DE1216486B - Verfahren zur Herstellung von Dragees - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

A61k

Deutsche Kl.: 30 h - 9/02

Nummer: 1216 486

Aktenzeichen: M 60752IV a/30 h

Anmeldetag: 23. April 1964

Auslegetag: 12. Mai 1966

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dragees.

Unter Dragees sollen hier feste Arzneizubereitungen verstanden werden, die aus einem Preßling, ζ. Β. einer Tablette, als Kern und einem indifferenten Überzug bestehen, wobei sich der Überzug aus Zucker sowie gegebenenfalls Streckmitteln, Bindemitteln, Pigmenten und/oder weiteren Zusatzstoffen zusammensetzt. Die Drageedecke wird in einer Anzahl von Aufträgen allmählich aufgebracht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Dragees, gekennzeichnet durch die Verwendung einer wäßrigen Dragiersuspension, die neben einem Zucker und gegebenenfalls üblichen Zusatzstoffen zwischen 0,5 und 10, vorzugsweise etwa 2% Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-Mischpolymerisate, Polyvinylalkohol und/oder Polyvinylalkohol-Polyvinylacetat-Mischpolymerisate enthält. (AlleProzentangaben sind Gewichtsprozente.)

Zur Herstellung sogenannter Lack- oder Filmtabletten ist die Verwendung von Vinylpolymerisaten, insbesondere von Polyvinylpyrrolidon, beim Überziehen von festen Arzneizubereitungen bereits bekannt. Man geht hier so vor, daß man die Preßlinge mit Lösungen dieser hochmolekularen Stoffe allein überzieht, wobei man diese Lösungen in geeigneter Weise, z. B. durch Versprühen, auf die Tabletten oder sonstigen Preßlinge aufträgt. So erhaltene Lack- oder Filmtabletten sind jedoch nicht mehr als Dragees in dem hier gebrauchten Sinne anzusprechen, da sie nur einen dünnen, aus dem Polymerisat bestehenden Lacküberzug besitzen, aber keine Drageedecke der üblichen Art, die sich im wesentlichen aus Zucker und den genannten Zusatzstoffen zusammensetzt:

Eine weitere Anwendung eines Vinylpolyrnerisats bei der Färbung von Dragees — die also die eigentliche Drageedecke schon besitzen — beschrieben H. Köhler, J. Oest erreich und B. Q u a r c k (Deutsche Apotheker-Zeitung, 10 [1962], S. 1). Sie verwenden eine Dragier-Pigment-Suspension, die neben Zucker und anderen Stoffen 0,325% Polyvinylpyrrolidon enthält und zum Färben von Dragees mittels Pigmentfarben — also nur für den letzten Arbeitsgang des Dragierverfahrens — benutzt wurde. Versucht man- diese von Köhler und Mitarbeitern beschriebene Suspension als alleinige Suspension im Dragierverfahren zu verwenden und damit Kerne zu überziehen, so stellt man fest, daß der Dragierprozeß erheblich verlängert wird, wenn man nicht zusätzlich pulverförmige Stoffe wie Talk in die rotierenden Kessel einstreut. Die Oberfläche der ■ ■ Verfahren zur Herstellung von Dragees

Anmelder: "■'-'

E. Merck Aktiengesellschaft,,
Darmstadt, Frankfurter Str, 250

Als Erfinder benannt:

Dr. Wilhelm Daum,

Dipl.-Chem. Dr. Eberhard, Nürnberg;

Hans Joachim Sippel, Darmstadt

erhaltenen Dragees neigt zum Kleben, und es ist eine große Zahl von Aufträgen notwendig.

In der deutschen Auslegeschrift 1158 481 ist ferner schon vorgeschlagen worden, Partikeln mit einem

Überzugsmaterial in einer Wirbelschicht zu überziehen; in einem Beispiel ist Polyvinylalkohol als Bestandteil des Überzugsmaterials genannt. Das in dieser Auslegeschrift beschriebene Wirbelschichtverfahren ist technisch grundverschieden von dem vorliegenden, bei dem man nicht auf eine Wirbelbettvorrichtung angewiesen ist. Überdies ist die Verarbeitung der dort angegebenen Dragiersuspensionen wegen der Feuergefährlichkeit der organischen Lösungsmittel nur in sogenannten explosionsgeschützten Apparaten möglich.

