DE1091289B

DE1091289B - Verfahren zur Herstellung einer oral anzuwendenden Arzneiform mit verlaengerter Wirkungsdauer

Info

Publication number: DE1091289B
Application number: DEL26696A
Authority: DE
Inventors: Hans Lowey
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1956-01-25
Filing date: 1957-01-25
Publication date: 1960-10-20
Also published as: GB857550A; FR1172087A

Description

DEUTSCHES

Bei der medikamentösen Therapie mancher Krankheiten tritt die Aufgabe auf, dem Körper des Patienten über eine längere Zeitdauer fortlaufend ein bestimmtes Medikament zuzuführen. Bei vielen Medikamenten, die in größeren Mengen toxische Wirkungen ergeben, ist es nicht möglich, eine für längere Zeit, z. B. einige Stunden oder einen halben Tag, erforderliche Dosis auf einmal zuzuführen, da das sofortige Wirksamwerden einer solchen Menge einen schweren Schock zur Folge haben kann. Andererseits wird ein dauerndes Einnehmen vom Patienten oft als lästig und peinlich empfunden. Als Beispiel sei etwa die Behandlung der Angina pectoris mit Nitroglyzerin genannt.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, oral anzuwendende Arzneimittelformen herzustellen, die eine verlängerte Wirkungsdauer gewährleisten, d.h. Arzneimittelformen, die das wirksame Medikament allmählich innerhalb längerer Zeiträume abgeben. Ein bekanntes Verfahren besteht darin, daß man Arzneimittel enthaltende Körnchen gruppenweise mit einer verschiedenen Anzahl von Schutzschichten versieht und zu gleichen Teilen mischt. Von Gruppe zu Gruppe wächst die Anzahl der Schutzschichten also jeweils um 1, die einzelnen Schutzschichten werden so dick gemacht, daß sich die gewünschte Verzögerungszeit ergibt. Beim Einnehmen sollen dann die Körnchen entsprechend der Anzahl der aufgetragenen Schutzschichten mehr oder weniger langsam zur Wirkung gelangen, so daß sich die Wirkung der aus Körnchen mit verschiedenen Anzahlen von Schutzschichten bestehenden Arzneimittelform über eine längere Zeit erstreckt. Als Schichtmaterialien sind Zellulosederivate, z. B. Äthylzellulose, Wachse, Harze, Schellack, Kolophonium und Mischungen dieser Substanzen, bekannt. Es ist weiterhin bekannt, zwischen den einzelnen Schichten eine dünne Talkumschicht vorzusehen.

Die nach bekannten Verfahren hergestellten Arzneimittelformen dieser Art haben sich jedoch in der Praxis nicht bewährt. Es hat sich vor allem gezeigt, daß dann, wenn die gruppenweise überzogenen Formlinge zu Tabletten gepreßt worden waren, das Arzneimittel viel schneller, als zu erwarten war, wirksam wurde, wodurch ernste Gefährdungen des Patienten unvermeidlich waren.

Genauere Untersuchungen haben nun gezeigt, daß die Nachteile der nach den bekannten Verfahren hergestellten Arzneiformen mit verlängerter Wirkungsdauer im wesentlichen zwei Gründe haben: Besonders, wenn man von einem aus nicht exakt runden Teilchen bestehenden Granulat ausgeht, läßt es sich erstens nie ganz vermeiden, daß die Überzugsschicht unregelmäßig wird und gegebenenfalls nach dem Trocknen größere Poren oder sogar Löcher zeigt. Eine derartige Verfahren zur Herstellung

einer oral anzuwendenden Arzneiform

mit verlängerter Wirkungsdauer

Anmelder:
Hans Lowey, Larchmont, N. Y (V. St. A.)

Vertreter: Dr. Ing. E. Sommerfeld, Patentanwalt,
München 23, Dunantstr. 6

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 25. Januar und 19. Juli 1956

Hans Lowey, Larchmont, N. Y. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden

Unregelmäßigkeit pflanzt sich jedoch von Schicht zu Schicht fort, besonders, wenn für die Einzelschicht eine gewisse Dicke gefordert wird, die ja durch die gewünschte Verzögerungszeit von beispielsweise einer Stunde gegeben ist. Schichten der hierfür erforderliehen Dicke werden zwar in der Praxis so hergestellt, daß man das gelöste Überzugsmaterial in den Dragierkessel allmählich zugibt, so daß die zu bildende Einzelschicht allmählich zu der gewünschten Dicke aufwächst. Bei diesen bekannten Abfahren bleiben Unregelmäßigkeiten, z. B. Poren in der Schicht, erhalten, die Wirkung der Schicht wird dadurch natürlich illusorisch, da die Verdauungssäfte durch die Poren in das Innere eindringen und die Umhüllung sprengen können. Es hat sich weiterhin herausgestellt, daß massive Schichten einer gewissen Dicke verhältnismäßig unelastisch und spröde sind und in den weitaus meisten Fällen beim Pressen der Tablette beschädigt werden. Auch die bekannten Zwischenlagen aus Talkum haben hier keine Abhilfe schaffen können, ofiensichtlich haben bei den verhältnismäßig dicken Einzelschichten die Unregelmäßigkeiten, wenn solche vorhanden sind, bereits ein solches Ausmaß angenommen, daß eine Isolierung durch die sehr feine Talkumpuderschicht nicht mehr den gewünschten Erfolg zeitigt.

