DE1054460B

DE1054460B - Verfahren zur Gewinnung von Reserpin und gegebenenfalls Deserpidin

Info

Publication number: DE1054460B
Application number: DEC14607A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Becker; Dr Max Feurer
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1956-04-09
Filing date: 1957-04-01
Publication date: 1959-04-09

Description

DEUTSCHE S

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Reserpin und gegebenenfalls Deserpidin.

Es ist bereits bekannt, Alkaloide aus ihren Lösungen in der Form eines »schwerlöslichen« Salzes abzutrennen (vgl. R. H. F. Manske und H. L. Holmes, The Alkaloids, Chemistry and Physiology, Bd.l, 1950, S. 12 und 13). Auch die Reinigung von Reserpin durch Umsetzung mit zur Salzbildung mit schwachen Basen geeigneten Säuren oder Salzen ist bereits z. B. in der britischen Patentschrift 734 108 beschrieben worden. Diese Verfahren führen zwar zu den genannten Alkaloiden, jedoch zur Gewinnung der reinen Alkaloide bedurfte es aber meist noch besonderer Reinigungsmethoden, wie der Chromatographie oder der wiederholten fraktionierten Kristallisation.

Es wurde nun gefunden, daß man auf einfache Weise Reserpin in hoher Reinheit gewinnen kann und somit eine gute Trennung von Reserpin und Deserpidin erreicht, wenn man das Reserpin in das rhodanwasserstoffsäure Salz überführt.

Das rhodanwasserstoffsäure Salz zeigt nun im Vergleich mit den bekannten »schwerlöslichen« Salzen von Reserpin (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 37, 1954, S. 68) überraschende Löslichkeitseigenschaften, wie die folgenden Angaben zeigen. ^a5

A. Ausfällen von Reserpinsalzen aus wäßriger
Essigsäure

Zu je 20 cm⁸ einer Lösung von der unten angegebenen Reserpinkonzentration in wäßriger Essigsäure wurde 1 cm³ einer 50%igen wäßrigen Kaliumrhodanidlösung bzw. 1 cm³ einer 5 n-Schwefelsäurelösung bzw. 1 cm³ einer 5 n-Salzsäurelösung gegeben und die erhaltene Lösung mit dem entsprechenden Reserpinsalz angeimpft. Nach lstündigem Stehen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, bei 60° C im Hochvakuum 5 Stunden getrocknet und gewogen.

Reserpin-Konzentration	Menge d Rese (auf ein Rhodanid	es auskrista rpinsalzes 1 gesetztes R beredinet) Sulfat	IIisierten n°/o eserpin Hydro- chlorid
1. in 5η wäßriger Essig säure 5:1000 5 : 10000 5 :100000	~100% ~10Q% ~100%	~80% 0% 0%	~ lOOO/o 0% O^e/»

Verfahren zur Gewinnung von Reserpin und gegebenenfalls Deserpidin

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. Ε. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 9. April und 31. Juli 1956

Dr. Alfred Becker, Neue Welt, und Dr. Max Feurer, Riehen (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

Reserpin-Konzentration

2. in 2n wäßriger Essigsäure

5 : 1000

5 : 10000

5 : 100000

5 : 1000000

3. in 1 η wäßriger Essigsäure

5 : 1000

5 -.10000

5:100000

5 : 1000000

Menge des auskristallisierten Reserpinsalzes in °/o (auf eingesetztes Reserpin berechnet)

Hydro-

Rhodanid

~100% ~100% ~100% ~100%

Sulfat

~95% 0% 0%

O⁰/«·

-85% 0% 0% 0%

chlorid

400% 0% 0% 0%

B. Ausfällung von Reserpinsalzen aus wäßriger Essigsäure (unter Verwendung von Reserpinhydrochlorid bzw. ReserpinsuIfat als Ausgangsverbindung)

Bestimmung erfolgt nach dem Verfahren unter A, wobei an Stelle der Reserpinbase eine äquivalente Menge Reserpinhydrochlorid oder Reserpinsulfat als Ausgangsverbindung verwendet wurde.

