zubereitung bis zu 60 den Wirkstoff A enthaltende Schichten aufweisen, wobei ein Aufbau aus 5 bis 30 solcher Schichten mehr bevorzugt wird, und ein Aufbau aus 6 bis 15 solcher Schichten besonders be­ vorzugt wird. Die Gesamtanzahl der Schichten beträgt gemäß Hauptanspruch mindestens vier, vorzugsweise aber mindestens fünf, besonders bevorzugt sind Ausführungsformen mit minde­ stens 10 Schichten.

Die Schichtdicke der einzelnen Schichten liegt zwischen 1 und 5000 µm, vorzugsweise zwischen 10 und 2000 µm, beson­ ders bevorzugt zwischen 20 und 500 µm. Die Auswahl der Schichtdicke richtet sich unter anderem, wie oben beschrie­ ben, nach der gewünschten Erosions- oder Lösungsgeschwin­ digkeit. Es sind sowohl Ausführungsformen, bei welchen alle Schichten annähernd die gleiche Schichtdicke aufweisen, als auch solche, bei denen mindestens eine Schicht eine von den übrigen Schichten abweichende Stärke aufweist, vorgesehen.

Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen können die Schichten, unabhängig davon, ob sie Wirkstoff A enthalten oder nicht, einen oder mehrere andersartige Wirkstoffe ent­ halten. Insbesondere können die Schichten, welche keinen Wirkstoff A enthalten, mindestens einen weiteren, andersar­ tigen Wirkstoff enthalten. Auch hier kann eine alternie­ rende Abfolge eingehalten werden, aber auch andere Anord­ nungen können verwendet werden vorzugsweise können auch diejenigen Schichten, welche einen von A verschiedenen Wirkstoff oder mehrere solcher Wirkstoffe enthalten, als schnell freisetzende Schichten ausgestaltet sein.

Die Zubereitung kann auch zwei oder mehrere Wirkstoffe ent­ halten, die nach oraler Einnahme nach Ablauf bestimmter Zeitabstände freigesetzt werden. So kann eine mehrschichti­ ge Zubereitung, die z. B. drei Wirkstoffe in jeweils einer separaten wirkstoffhaltigen Schicht enthält, den ersten Wirkstoff kurz nach der Einnahme freisetzen (z. B. mor­ gens), den zweiten Wirkstoff nach Ablauf eines bestimmten Zeitraums (z. B. mittags) und den dritten Wirkstoff nach Ablauf eines weiteren Zeitraums (z. B. abends).

Die Wirkstoffkonzentration kann in den einzelnen Schichten gleich hoch sein, in manchen Fällen kann es aber erforder­ lich sein, daß die Schichten, oder zumindest einige der Schichten, unterschiedliche Wirkstoffkonzentrationen auf­ weisen. Bei konzentrisch aufgebauten mehrschichtigen Zube­ reitungen ergibt sich das Problem, daß durch die zum Zen­ trum hin abnehmenden Radien der Wirkstoffgehalt pro Schicht immer kleiner wird. Um dies zu kompensieren, kann es ange­ bracht sein, beispielsweise die Wirkstoffkonzentrationen in den Schichten entsprechend zu erhöhen, oder die Dicke der Schichten oder deren Lösbarkeit zu variieren, oder geeigne­ te Zusatzstoffe wie z. B. Enhancer hinzuzufügen. Konzentrationsunterschiede des bzw. der Wirkstoffe in den einzelnen Schichten können nicht nur zur Kompensation der durch die geometrische Ausbildung bedingten Bereiche unter­ schiedlichen Wirkstoffgehalts dienen, sondern auch, um die Wirkstofffreisetzung in einer gewünschten Weise zu modulie­ ren.