• ■- In der deutschen Auslegeschrift 1184 459 ist weiterhin ein Dragierverfahren angegeben, bei welchem eine wäßrige zuckerhaltige Dragiersuspension mit einem Gehalt von 1 bis 10 Gewichtsprozent Polyäthylenglykolen verwendet wird. Bei diesem Verfahren muß eine vollautomatisch arbeitende Sprüheinrichtung benutzt werden. Versucht man dagegen, ohne Versprühung mit einer der dort angegebenen Suspensionen zu dragieren, so ist das·' Verfahren nicht brauchbar; der Dragierprozeß wird erheblich verlängert, darüber hinaus neigt die Oberfläche der erhaltenen Dragees zum Kleben.
^; Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Suspensionen wurde überraschenderweise gefunden, daß man damit allein den gesamten Dragierprozeß durchführen kann, da sie sowohl manuell als auch mit Hilfe einer geeigneten Apparatur mit oder· ohne Versprühung

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aufgetragen werden kann, ohne daß das störende darin, daß sämtliche Arbeitsgänge bei Raumtemperatur

Kleben der Dragees beobachtet wird. Bei rationeller ausgeführt werden können.

Arbeitsweise kann der gesamte Dragierprozeß in 1 bis Eine besonders rationelle Arbeitsweise besteht darin,

2 Tagen durchgeführt werden. daß man bestimmte Volumina der Suspension durch

Demgegenüber beträgt die durchschnittliche Arbeits- 5 ein relaisgesteuertes Magnetventil in die im Dragierdauer zur Herstellung einer Charge beim üblichen kessel rollenden Dragees hineinlaufen läßt. Zweck-Verfahren etwa 1 Woche. Das neue Verfahren bedeutet mäßig benutzt man ein 3-Phasen-Zeitrelais in der also verglichen mit dem üblichen eine erhebliche Weise, daß man in der ersten Phase mit Hufe des Zeitersparnis. Die erfindungsgemäße Suspension ist Magnetventils die Suspension aufträgt, in der zweiten ferner physikalisch so stabil, daß es während der io Phase den Rotiervorgang, dessen Dauer man variieren. Verarbeitung nicht notwendig ist, Misch- oder Rühr- kann, vornimmt und in der dritten Phase das Heizaggregate, Pumpen oder andere Homogenisierungs- aggregat betätigt. Die Suspension kann auf Preßlinge einrichtungen zur Verhinderung der Sedimentation aufgetragen werden, deren Oberfläche wie üblich einzusetzen. Ferner kann man während des Prozesses nicht vorbehandelt ist. Man kann jedoch auch solche auf das Einschieben von Zwischentrocknungen ver- 15 Kerne mit der Suspension behandeln, die mit einer ziehten. Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht Lackschicht, beispielsweise einer magensaftresistenten darin, daß während des gesamten Prozesses keine Lackschicht, versehen sind, organischen Lösungsmittel benötigt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Dragees sind

Bei den üblichen Dragierverfahren mußten bisher äußerlich nicht von solchen zu unterscheiden, die nach immer entweder während des Dragiervorganges durch 20 dem klassischen Dragierverfahren hergestellt wurden, den Drageur pulverförinige Substanzen eingestreut Sie schmecken ebenfalls süß, sind anfärbbar; weisen werden, oder man war auf die Verwendung einer einen natürlichen Seidenglanz auf und können komplizierten und stör- bzw. reparaturanfälligen gegebenenfalls lackiert werden. Ihre Elastizität und Sprühapparatur angewiesen. Diese Einschränkungen mechanische Festigkeit genügen den höchsten Anentfallen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei 25 fordeningen. . dem die Suspension bei Raumtemperatur von Hand Die Menge an Suspension richtet sich nach dem oder maschinell ohne Versprühung und ohne Ein- Gewicht und der Form der Drageekerne, In der Regel streuen pulverförmiger Substanzen auf die Dragee- beträgt sie 10 bis 100 % des Kerngewichtes, kerne aufgetragen werden kann. Die nachfolgenden Beispiele sind solche für die