£09 789/495

Reserpin-Konzentration

Reserpinhydrochlorid
in 1 η wäßriger Essigsäure

5:10000

5 :100000

5 :1000000

Reserpinsulfat in In
wäßriger Essigsäure

5:10000

5 : 100000

5 :1000000

Menge des auskristallisierten Reserpinsalzes in % (auf eingesetztes Reserpin berechnet)

Hydro-

Rhodanid

~100% ~100% ~ 95%

~100% ~100% ~ 90%

Sulfat

0% 0% 0%

chlorid

0% 0°/o 0°/o

C Ausfällung von Reserpinsalzen aus einer Mischung von Methanol, Eisessig und Äther

Reserpin-Konzentration

1. in Methanol—Eisessig-Äther = 1:1:8

1 : 1000

1 : 10000

2. in Methanol—Eisessig-Äther = 1:1:8

1 :100000

Menge des auskristallisierten Reserpinsalzes in °/o

(auf eingesetztes Reserpin berechnet)

Rhodanid

~100% ~ 70%

Hydrochlorid

-40% 0%

60% 0%

D. Ausfällung von Reserpinsalzen aus einer Mischung

von Methanol, Eisessig und Benzol

100 mg Reserpin wurden in einer Mischung aus 1 cm³ Methanol und 1 cm³ Eisessig in einer 100 cm³ fassenden Meßflasche gelöst, und die Lösung wurde auf 100 cm³ mit Benzol aufgefüllt. Zu 20 cm³ dieser Lösung gab man 2 cm³ einer ätherischen Lösung von Rhodanwasserstoffsäure, wobei sich augenblicklich öliges Reserpinrhodanid ausschied. Durch Reiben der Glaswand mit einem Glasstab oder Animpfen der Lösung erstarrt das öl, Ausbeute ungefähr 98%.

Unter den entsprechenden Bedingungen gibt Salzsäure keine Ausfällung, nur eine leichte Trübung, welche beim Erwärmen auf 50 bis 60° C wieder verschwindet.

E. Ausfällung von Reserpin- und Deserpidinrhodanid

aus einer Chloroformlösung

Reserpin löst sich in beliebigen Mengen in Chloroform. Zu einer solchen Lösung gibt man eine gesättigte Lösung von Rhodanwasserstoffsäure in Chloroform und eine solche Menge Äther, die dem erhaltenen Gesamtvolumen entspricht. Das Reserpinrhodanid kristallisiert sofort aus. Nach dem Abfiltrieren wird es gewaschen und 3 Stunden im Vakuum bei 0,3 Torr und 60° C getrocknet; die Ausbeute beträgt 95 %, berechnet auf eingesetztes Reserpin.

Unter den gleichen Bedingungen, ausgehend von Deserpidin an Stelle von Reserpin, fällt Deserpidinrhodanid nicht aus. Das Deserpidinrhodanid wird in kristalliner Form erst erhalten, Ausbeute etwa 90%, wenn die 15fache Menge Äther zur Chloroformlösung gegeben wird.

Die nach dem Verfahren der Erfindung zur Salzbildung zu verwendenden Ausgangsstoffe können verschiedener Herkunft sein, z. B. können es Reserpin und weitere schwach basische Alkaloide, wie Deserpidin, enthaltende Auszüge aus Pflanzen der Rauwolfia- oder Alstoniaarten sein. Besonders geeignet sind aus ίο folgenden Pflanzen gewonnene Extrakte: Rauwolfia vomitoria Afzelius, Rauwolfia canescens, Rauwolfia serpentina Benth., Rauwolfia inebrians, Rauwolfia indecora und Alstonia constricta F. Mueller, deren Gewinnung bekannt ist. Es ist z. B. möglich, einen Benzol- oder Toluolextrakt von diesen Pflanzen, der vorteilhafterweise aus angefeuchteten Pflanzen, besonders aus Wurzeln, hergestellt wurde, als Ausgangsstoffe zu verwenden. Als solche dienen aber auch Chloroform-, Äthylendichlorid- oder Trichloräthylenao oder Acetonauszüge. Es ist weiterhin möglich, von einem unreinen Reserpin auszugehen oder einen Rauwolfia- oder Alstoniaextrakt zu benutzen, aus dem bereits die Hauptmenge Reserpin entfernt worden ist und der ein Gemisch aus restlichem Reserpin und Deserpidin enthält. Man kann auch von Mutterlaugen ausgehen, die nach der ersten Kristallisation von Reserpin erhalten werden, vorzugsweise von solchen, welche Deserpidin und das restliche Reserpin im ungefähren Verhältnis 1 :1 enthalten.
Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe kann das Verfahren zur Gewinnung von Reserpin und Deserpidin, zur Reinigung von Reserpin, zur Aufarbeitung von Reserpinmutterlaugen auf Reserpin und Deserpidin oder zur Trennung von Reserpin-Deserpidin-Gemischen dienen.

Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man die das Reserpin enthaltenden Lösungen mit Rhodanwasserstoffsäure behandelt, die entstandenen schwerlöslichen Alkaloidrhodanide abtrennt, diese in die freien Basen überführt und daraus das Reserpin durch Kristallisation abtrennt und, wenn es erwünscht ist, aus den in beiden Fällen erhaltenen Mutterlaugen das Deserpidin gewinnt.

Eine weitere Möglichkeit, die genannte Trennung vorzunehmen, besteht darin, daß man in einer Reserpin enthaltenden Lösung nur das Reserpin als rhodanwasserstoffsaures Salz ausfällt, und zwar mit der für die Überführung des vorhandenen Reserpins in das rhodanwasserstoffsäure Salz berechneten Menge Rhodanwasserstoffsäure.

Zur Umsetzung mit Rhodanwasserstoffsäure verwendet man vorteilhaft eine Lösung des Ausgangsstoffes in einem organischen Lösungsmittel, in welchem das Reserpinrhodanid schwer löslich ist, gegebenenfalls in Mischung mit Wasser. Es eignen sich z. B. Lösungen in halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform, Methylenchlorid, ÄthylenchlO'rid, Trichloräthan, niedermolekularen Alkoholen, wie Äthanol oder Methanol, Äther, wie Dimethyläther, oder Fettsäuren, wie Essigsäure, oder deren Gemische, wie Chloroform—Äther, Chloroform—-Methanol, Methanol—Wasser oder Methanol—Essigsäure. Die Rhodanwasserstoffsäure kann als solche verwendet oder auch erst in der Reaktionslösung gebildet werden. Man kann sie z. B. in der Form ihrer Salze, wie der Alkali- oder Erdalkalisalze, z. B. Kalium, Calcium- oder Amoniumrhodanid, verwenden. In diesem Fall· soll die Reaktionslösung eine Säure enthalten, vorzugsweise Essigsäure öder Phosphorsäurej die zur Freisetzung der Rhodanwasser-

stoffsäure dient. Es ist aber auch möglich, von einem Reserpinsalz auszugehen, wobei Rhodanwasserstoffsäure durch doppelte Umsetzung erhalten wird und sich dabei sogleich das Reserpinrhodanid bildet.

Aus der Reaktionslösung kann das Alkaloidrhodanid in einfacher Weise, z. B. durch Filtrieren, abgetrennt werden. Es läßt sich in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Ammoniak oder Natronlauge, in die freien Basen umwandeln, aus denen das Reserpin durch die übliche Kristallisation in reiner Form gewonnen werden kann. Besonders vorteilhaft ist es, das Salz in wäßrigmethanolischer Lösung mit Ammoniak zu behandeln, wobei das reine Reserpin auskristallisiert.

Je nach der im Ausgangsstoff vorhandenen Menge Deserpidin und der verwendeten Menge Rhodanwasserstoffsäure kann das abgetrennte Salz auch Deserpidinrhodanid enthalten. Bei der Freisetzung der Basen und der nachfolgenden Kristallisation bleibt Deserpidin als leichter lösliches Alkaloid in der Lösung und kann daraus in bekannter Weise gewonnen werden.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

1 Gewichtsteil pulverisierter Extrakt aus Rauwolfia vomitoria Afz. oder Rauwolfia serpentina Benth.-Wurzeln wird in einem Gemisch aus 2 Volumteilen Eisessig und 8 Volumteilen Methanol warm gelöst, die Lösung unter Rühren mit 6 Volumteilen Wasser versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird bei 60° C mit Reserpinrhodanid geimpft. Unter Rühren wird zur Mischung 1 Volumteil 50°/oige wäßrige Kaliumrhodanidlösung gegeben. Das Gemisch läßt man einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und nutscht dann das gebildete Reserpinrhodanid ab. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 0,21 Gewichtsteile rohes Reserpinrhodanid.

