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DE1092923B - Verfahren zum Umwandeln von L-Propanolamid-(2) oder (+)-Butanolamid-(2) der l-Lysergsaeure bzw. der l-Isolysergsaeure in die gleichen Amide der d-Lysergsaeure bzw. der d-Isolysergsaeure - Google Patents

Verfahren zum Umwandeln von L-Propanolamid-(2) oder (+)-Butanolamid-(2) der l-Lysergsaeure bzw. der l-Isolysergsaeure in die gleichen Amide der d-Lysergsaeure bzw. der d-Isolysergsaeure

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DE1092923B
DE1092923B DES53485A DES0053485A DE1092923B DE 1092923 B DE1092923 B DE 1092923B DE S53485 A DES53485 A DE S53485A DE S0053485 A DES0053485 A DE S0053485A DE 1092923 B DE1092923 B DE 1092923B
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Germany
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acid
isolysergic
lysergic
butanolamide
lysergic acid
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DES53485A
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Inventor
Dr Miroslav Semonsky
Dr Antonin Cerny
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ANTONIN CERNY DR
MIROSLAV SEMONSKY DR
Original Assignee
ANTONIN CERNY DR
MIROSLAV SEMONSKY DR
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Publication date
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Description

DEUTSCHES
Es ist bekannt, daß die Derivate der d-Lysergsäure, z. B. das Ergobasin, Methylergobasin und das Ergotamin pharmakodynamisch wirksam und daher therapeutisch wertvoll sind; weitere Bedeutung besitzen auch die Derivate der d-Isolysergsäure, z. B. das Ergobasinin, Methylergobasinin oder Ergotaminin, die leicht und in guter Ausbeute in die epimeren Derivate der d-Lysergsäure umgewandelt werden können.
Einige therapeutisch wertvolle d-Lysergsäurederivate, besonders die einfacher substituierten Amide, wie das Ergobasin und Methylergobasin, also das L-Propanolamid-(2) der d-Lysergsäure und das (+)-Butanolamid-(2) der d-Lysergsäure, sind teilsynthetisch herstellbar (vgl. A. Stoll und A. Hofmann, Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 944, die britische Patentschrift 573 514 und M. Semonsky, A. Cerny und V. Zikan, Chem. Listy, Bd. 50, 1956, S. 116. Bei einer Teilsynthese der beiden genannten Verbindungen wird zum Trennen der Gemische aus L-Propanolamiden-(2) bzw. (+)-Butanolamiden-(2) der d- und 1-Isolysergsäure die leicht zugängliche Dibenzoyl-d-weinsäure verwendet. L-Propanolamid-(2) und ebenfalls (+)-Butanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure besitzen keine therapeutische Bedeutung und ihre Umwandlung in eine therapeutisch verwertbare Verbindung, z. B. in das Hydrazid der d,l-Isolysergsäure über die 1-Lysergsäure und deren Methylester ist unwirtschaftlich. Besonders bei der alkalischen Spaltung der substituierten 1-Lysergsäureamide in die 1-Lysergsäure treten hohe Verluste auf, die Höchstausbeute an reiner 1-Lysergsäure beträgt etwa 35%.
L-Propanolamide-(2) bzw. f-(-)-Butanolamide-(2) der d- und 1-Isolysergsäuren und der d- und 1-Lysergsäuren sind Diastereomere. Eine Umwandlung der substituierten Amide der 1-Lyserg- und 1-Isolysergsäure in die entsprechenden, therapeutisch wertvollen Amide der d-Isolyserg- und d-Lysergsäure, ohne die Stellung des asymmetrischen Kohlenstoffatoms im optisch aktiven Rest des Aminoalkohols zu verändern, ist im Schrifttum bisher nicht beschrieben worden. Eine von Stoll und Hof mann in Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 922, beschriebene Bildung des d,l-Isolysergsäurehydrazids durch Hydrazinolyse der natürlichen Mutterkornalkaloide mit einem Polypeptidrest ist mit einer chemischen Umsetzung des als Ausgangsstoff verwendeten Alkaloids verbunden. Dasselbe gilt für die Herstellung des racemischen Isolysergsäurehydrazides durch die Umsetzung von optisch aktiven Estern der Lysergsäure mit Hydrazin. Durch Einwirkung von Hydrazin auf das Ergobasin tritt ebenfalls eine Spaltung des Alkaloidmoleküls unter Bildung des racemischen Isolysergsäurehydrazids ein (vgl. die deutschen Patentschriften 656 741 und 659 085.)