Einen Teil der genannten Vinylpolymerisate, ins- 30 Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden

besondere des Polyvinylpyrrolidone, kann man ein- Suspensionen,

sparen, indem man andere hochmolekulare Stoffe, wie Beispiel 1 Cellulosederivate vom Typ der Methylcellulose oder

Stärkeprodukte, zusetzt. Ferner können in der Sus- Polyvinylpyrrolidon ...... 4,0% '

pension beispielsweise folgende Stoffe vorhanden sein: 35 Titandioxyd .- 4,5%

Zucker, vorzugsweise Saccharose, aber auch Glucose, Calciumcarbonat , 4,5% -

Sorbit, Mannit usw., Pigmente wie Titandioxyd oder Talk 14,5 %

Calciumcarbonat, Glättemittel (Talk, hochdisperse Glycerin , ....... 2,0 %

Kieselsäure), Streckmittel wie Mehl, Bindemittel, Saccharose ·. 38,0 %

Weichmacher (Glycerin), Konservierungsstoffe und 4° Wasser 32,5%

Wasser. Der Zusatz von Konservierungsstoffen er- -■ '

übrigt sich jedoch in der Regel, da die Ansätze nach Polyvinylpyrrolidon wird in Wasser gelöst; dann

wenigen Tagen verarbeitet werden können und werden unter dauerndem Rühren die übrigen Kompo-

während dieser Zeit kein Bakterien- oder Pilz- nenten hinzugefügt; anschließend wird durch ein

wachstum auftritt. . 45 feines Sieb oder eine Homogenisierungseinrichtung

Die Arbeitstechnik kann den jeweils herrschenden gegeben.

Umständen angepaßt werden. Man kann sowohl Beispiel 2

manuell als auch unter Verwendung halb- oder voll- - ■ ■ " -

automatisch arbeitender Maschinen dragieren. Die Methylcellulose 0,5%

Suspension kann in flüssiger Form direkt auf die im 50 Polyvinylpyrrolidon 2,0 %

Kessel rotierenden Kerne gegossen oder auch durch Aerosil ,....,...,.,,, ,. 4,0%

Düsen aufgesprüht werden. Man trägt die Suspension Titandioxyd , 4,5 %

so lange auf, bis das Dragiergut im Kessel gut an- Calciumcarbonat 4,5 %

gefeuchtet ist. Anschließend läßt man den Kessel so Talk 14,5%

lange rotieren, bis die Formkörper nicht mehr an- 55 Glycerin 2,0 %

einanderhaften, sondern die Kerne nebeneinander- Saccharose ... 38,0%

rollen. Schließlich wird unter kontinuierlichem Ro- Wasser .... , 30,0%

tieren getrocknet, zweckmäßig mit Hufe eines Warm- -;

luftgebläses, einer Infrarotlampe oder eines anderen Beispiel 3

Trockenaggregates. Die beschriebenen Arbeitsgänge 60 Hydroxyäthylcellulose 0,5%

können in ununterbrochener Folge ausgeführt werden, Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-

wobei die Rotationsphase (zweite Phase) bei den Mischpolymerisat (Verhältnis 6:4) 2,0%