Neben Nikotin wird Aspirin als weiterer besonders bevorzug­ ter Wirkstoff A eingesetzt. Darüber hinaus sind als Wirk­ stoffe, welche entweder als Wirkstoff A oder als zusätzli­ che Wirkstoffe den Schichten der Zubereitung hinzugefügt werden können, folgende besonders geeignet:

Wirkstoffe aus den Wirkstoffgruppen der Parasympatholytika (z. B. Scopolamin, Atropin, Berlactyzin), der Cholinergika (z. B. Physostigmin, Nicotin), der Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin, Haloperidol), der Monoaminoxidasehemmer (z. B. Tranylcypromin, Selegilin), der Sympathomimetika und An­ tisympathotonika (z. B. Propanolol, Timolol, Bupranolol, Clonidin, Dihydroergotamin, Naphazolin), der Anxiolytika (z. B. Diazepam, Triazolam), der Lokalanästhetika (z. B. Lidocain), der zentralen Analgetika (z. B. Fentanyl, Sufen­ tanil), der Antirheumatika (z. B. Indomethacin, Piroxicam, Lornoxicam), der Koronartherapeutika (z. B. Glyceroltrini­ trat, Isosorbiddinitrat), der Östrogene, Gestagene und An­ drogene, der Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin, Clemastin, Terfenadin), der Prostaglandinderivate, der Vitamine (z. B. Vitamin E, Cholecalciferol), der Cytostatika und der herzwirksamen Glykoside wie beispielsweise Digitoxin und Digoxin.

Besonders bevorzugt sind Wirkstoffe, die zentral wirksam sind und dazu neigen, bei kontinuierlicher Freisetzung ei­ nen Gewöhnungseffekt an den Rezeptoren zu bewirken. Hin­ sichtlich der Pharmakokinetik besitzen sie eine hohe Anflu­ tung, d. h. sie sind sehr schnell am betreffenden Rezeptor. Zusätzlich sind sie schnell abbaubar, d. h. sie werden schnell metabolisiert, z. B. im Sekunden- oder Minutenbe­ reich.

Die erfindungsgemäßen mehrschichtigen Zubereitungen werden vorzugsweise als Tabletten oder Lutschtabletten zu oralen Verabreichung eingesetzt. Abhängig von den eingesetzten Wirkstoffen und dem jeweiligen Anwendungsgebiet können je­ doch andere Ausführungsformen vorteilhafter sein, bei­ spielsweise zur rektalen oder vaginalen Verabreichung, oder in Form von Implantaten. Darüber hinaus eignen sich die er­ findungsgemäßen Zubereitungen auch für die Verabfolgung von Wirkstoffen in der Veterinärmedizin.

Grundsätzlich können die erfindungsgemäßen mehrschichtigen Zubereitungen überall dort vorteilhaft eingesetzt werden, wo es auf die pulsartige, in Intervallen stattfindende Freisetzung eines Wirkstoffes oder sonstigen Stoffes an das umgebende Milieu ankommt. Dies schließt Anwendungen im Be­ reich der Landwirtschaft, des Gartenbaus, der Industrie und des Haushalts (z. B. Tabletten für Spül- oder Waschmittel) mit ein.

Im Grundmaterial dar wirkstoffenthaltenden, aber auch wirk­ stofffreien Schichten können folgende Bestandteile enthal­ ten sein: Polymere, wie Polyisobutylen, Ester des Poly­ vinylalkohols, Polyacryl-, Polymethacryl-, und Polymethyl­ methacrylsäure und deren Derivate, Naturkautschuk, Styrol, Isopren sowie Styrol-, Butadien-Polymerisate oder Silicon­ polymere, Harzbestandteile, wie gesättigte oder ungesättig­ te Kohlenwasserstoffharze, Derivate des Abietylalkohols und des β-Pinens; ferner Weichmacher wie Phthalsäureester, Tri­ glyceride und Fettsäuren, sowie eine Reihe weiterer, dem Fachmann bekannter Stoffe.

Sämtliche oder einzelne Schichten, z. B. nur die äußerste Schicht oder Schichten, können magensaftresistent ausgebil­ det sein. Dies kann durch Verwendung von z. B. Wachs, Sie­ gellack, Ethylcellulose oder anderer, dem Fachmann bekann­ ter Materialien, erreicht werden. Bevorzugt werden Ausfüh­ rungsformen, bei denen mindestens eine Schicht magensaftre­ sistent ausgebildet ist. Dabei kann es sich um die äußerste Schicht oder um mindestens eine der inneren Schichten han­ deln, entsprechend der vorgesehenen Verwendung.