Es wurde nun gefunden, daß man L-Propanolamid-(2) oder (+)-Butanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure bzw. der !-Lysergsäure in die gleichen Amide der d-Isolysergsäure Verfahren zum Umwandeln von L-Propanolamid-(2) oder ( + )-Butanol-
amid-(2) der 1-Lysergsäure bzw. der 1-Isolysergsäure in die gleichen Amide der d-Lysergsäure bzw. der d-Isolysergsäure
Anmelder:
Dr. Miroslav Semonsky, Prag,
und Dr. Antonin Cerny, Celäkovice (Tschechoslowakei)
Vertreter: Dipl.-Ing. A. Spreer, Patentanwalt, Göttingen, Groner Str. 35
Beanspruchte Priorität: Tschechoslowakei vom 22. Mai 1956
Dr. Miroslav Semonsky, Prag,
und Dr. Antonin Cerny,
Celäkovice (Tschechoslowakei),
sind als Erfinder genannt worden
bzw. der d-Lysergsäure durch teilweise Racemisierung und Trennung der Diastereomeren umwandeln kann, indem man die 1-Lysergsäure- bzw. die 1-Isolysergsäureamide in einem primären aliphatischen^raliphatischen Amin oder Aminoalkohol löst, die Lösung 1 bis 10 Stunden auf 110 bis 160° C bis zum Erreichen des Gleichgewichtes zwischen den vier Diastereomeren erhitzt und aus dem erhaltenen Gemisch die Amide der d-Lysergsäure bzw. der d-Isolysergsäure in an sich bekannter Weise abtrennt und den Rückstand jeweils unter den gleichen Bedingungen weiterracemisiert.
Bei dieser teilweisen Racemisierung wird nur die sterische Anordnung von Substituenten am Kohlenstoffatom 5 und 8 des Lysergsäure- bzw. Isolysergsäurerestes geändert, während die sterische Anordnung im Amidrest unverändert bleibt. Bei der teilweisen Racemisierung von (-f)-Butanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure und 1-Lysergsäure entsteht ein Gleichgewicht von (+)-Butanolamid-(2) der d- und 1-Isolysergsäure und der d- und 1-Lysergsäure, das sich etwa wie 3,5 : 3,5 :1,5 :1,5 verhält. Die teilweise Racemisierung des L-Propanolamids-(2) der 1-Isolysergsäure bzw. der 1-Lysergsäure führt zu einem gleichen Verhältnis von allen vier Stereoisomeren.
009 648/396
Aus den durch teilweise; Racemisierung gewonnenen Methanol), die: gefundenen Werte stimmen mit den
Gemischen der Diastereomeren kann die in einer größeren berechneten überein.
Menge vorhandene d-Verbindung leicht abgetrennt Das Filtrat F1, das überwiegend das (-J-)-ButanoI-
werden. So kann man z. B. das in einer größeren Menge amid-(2) der d- und 1-Lysergsäure und der 1-Isolyserg-
vorhandene Amid der d-Isolysergsäure leicht abtrennen 5 säure enthält, wird zur Trockne eingedampft und der
und dann den Rückstand aüfs neue teilweise racemisieren Rückstand, 2,6 g, aus einem Gemisch aus 2,6 ecm Methanol
und das neu entstandene d-Isolysergsäureamid wieder und 52 ecm Aceton umkristallisiert. Das auskristallisierte
abtrennen. Durch eine solche teilweise Racemisierung, rohe saure Dibenzoyl-d-tartrat des (+)-Butanolamids-(2)
die fünf- bis sechsmal wiederholt werden kann, erhält man der 1-Isolysergsäure, 1,1g, wird abgesaugt, mit Aceton
z. B. aus dem (-+-)-Butanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure io gewaschen (die vereinigten Filtrate werden mit F2
reines (+)-Butanolamid-(2) der d-Isolysergsäure in einer bezeichnet) und wiederholt aus einem Gemisch aus
Ausbeute von 60 bis 65%. Dieses Amid kann zum Methanol und Aceton umkristallisiert. Das erhaltene
therapeutisch wertvollen Methylergobasin epimerisiert reine saure Salz des (+)-Butanolamids-(2) der 1-Isolyserg-
werden. säure bildet fast farblose nadelförmige Kristalle; seine
Nach dem Verfahren der Erfindung kann das un- 15 Eigenschaften stimmen mit denen eines auf andere
bedeutende L(+)-Propanolamid-(2) bzw. das (+)-Buta- Weise hergestellten sauren Salzes des (+)-Butanol-
nolamid-(2) der 1-Isolysergsäure und der 1-Lysergsäure amids-(2) der 1-Isolysergsäure überein. Die Verbindung
in das therapeutisch wertvolle Ergobasin bzw. Methyl- schmilzt bei 164 bis 166°C unter Zersetzung (korrigiert):
ergobasin umgewandelt werden. Wegen der Empfindlich- [α] !? — — 221° (c = 0,525, in Methanol). Die gefundenen
keit der Mutterkornalkoloide gegenüber erhöhten 20 Werte entsprechen der Formel:
Temperaturen ist es überraschend, daß Ergobasin und rwnwrTinrwn
Methylergobasin durch teilweise, mehrmals wiederholte O20H25U2W3. O18H14U8 · C3M6U.
