DE1091565B - Verfahren zur Herstellung von 2ª‡-Methyl-9ª‡-fluor-4-pregnenderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 2 a-Methyl-9 a-fluor-4-pregnenderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2a-Methyl-9a-fluor-4-pregnenderivaten.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel in der X den 2wertigen Rest = C H O H oder > C = O bedeutet. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung von 2a-Methyl-9ß,11ß-oxido-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,20-dion-16a,21-dialkanoaten mit einem Fluorwasserstoff in einem Lösungsmittel, an die sich gegebenenfalls die Oxydation des gebildeten 9a-Fluor-4-pregnen-llß-olderivats zum 11-Keton anschließt, und Verseifung der erhaltenen Verbindungen mit Alkali zu den 2a-Methyl-9a-fluor-4-pregnen-11ß,16a,17a,21-tetraol-3,20-dionen bzw. -16a,17a,21-triol-3,11,20-trionen hergestellt.
• Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel weisen eine glucocorticoide Wirksamkeit auf, die der des Hydrocortisons ähnlich ist, und sind als entzündungshemmende Mittel bei Arthritis, Haut- und Augenkrankheiten, Asthma, Verbrennungen, Schleimbeutelentzündung u. dgl. mit gutem Erfolg verwendbar.
• Dienachdemerfindungsgemäßen Verfahrenherstellbaren Verbindungen können oral, in Form von Tabletten oder Kapseln u. dgl., parenteral, in Suspension oder Lösung oder örtlich in Ölen, Cremen und Salben u. dgl. angewendet weiden.
• Ferner können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen 2a-Methyl-9a-halogen-4-pregnen-16a,17a-diolderivate zur Linderung und Behebung von Arthritis, Dermatosen, Asthma, Bursitis und ähnlichen Erkrankungen genauso wie die bekannten 9a-Halogenderivate des Hydrocortisons und Cortisons angewandt werden, ohne jedoch wie letztere zu Störungen des Elektrolythaushalts zu führen. Unter Störung des Elektrolythaushalts wird die Erscheinung verstanden, daß die zulässige Natriumkonzentration in der Zelle überschritten wird, wodurch die Zelle übernormale Mengen an Wasser speichert, da der Organismus das Bestreben hat, die durch die Natriumretention bewirkte Konzentrationserhöhung durch Eintritt weiteren Wassers in die Zelle zu senken. Die Störung des Elektrolythaushalts führt zu einer Verminderung der Herzleistung und zu Ödemen, die es erforderlich machen, die Behandlung vorzeitig, d. h. vor der Behebung der zu bekämpfenden Erkrankungen abzubrechen. Bei der Behandlung von Arthritis u. dgl. mit den nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Substanzen ist eine derartige Unterbrechung nicht erforderlich, da sie von den unerwünschten Wirkungen der bekannten Substanzen praktisch frei sind.
• Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
• Beispiel Eine Lösung von 0,10g 2a-Methyl-9ß,llß-oxido-4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,20-dion-16a,21-diacetat in 25 ml Chloroform (alkoholfrei) wird auf -5°C abgekühlt und dann mit 1 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei - 5'C auf einer mechanischen Schüttelvorrichtung geschüttelt, in Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Danach extrahiert man mehrere Male mit Chloroform und wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser bis zur Neutralität. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird in 5 ml Pyridin gelöst und mit 1,0 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die gebildete Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird sie in Wasser gegossen und mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte weiden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Öl, das der Verteilungschromatographie an Diatomeenerde unterworfen wird. Das dabei verwendete Lösungsmittelsystem besteht aus 3 Teilen Essigsäureäthylester, 2 Teilen Petroläther (Siedepunkt 90 bis 100°C), 3 Teilen Methanol und 2 Teilen Wasser. Die obere Phase dieses Lösungsmittelgemisches wird als mobile Phase und die untere Phase als stationäre Phase verwendet. Das aus der Säule austretende Eluat wird in einem Beckman-Spektrophotometer, dessen automatischer Ableser auf 240 m#t eingestellt «-orden war, laufend untersucht. Die Ablesevorrichtung läßt vier deutliche Spitzen erkennen, und die dazugehörigen Fraktionen werden jeweils gesondert behandelt. Die letzte dieser Fraktionen (etwa 2 Säulenvolumina) wird zur Trockne eingedampft und liefert 13,0 mg eines Öls, das aus Aceton-Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 5,5 mg 2a-Methyl-9a-fluor-4-pregnen-llß,16a,17a, 21-tetraol-3,20-dion-16a, 21-diacetat (XII) vom F. = 140 bis 200°C. Eine Kristallisation aus Aceton-Petroläther liefert 3,0 mg Substanz von unverändertem Schmelzpunkt. Der Ketoltest mit Tetrazoliumblau ist positiv. Auf dem Papierchromatogram erscheint ein Flecken.
• Analyse: C26Ha20sF (491,52). Berechnet ... F 3,87; gefunden..... F 4,47.
• Durch Verseifen von 2-Methyl-9a-fluor-4-pregnenllß, 16a,17a, 21-tetraol-3,20-dion-16a,21-diacetat mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd erhält man 2a-Methyl-9a-fluor-4-pregnen-llß,16a,17a, 21-tetraol-3,20-dion. F. =228,5 bis 231°C; @m",x 237 bis 238 m#t; 8 = 15300; [a]ä5 105° (Pyridin); IRma."3,380; 1,712; 1,660 und 1,633 cm-r.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2a-Methyl-9a-fluor-4-pregnenderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2a-l@lethyl-9ß,llß-oxido-4-pregnen-16a,17a, 21-triol-3,20-dion-16a,21-dialkanoat in bekannter Weise in einem Lösungsmittel mit Fluorwasserstoff umsetzt, gegebenenfalls die 11-ständige Hydroxylgruppe des gebildeten 9a-Halogen-4-pregnen-llß-olderivates in bekannter Weise oxydiert und daß man das erhaltene Produkt in ebenfalls bekannter Weise mit Alkali verseift.