ersten Aufträgen abgekürzt oder sogar weggelassen Titandioxyd ..,,.,.,, 4,5%

werden kann. Es ist nicht erforderlich, die Dragees Calciumcarbonat ,.. 4,5%

im Verlauf der gesamten Auftragsfolge aus dem. 65 Talk 18,5 %

Kessel herauszunehmen, um sie etwa im Vakuum Glycerin ,., ,.. 2,0 %

oder in Trockenschränken nachzutrocknen. Ein Saccharose 38,0%

weiterer wesentlicher Vorteil des Verfahrens besteht Wasser ,......,,, 30,0%

Beispiel 4

Quellstärke 0,5%

Polyvinylalkohol 2,0°/₀

Titandioxyd 4,5 %

Calciumcarbonat 4,5 %

Talk 18,5%

Glycerin 2,0%

Saccharose 38,0 %

Wasser 30,0%

Beispiel 5

Carboxymethylcellulose 0,5%

Polyvinylalkohol-Polyvinylacetat-

Mischpolymerisat 2,0 %

Titandioxyd 4,5 %

Calciumcarbonat 4,5 %

Talk 18,5%

Glycerin 2,0%

Saccharose 38,0%

Wasser 30,0%

Beispiel 6

Methylcellulose 0,5%

Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht 650000) 0,5 %

Titandioxyd 4,5%

Calciumcarbonat 4,5 %

Talk 20,0%

Glycerin 2,0%

Saccharose 38,0%

Wasser 30,0%

Beispiel 7

Methylcellulose 0,5%

Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht 10000 bis 15000) 10,0%

Titandioxyd 4,5%

Calciumcarbonat 4,5 %

Siliciumdioxyd 4,0%

Talk 6,5%

Glycerin 2,0%

Saccharose 38,0%

Wasser 30,0%

Die folgenden Beispiele sind solche für die Herstellung der erfindungsgemäßen Dragees.

Beispiele

kg Rohkerne (Tabletten; jede einzelne bestehend aus 5 mg eines beliebigen oral wirksamen Steroidhormons, 35 mg Lactose, 20 mg Maisstärke, 5 mg Talk; Einzelgewicht 65 mg) werden in einem Drageekessel von 90 cm Öffnungsweite bei einer Umdrehungszahl von 15 pro Minute von Hand mit 0,51 einer Suspension (hergestellt nach Beispiel2) versetzt. Man läßt 10 Minuten rotieren, dann weitere 10 Minuten unter Einblasen von Warmluft (Temperatur 30 bis 40⁰C; 4,5 m³/Minute). Dieser Prozeß — Auftragen, Rotieren, Trocknen — wird so oft wiederholt, bis ein Einzelgewicht der dragierten Kerne von 100 mg erreicht ist. Zum Schluß werden die Dragoes etwas länger unter Luftzufuhr laufengelassen, um einen Seidenglanz zu erreichen, der durch Auftragen einer ίο Lösung von Bienenwachs in Tetrachlorkohlenstoff oder einer anderen geeigneten Politur und anschließendes 1- bis 2stündiges Rotieren konserviert wird. Gesamtdauer der Dragierung: 16 Stunden (2 Arbeitstage).

Beispiel9

40 kg Rohkerne (bestehend aus je 250 mg Pyridoxinhydrochlorid, 100 mg Lactose, 50 mg Maisstärke und 20 mg Carboxymethylcellulose; Einzelgewicht 420 mg)-

werden in einen Dragierkessel von 90 cm Öffnungsweite eingebracht. 25 kg einer Suspension, hergestellt nach Beispiel 5 und mit 1% Farbstoff (Tartrazin) versetzt, werden aus einem Vorratsbehälter portionsweise mit Hilfe eines durch ein 3-Phasen-Zeitrelais

as gesteuerten Magnetventils bei Raumtemperatur zugegeben. Die drei Phasen des Relais sind wie folgt eingestellt: Erste Phase (Auftragen): 5 Sekunden; zweite Phase (Rotieren ohne Warmluftzufuhr): 10 Minuten; dritte Phase (Rotieren unter Einblasen von Warmluft wie im Beispiel 8): 10 Minuten. Das Dragieren wird so lange fortgesetzt, bis das Einzelgewicht der dragierten Kerne 600 mg beträgt, worauf, wie im Beispiel 8, poliert wird. Gesamtdauer der Dragierung: 16 Stunden (2 Arbeitstage).

Bei diesem Verfahren erhält man Dragees mit einer in allen Schichten gefärbten Drageedecke. Man kann auch zunächst mit ungefärbter Suspension arbeiten und erst am Ende der Dragierung gefärbte Suspension auftragen.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Dragees, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Dragiersuspension verwendet, die neben einem Zucker und gegebenenfalls üblichen Zusatzstoffen zwischen 0,5 und 10, vorzugsweise etwa 2% Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat-Mischpolymerisate, Polyvinylalkohol und/oder Polyvinylalkohol-Polyvinylacetat-Mischpolymerisate enthält.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Suspension bei Raumtemperatur von Hand oder maschinell ohne Versprühung und ohne Einstreuen pulverförmiger Substanzen auf die Drageekerne aufträgt.

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