Racemisierung der genannten Amide der 1-Lysergsäure Beim Trocknen bei 100° C und 0,2 mm Quecksilberund 1-Isolysergsäure bei 135 bis 140°C in einer Ausbeute druck verliert die Verbindung 7,55% ihres Gewichtes von 60 % gewonnen werden können. 25 (für 1 Mol Aceton berechnet = 7,68%). Die kristall-
Der Gleichgewichtszustand und die damit erzielbare lösungsmittelfreie Verbindung zeigt die optische Drehung
Ausbeute der einzelnen Verbindungen sind von der Art von [a] 2S — —240° (c = 0,84 in Methanol),
des Lösungsmittels, von der Temperatur und von der Das Filtrat F8, das überwiegend die sauren Dibenzoyl-
Dauer des Erhitzens abhängig. Auch die gleichzeitig d-tartrate der (+)-Butanolamide-(2) der d- und 1-Lyserg-
verlaufenden unerwünschten Spaltungen hängen von 30 säure enthält, wird im Vakuum bei 15 mm Quecksilber-
diesen Bedingungen ab. Der Gleichgewichtszustand wird druck und 40°C zur Trockne eingedampft, aus dem
in den meisten Fällen nach etwa 4stündigem Erwärmen Rückstand werden durch überschüssiges Natriumbi-
bei einer Badtemperatur von 135 bis 14O0C erreicht, carbonat in wäßrigem Äthanol die Basen freigesetzt
wenn als Lösungsmittel ein primäres aliphatisches, und in Äther aufgenommen. Nach dem Eindampfen der
araliphatisches Amin oder Aminoalkohol verwendet 35 vereinigten alkoholischen-ätherischen Auszüge wird das
wird. Durch weiteres Erhitzen wird der Gleichgewichts- rohe amorphe Gemisch der d- und 1-Lysergsäureamide,
zustand nicht mehr geändert. 0,62 g, zunächst aus 31 ecm Chloroform und dann aus
600 ecm Benzol umkristallisiert. Dadurch wird eine
Beispiel 1 molekulare Verbindung des (+)-Butanolamides-(2) der
40 d- und 1-Lysergsäure in der Form von kurzen Prismen
1,79 g (+)-Butanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure, das erhalten. Die molekulare Verbindung schmilzt bei 212
16,5% Kristallösungsmittel enthält und das 1,5 g der bis 213°C unter Zersetzung (korrigiert). Beim Trocknen
reinen Verbindung entspricht, F. = 90 bis 94° C, bei 100° C und 0,2 mm Quecksilberdruck erleidet die
[α] a> = — 352° (c = 0,435 in Chloroform), werden mit Verbindung keinen Gewichtsverlust, [α] f = — 202°
4,5 ecm Benzylamin in einer Stickstoff Umgebung 4Stunden 45 (c = 0,451 in Pyridin).
in einem auf 135 bis 140° C erhitzten ölbad unter Rück- Bei der qualitativen und halbquantitativen Auswertung fluß erwärmt, wobei das unmittelbare Licht ausgeschlossen des Papierchromatogramins der Verbindung wurde nur wird. Der Rückflußkühler wurde mit einem Rohr, das die Anwesenheit von (+)-Butanolamiden-(2) der d- und mit Kaliumhydroxyd gefüllt ist, verschlossen. Aus dem 1-Lysergsäuren im Verhältnis von 1:1 festgestellt. Die dunkelgefärbten Gemisch wird im Vakuum bei 15 mm 50 analytischen Werte entsprechen der Gesamtformel Quecksilberdruck und 75 bis 100°C das Benzylamin C20H25O2N3.