1 Gewichtsteil Reserpinrhodanid wird in 8 Volumteilen Methanol und 4 Volumteilen 3,5%igem Ammoniak aufgeschlämmt und die Mischung bei 60° C Innentemperatur 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen läßt man die Mischung einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und nutscht dann das freigesetzte Reserpin ab. Es wird mit Wasser, Methanol und Methanol—Äther gewaschen. Man erhält 0,82 Gewichtsteile reines Reserpin, F. = 265 bis 270° C.

Der als Ausgangsstoff verwendete Extrakt kann nach den in der USA.-Patentschrift 2 752 351 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Man kann z. B. 1 Gewichtsteil gemahlene Wurzeln vonRauwolfia serpentina Benth. oder Rauwolfia vomitoria Afz. mit 1 Volumteil Wasser gleichmäßig anfeuchten. Die Wurzeln werden dann mit 5 bis 10 Volumteilen Toluol 5 bis 7 Stunden unter Rückfluß extrahiert, wobei bei entsprechendem Vakuum die Siedetemperatur des Toluols auf etwa 65° C eingestellt wird. Der hell bräunliche Toluolextrakt wird von dem vorhandenen Wasser abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

65

Beispiel 2

1 Gewichsteil rohes Reserpin wird in einem Gemisch aus 2 Volumteilen Methanol und 2 Volumteilen Eisessig bei etwa 60° C gelöst. Bei 60° C Innentemperatur und unter Rühren werden der Lösung

6 Volumteile Wasser zugefügt und die entstandener Abscheidungen abfiltriert. Das klare Filtrat wird mil Reserpinrhodanid geimpft und bei 60° C unter Rühren mit 0,4 Volumteilen 50%iger wäßriger Kaliumrhodanidlösung versetzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch einige Stunden stehengelassen und anschließend filtriert. Das abgenutschte Reserpinrhodanid wird mit Methanol gewaschen, die Ausbeute beträgt 1,1 Gewichtsteile Reserpinrhodanid.
1 Gewichtsteil Reserpinrhodanid wird in 8 Volumteilen Methanol und 4 Volumteilen 3,5%igem Ammoniak aufgeschlämmt und bei 60° C Innentemperatur 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen läßt man die Mischung einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und nutscht dann das Reserpin ab. Der Rückstand wird mit Wasser, Methanol und Methanol— Äther gewaschen. Man erhält reines Reserpin in einer Ausbeute von 0,93 Gewichtsteilen.

Beispiel 3

Man löst eine Mischung aus 0,05 Gewichsteilen Reserpin und 0,05 Gewichtsteilen Deserpidin in 2 Volumteilen Chloroform und 50 Volumteilen Äther und tropft 10 Volumteile einer Rhodanwasserstoffsäurelösung, die durch Versetzen von 10 Volumteilen 0,1 η methanolischer Ammoniumrhodanidlösung mit 10 Volumteilen Methanol und 2 Volumteilen Eisessig und Auffüllen mit Äther auf ein Volumen von 100 Volumteilen erhalten wird, unter Rühren zu. Diese Mischung wird mit 25 Volumteilen Petroläther versetzt. Nach 15 Minuten wird das ausgeschiedene Reserpinrhodanid abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 0,066 Gewichsteile Reserpinrhodanid; F. = 239 bis 240° C unter Zersetzung. Das Filtrat, das im wesentlichen Deserpin enthält, wird 7mal mit je 25 Volumteilen 2n-Essigsäure ausgeschüttelt, die saure Lösung mit Ammoniak unter Kühlung alkalisch gemacht und das entstandene Basengemisch durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält 0,037 Gewichtsteile eines Gemisches, das aus 85% Deserpidin und 15% Reserpin besteht.

Beispiel 4

Nimmt man an Stelle der 10 Volumteile Rhodanwasserstoffsäurelösung nur 9 Volumteile und verfährt im übrigen wie im Beispiel 3, so erhält man 0,062 Gewichtsteile Reserpinrhodanid und 0,041 Gewichtsteile Deserpidin, das noch 22% Reserpin enthält.

Beispiel 5

0,065 Gewichtsteile eines nach Beispiel 4 erhaltenen Deserpidin-Reserpin-Gemisches, das 22% Reserpin enthält, werden in 2 Volumteilen Chloroform gelöst und mit 100 Volumteilen Äther versetzt. Dazu gibt man 2,5 Volumteile der im Beispiel 1 beschriebenen methanolischen Rhodanwasserstoffsäurelösung, fügt 5 Volumteile Petroläther zu, rührt die Mischung 15 Minuten und filtriert sie. Man erhält 0,016 Gewichtsteile Reserpinrhodanid und 0,045 Gewichtsteile eines Gemisches, das aus 87% Deserpidin und 13% Reserpin besteht.