Die Schichten der erfindungsgemäßen Darreichungsform können neben einem oder mehreren Wirkstoffen und einer Trägersub­ stanz als Füllstoff noch weitere Hilfsstoffe als Zusätze enthalten. Diese Hilfsstoffe werden ihrer Funktion nach in Weichmacher, Klebrigmacher, Resorptionsvermittler, Stabili­ satoren oder Fließregulierungsmittel eingeteilt. Derartige Stoffe, die physiologisch unbedenklich sein müssen, sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.

Als Trägersubstanz oder Füllstoffe werden Stoffe einge­ setzt, welche den Anforderungen entsprechende Löslich­ keits-, Erodier- bzw. Quelleigenschaften aufweisen. Typische Substanzen sind hierfür beispielsweise Laktose, Cellulosearten, Zuckeralkohole wie z. B. Mannitol und Sor­ bitol, verschiedene Stärkearten und Alginate.

Als magensaftlösliche Mantelsubstanz werden beispielsweise Acrylsäurederivate wie Eudragit® L bzw. Eudragit® S, Po­ lyvinylalkohole, Hydrosypropylmethylcelluloseacetatphthalat oder Celluloseacetatphthalat, als im Dünndarm lösliche Sub­ stanzen Polyacrylsäureester wie beispielsweise Eudragit® E30D, Polyacrylsäurederivate, Schellack oder Cellulose wie Methyl- oder Ethylcellulose eingesetzt.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsform können folgende Verfahren mit Vorteil eingesetzt werden: die Sprühbeschichtung, dem Fachmann bekannte Preß- oder Sinterverfahren, sowie die Kaschierung einzelner Schichten zu einem Laminat, oder das Mehrfachbeschichten mittels Hot­ melt-Verfahren oder andere, dem Fachmann bekannte Verfahren zur Mehrfachbeschichtung. Das erfindungsgemäße Verfahren zeigt auf, wie konzentrisch oder flächenförmig aufgebaute erfindungsgemäße Zubereitungen durch eine Kombination ge­ eigneter Verfahrensschritte auf relativ einfache Weise her­ gestellt werden können.

Fig. 1 zeigt einen Schnitt durch eine zentralsymmetrische Ausführungsform der Erfindung. Hierbei sind die wirkstoff­ freien Schichten (2) hell, die wirkstoffhaltigen Schichten (1) dunkel gekennzeichnet.

Fig. 2 zeigt einen Schnitt durch eine axialsymmetrische Ausführungsform der Erfindung. Hierbei sind die wirkstoff­ freien Schichten (2) hell, die wirkstoffhaltigen Schichten (1) dunkel gekennzeichnet.

Fig. 3 zeigt einen Schnitt durch eine axialsymmetrische Ausführungsform der Erfindung, bei der alle Schichten mit ihrer Stirnfläche mit dem umgebenden Medium in Kontakt kom­ men. Die wirkstofffreien Schichten (2) sind hell, die wirk­ stoffhaltigen Schichten (1) dunkel gekennzeichnet.

Fig. 4 zeigt ein flächenförmiges Laminat, umfassend eine alternierende Anzahl den Wirkstoff A (1) und den Wirkstoff A nicht enthaltenden Schichten (2). Dabei zeigt Fig. 4a das Laminat in einer Seitenansicht (Schnittbild), mit der optionalen wasserundurchlässigen Schicht (4) auf den Stirn­ flächen, und Fig. 4b geometrisch verschieden ausgebilde­ te Ausführungsformen in der Aufsicht.

Fig. 5 zeigt einen Schnitt durch eine zentralsymmetrische Ausführungsform der Erfindung, welche wirkstofffreie und wirkstoffhaltige Schichten in alternierender Abfolge ent­ hält. Die wirkstofffreien Schichten (2) sind hell, die wirkstoffhaltigen Schichten (1) dunkel, und eine weitere Schicht (3) schwarz gekennzeichnet.

Fig. 6 zeigt einen Schnitt durch eine zentralsymmetrische Ausführungsform der Erfindung, welche wirkstofffreie Schichten und wirkstoffhaltige Schichten in nicht alternie­ render Abfolge aufweist. Die wirkstofffreien Schichten (2) sind hell, die wirkstoffhaltigen Schichten (1) dunkel, und eine weitere Schicht (3) schwarz gekennzeichnet.