abdestilliert, und der Rückstand wird nach 1 stündigem -o · · 1 ο
Trocknen bei 100°C und 0,2 mm Quecksilberdruck in ceispiei c
18 ecm wasserfreiem Methanol gelöst. Zu dieser warmen 4,0 g rohes (+)-Butanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure Lösung wird eine Lösung von 1,83 g Dibenzoyl-d-wein- 55 mit 14,4% Kristallösungsmittel, das ist 4,42 g lösungssäure in 4,5 ecm wasserfreiem Methanol gegeben. Nach mittelfreie Verbindung, werden 4 Stunden mit 12 ecm dem Filtrieren der Lösung und nach dem Impfen der Benzylamin unter den gleichen Bedingungen wie im Lösung mit einem Kristall des sauren Dibenzoyl-d- Beispiel 1 erwärmt. Das erhaltene Gemisch enthält ein tartrats des (+)-Butanolamids-(2) der d-Isolysergsäure rohes Gemisch der vier diastereomeren (+)-Butanolwird die Lösung über Nacht im Eisschrank stehen- 60 amide-(2). Zur Abtrennung des entstandenenen Methylgelassen. Dann wird das ausgeschiedene Salz, 0,94 g, ergobasinins wird die Mischung, 3,% g, in 40 ecm wasserdes Methylergobasinins abgesaugt, mit einer kleinen freiem Methanol gelöst und dieser Lösung eine Lösung Menge Methanol gewaschen (die vereinigten Filtrate von 4,14 g Dibenzoyl-d-weinsäure in 10 ecm wasserfreiem werden als F1 bezeichnet) und aus 90%igem Methanol Methanol zugesetzt. Die filtrierte Lösung wird mit einem umkristallisiert. Das erhaltene saure Dibenzoyl-d-tartrat 65 Kristall des sauren Dibenzoyl-d-tartrats des (-J-)-Budes Methylergobasinins bildet fast farblose nadelförmige tanolamids-(2) der d-Isolysergsäure geimpft und über Kristalle und besitzt die gleichen Eigenschaften wie ein Nacht in einem Eisschrank bei — 5° C stehengelassen, auf andere Weise hergestelltes saures Dibenzoyl-d-tartrat Die ausgeschiedenen Kristalle, die gegebenenfalls auch des Methylergobasinins; F, = 215 bis 217°C unter Zer- eine .kleine Menge des sauren Dibenzoyl-d-tartrats des Setzung korrigiert, [a] 2S '=■ ·— 95° (c = 0,466 in 90%igem 70 Benzylamins enthalten können, werden abgesaugt und
mit Methanol gewaschen. Es werden 1,6 g rohes saures Methylergobasininsalz erhalten.
Die Mutterlauge wird mit den Waschflüssigkeiten im Vakuum bei 15 mm Quecksilberdruck und 400C zur Trockne eingedampft, und die aus den Salzen in bekannter Weise frei gemachten Amide werden in der beschriebenen Weise weiter teilweise racemisiert, wobei das angegebene Gewichtsverhältnis zwischen dem Amid und dem Benzylamin eingehalten werden muß.
Nach fünfmaliger Wiederholung dieser Behandlungen werden die Anteile des sauren Methylergobasinin-dibenzoyl-d-tartrates vereinigt und aus ihnen die Base wie im Beispiel 1 frei gemacht. Es werden 2,10 g = 61 °/0 des (H-)-Butanolamides-(2) der d-Isolysergsäure (Methylergobasinin) mit einem kleineren Gehalt an Methylergobasin erhalten. F. = 185 bis 188° C unter Zersetzung (korrigiert), [a] 1S = + 350° (c = 0,4 in Chloroform). Beim Trocknen bei 1000C und 0,2 mm Quecksilberdruck verliert die Verbindung etwa 3 °/0 ihres Gewichtes.
Dieses Methylergobasinin kann in einer wäßrigalkoholischen Kalilauge zu therapeutisch wertvollem Methylergobasin epimerisiert werden, wobei die Ausbeute dieselbe ist wie beim analytisch reinen Methylergobasinin.