Das in den Beispielen 3 bis 5 erhaltene Reserpinrhodanid kann, wie in den Beispielen 1 und 2, in reines Reserpin umgewandelt werden.

Beispiel 6

1 Gewichtsteil Extrakt aus den Wurzeln von Rauwolfia vomitoria Afz. oder Rauwolfia serpentina Benth. wird in einem Gemisch aus 4 Volumteilen

Claims

[ethanol und 1 Volumteil Eisessig bei etwa 60° C alöst, unter Rühren mit 6 Volumteilen Wasser ver-Jtzt und der Niederschlag aus dem noch warmen Geiisch abfiltriert. Man impft das Filtrat bei etwa 0° C mit Reserpinrhodanid und versetzt es unter Lühren mit 0,5 Volumteilen 50°/oiger wäßriger [aliumrhodanidlösung. Nach einigen Stunden Stehen ei Raumtemperatur nutscht man das rohe Reserpinhodanid ab und wäscht es mit Methanol. Das erhal-2ne Salz läßt sich wie im Beispiel 1 in das Reserpin herführen. Beispiel 7 1 Gewichtsteil Äthylenchloridextrakt aus Wurzeln ron Rauwolfia vomitoria Afz. oder Rauwolfia serpenina Benth. wird in einem Gemisch aus 8 Volumteilen Methanol und 2 Volumteilen Eisessig bei ungefähr >0° C gelöst. Bei etwa 40° C Innentemperatur und (utern Rühren fügt man 6 Volumteile Wasser zu und iltriert den Niederschlag aus dem noch warmen Genisch ab. Das klare Filtrat wird mit Reserpinrhodanid geimpft und bei etwa 60° C Innnentemperatur unter führen mit 2 Volumteilen 50°/oiger wäßriger Kaliumrhodanidlösung versetzt. Nach dem Abkühlen wird las Gemisch etliche Stunden stehengelassen und anschließend filtriert. Das abgenutschte, rohe Reserpinrhodanid wird mit Methanol gewaschen. Es läßt sich, wie im Beispiel 1, in das freie Reserpin überführen. Patentansprüche:

1. Verfahren zur Gewinnung von Reserpin und gegebenenfalls Deserpidin durch Behandeln einer Lösung oder Mischung, die Reserpin und weitere schwach basische Alkaloide, besonders Deserpidin, enthält, mit zur Salzbildung mit schwachen Basen geeigneten Säuren oder Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man aus der das Reserpin und Deserpidin enthaltenden Lösung oder Mischung in be-

kannter Weise das rhodanwasserstoffsäure Salz des Reserpins ausfällt, das entstandene Reserpinrhodanid in üblicher Weise in das freie Reserpin überführt und gegebenenfalls aus den Mutterlaugen das Deserpidin gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangslösung oder -mischung einen Extrakt, besonders den Benzol-, Toluol- oder Trichloräthylenextrakt, verwendet,

ίο der aus Pflanzen der Rauwolfia- oder Alstoniaarten, wie Rauwolfia vomitoria Afz., Rauwolfia canescens oder Rauwolfia serpentina Benth., gewonnen worden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Mutterlauge, die bei der ersten Abtrennung des Reserpine durch Kristallisation aus den aus Rauwolfiapflanzen gewonnenen Auszügen erhalten wurde, als Ausgangslösung oder -mischung verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige, essigsaure und methanolische Lösung oder Mischung zur Umsetzung verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangslösung mit der für die Überführung des vorhandenen Reserpine in sein rhodanwasserstoffsaures Salz notwendigen Menge Rhodanwasserstoffsäure behandelt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Rhodanwasserstoffsäure in der Form eines Salzes in Gegenwart einer Säure durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften;
R. H₁ F. Manske und H. L. Holmes, The Alkaloids, Chemistry and Physiology, Bd. 1, 1950, S. 12 und 13;

Helvetica Chimica Acta, Bd. 37, 1954, S, 68;
britische Patentschrift Nr. 734 108.