Claims (19)

1. Mehrschichtige Zubereitung zur gesteuerten, pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß die Zu­ bereitung mindestens vier Schichten aufweist, von denen mindestens zwei nicht benachbarte Schichten einen beliebi­ gen Wirkstoff A enthalten.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest einige der den Wirkstoff A nicht enthaltenden Schichten als langsam zerfallende, erodierende oder lösli­ che Schichten ausgeführt sind.

3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß zumindest die den Wirkstoff A enthaltenden Schich­ ten als schnell zerfallende, erodierende oder lösliche Schichten ausgebildet sind.

4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als flächenförmiges Laminat ausge­ bildet ist, wobei vorzugsweise mindestens eine der Schich­ ten haftklebend ausgeführt ist.

5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das flächenförmige Laminat als geometrischer Körper ausge­ bildet ist, der einen runden, ovalen, viereckigen oder vieleckigen Grundriß aufweist, wobei die Stirnflächen des Körpers vorzugsweise mit mindestens einer wasserundurchläs­ sigen Schicht versehen sind.

6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schichten konzentrisch um einen Kern - die innerste Schicht - herum angeordnet sind, so daß sich sphärische oder achsensymmetrische, vorzugsweise läng­ lich-ellipsoide oder zylinderähnliche Formen ergeben.

7. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff A Nikotin ist.

8. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff A Aspirin ist.

9. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, deren Schichtaufbau dadurch gekennzeichnet ist, daß in alternierender Abfolge jeweils eine den Wirkstoff A enthaltende Schicht auf einer jeweils benachbarten Schicht zu liegen kommt, welche diesen Wirkstoff nicht oder in we­ sentlich niedrigeren Mengen enthält.

10. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sich zwischen den Wirkstoff A enthaltenden Schichten mindestens zwei Schich­ ten befinden, welche den Wirkstoff A nicht enthalten.

11. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Schichten einen von Wirkstoff A verschiedenen Wirkstoff oder mehrere solcher Wirkstoffe, einzeln oder in Kombinati­ on, enthalten.

12. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die keinen Wirkstoff A enthaltenden Schichten wirkstofffrei sind.

13. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkonzen­ trationen zumindest in einigen der wirkstoffhaltigen Schichten unterschiedlich hoch sind.

14. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Schicht eine von den übrigen Schichten abweichende Schicht­ stärke aufweist.

15. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form eines Lutschers, einer Lutschtablette, einer Filmtablette, einer Tablette oder von Dragees hat.

16. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Schichten, unabhängig davon, ob sie wirkstoffhaltig sind oder nicht, zusätzlich Aromen, Farbstoffe, zerfallsbe­ schleunigende Zusatzstoffe, Absorptionsbeschleuniger oder Süßstoffe enthalten.

17. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Schicht, vorzugsweise die äußerste, magensaftresistent aus­ gebildet ist.

18. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß

• A) für die Herstellung von konzentrisch aufgebauten Tablet­ ten zunächst ein Kern geformt, dieser einer Sprühbe­ schichtungsanlage zugeführt, und abwechslungsweise mit den Wirkstoff A enthaltenden Schichten bzw. mit den Wirkstoff A nicht enthaltenden Schichten beschichtet wird, und anschließend einzeln oder als Ensemble ver­ packt wird, oder daß
• B) für die Herstellung von flächenförmigen Laminaten eine bahnförmige, den Wirkstoff A enthaltende Schicht, sowie eine weitere, den Wirkstoff A nicht enthaltende bahnför­ mige Schicht, sowie gegebenenfalls eine bahnförmige Zwi­ schenschicht bereitgestellt wird, anschließend diese Bahnen zu einem mindestens fünf Schichten umfassenden Laminat kaschiert werden, schließlich das Laminat einer Schneid- oder Stanzeinheit zugeführt, auf Kontur ge­ schnitten und verpackt wird.

19. Verwendung von nikotinhaltigen Zubereitungen nach An­ spruch 7, wahlweise in den Ausführungsformen nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 16, als Lutschtablette oder Lutscher zur Substitutionstherapie zur Nikotinentwöh­ nung bei Rauchern.