Beispiel 3 2S
2,0 g (-j-)-Butanolamid der 1-Lysergsäure mit 9,0% Kristallbenzol, das 1,82 g der reinen Verbindung entspricht, mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194° C unter Zersetzung, [a] f? = — 2,1° ± 0,5° (c = 1 in Pyridin), werden in6 ecm racemischem2-Aminobutanol-(l) gelöst, und die Lösung wird unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 erhitzt. Aus dem braungefärbten Reaktionsgemisch wird bei 70 bis 100°C im Vakuum bei 15 mm Quecksilberdruck das Aminobutanol abdestilliert, und der Rückstand, bestehend aus (4-)-Butanolamiden der d-Lysergsäure, d-Isolysergsäure, 1-Lysergsäure und 1-Isolysergsäure in einem Verhältnis von etwa 3,5 : 3,5 :1,5 :1,5, wird durch Lösen in 20 ecm wasserfreiem Methanol und durch Zusatz von 2,12 g Dibenzoyl-d-weinsäure in 5 ecm Methanol in die sauren Dibenzoyl-d-tartrate übergeführt. Das saure Dibenzoyld-tartrat des Methylergobasinins, das sich nach dem Impfen der Lösung ausscheidet, wird abgesaugt. Es hat einen Schmelzpunkt von 213 bis 214°C, unter Zer-Setzung, [α] f + 89° (c = 0,472 in 90°/0igem wäßrigem Methanol). Die in dem Filtrat enthaltenen Salze der Basen werden nach Beispiel 2 durch wiederholtes teilweises Racemisieren zu weiteren Anteilen des sauren Dibenzoyl-d-tartrats des Methylergobasinins weiterverarbeitet.
In an sich bekannter Weise werden aus den vereinigten Anteilen des sauren Dibenzoyl-d-tartrats des Methylergobasinins 1,09 g, entsprechend 60°/0 der Theorie, Methylergobasinin gewonnen. Die Verbindung zeigt nach dem Umkristallisieren aus Aceton den Schmelzpunkt von 192 bis 194°C unter Zersetzung und [a] 2S = + 386° (c = 0,4 in Chloroform).
Beispiel 4
2,74 g rohes L-Propanolamid-(2) der 1-Isolysergsäure, das 4,5 % Feuchtigkeit enthält, [α] %° = — 247° (c = 0,476 in Chloroform), wird bei der ersten Behandlung mit 8,2 ecm Benzylamin teilweise racemisiert, wobei dieselben Arbeitsbedingungen wie in den Beispielen 1 und 2 eingehalten werden. Es werden 1,64 g = 61 °/0 Ergobasinin erhalten, das zu Ergobasin epimerisiert werden kann; F. = 185 bis 187° C unter Zersetzung (korrigiert), [α] %° = + 352° (c = 0,57 in Chloroform). Beim Trocknen der Verbindung bei 100°C und 0,2 mm Quecksilberdruck entsteht ein Gewichtsverlust von 2,5 %.

Claims (4)

  1. Patentanspruch:
  2. Verfahren zum Umwandeln von L-Propanolamid-(2) oder (H-)-Butanolamid-(2) der 1-Lysergsäure bzw. der 1-Isolysergsäure in die gleichen Amide der d-Lysergsäure bzw. der d-Isolysergsäure durch teilweise Racemisierung und Trennung der Diastereomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man die 1-Lysergsäure-bzw. die 1-Isolysergsäureamide in einem primären aliphatischen, araliphatischen Amin oder Aminoalkohol löst, die Lösung 1 bis 10 Stunden auf 110 bis 160° C bis zum Erreichen des Gleichgewichts zwischen den vier Diastereomeren erhitzt, und aus dem erhaltenen Gemisch die Amide der d-Lysergsäure bzw. der d-Isolysergsäure in an sich bekannter Weise Weise abtrennt und den Rückstand jeweils unter den gleichen Bedingungen weiterracemisiert.
  3. In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschriften Nr. 656 741, 659 085;
    USA.-Patentschriften Nr. 2 214 034, 2 586 154;
    österreichische Patentschrift Nr. 182 479;
    britische Patentschrift Nr. 573 514;
    Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 922 und 944; Chem. Listy, Bd. 50, 1956, S. 116;
    Houben—Weyl, »Methoden der organischen Chemie« Bd.
  4. 4, Teil 2, 4. Auflage, 1955, S. 512 und folgende.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
    © 009 648/396 11.60
DES53485A 1956-05-22 1957-05-14 Verfahren zum Umwandeln von L-Propanolamid-(2) oder (+)-Butanolamid-(2) der l-Lysergsaeure bzw. der l-Isolysergsaeure in die gleichen Amide der d-Lysergsaeure bzw. der d-Isolysergsaeure Pending DE1092923B (de)

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