Um die Nachteile der bekannten Arzneimittelformen dieser Art zu beheben wurde nun versucht, die verhältnismäßig dicken resorptionsverzögernden Schichten, deren Anzahl von Gruppe zu Gruppe um 1 wächst, durch eine Mehrzahl von dünneren Einzel-

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schichten zu ersetzen. Diese Versuche waren anfänglich ohne Erfolg, selbst eine Unterteilung in zehn Einzelschichten (die Anzahl der Schichten von Gruppe zu Gruppe unterscheidet sich dann also um ganze Vielfache von 10) ergab keinen nennenswerten Erfolg; bei einer derart hergestellten Tablette wurde das Arzneimittel in weniger als einer Stunde frei, obwohl die Tablette nach dem oben angegebenen Prinzip für eine Wirkungsdauer von 10 Stunden bemessen war.

Überraschenderweise hat sich aber nun gezeigt, daß sich sehr reproduzierbare und exakte Verzögerungswerte ergeben, wenn man zu sehr vielen Einzelschichten ül>ergeht, d. h. pro Gruppe mindestens 20 sehr dünne Einzelschichten aufbringt, die durch eine Zwischenlage aus einem feinen Pulver, vorzugsweise Talkum, in an sich bekannter Weise voneinander isoliert sind. Eine so hergestellte Tablette gab das enthaltene Arzneimittel ganz gleichmäßig verteilt über 10 Stunden ab. Dadurch wird es zum erstenmal möglich, beispielsweise 15 bis 25 mg Nitroglyzerin auf einmal zuzuführen, was bei einem sofortigen Wirksamwerden einen schweren Schock zur Folge haben würde.

Ein Verfahren zur Herstellung einer oral anzuwendenden Arzneiform mit verlängerter Wirkungsdauer, bei dem kleine, ein Arzneimittel enthaltende Körnchen gruppenweise mit einer verschiedenen Zahl resorptionsverzögernder, aus einem Zellulosederivat bestehender Überzugsschichten versehen und schließlich Körnchen der verschiedenen Gruppen zu Tabletten zusammengepreßt werden, ist also gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß pro Gruppe mindestens 20 sehr dünne Einzelschichten aufgebracht werden, die durch eine Zwischenlage aus einem feinen Pulver, vorzugsweise Talkum, in an sich bekannter Weise voneinander isoliert werden. Dabei können die das Arzneimittel enthaltenden Körnchen zuerst mit einem Grundüberzug von etwa 50 voneinander isolierten Einzelschichten versehen werden, während dann von Gruppe zu Gruppe etwa 25 weitere isolierte Einzelschichten aufgebracht werden.

Die Schichtdicke der sehr dünnen Einzelschichten beträgt vorzugsweise ein paar Prozent bis weniger als Vio Prozent des Radius; so kann beispielsweise bei einer Korngröße von 1,25 mm die Schichtdicke bis herunter zu 0,6 μ betragen. Es finden vorzugsweise runde Formlinge mit einem neutralen p_H Verwendung. Bei neutralen Schichten ist die Zeit, die zur Auflösung erforderlich ist, weniger von dem p_H-Wert der auflösenden Körperflüssigkeit abhängig. Die einzelnen Schichten einer Gruppe nehmen vorzugsweise in ihrer Dicke von unten nach oben ab, was dadurch erreicht werden kann, daß man die Menge des für eine Einzelschicht verwendeten Überzugsmaterials konstant hält. Diese die Wirkungsdauer verlängernden Schichten können mit einer oder mehreren äußeren Deckschichten kombiniert werden, die die Wirkung in saurer Umgebung überhaupt verhindern und gewährleisten, daß die Wirkung erst in alkalischer Umgebung einsetzt.

Die zwischen den einzelnen Schichten vorgesehene Pulverschicht dient dazu, eine wirksame Trennung der benachbarten Schichten zu gewährleisten, auch wenn die untere Schicht beim Aufbringen der nachfolgenden Schicht noch nicht vollständig trocken ist. In der Praxis ist ein vollständiges Trocknen jeder Einzelschicht nicht einmal wünschenswert, da dadurch einerseits die Herstellungszeit unnötig verlängert würde und andererseits eine nachfolgende Schicht an einer vollkommen ausgetrockneten Oberfläche schwer zum Haften gebracht werden kann. Die Pulverschicht wird deshalb vorzugsweise auf eine noch nicht vollständig durchgetrocknete und deshalb noch etwas weiche Grundschicht aufgetragen, wodurch sich eine Aufrauhung der Oberfläche ergibt. Dadurch ist einerseits eine Trennung benachbarter Schichten erreicht, und andererseits wird ein sicheres Heften der nachfolgenden Schicht auf der Unterlage gewährleistet. Die Struktur der oberen Schicht ist trotzdem unabhängig von der der unteren, Öffnungen in einer Schicht decken sich dadurch im allgemeinen nicht mit öffnungen in der nächsten Schicht, und die Wahrscheinlichkeit eines Durchbruches der Körpersäfte, durch den die Schicht dann gesprengt werden kann, wird wesentlich verringert. Die sehr dünnen Einzelschichten sind hoch elastisch und können beim Pressen der einzelnen Formlinge zu Tabletten stark verformt werden, ohne Beschädigungen zu erleiden.

Als Material für die sehr dünnen Einzelschichten hat sich Äthylzellulose als besonders geeignet erwiesen. Die Biegsamkeit und Widerstandsfähigkeit der erzeugten dünnen Schichten läßt sich dadurch noch weiter erhöhen, daß man der Überzugslösung in an sich bekannter Weise etwas Rizinusöl zusetzt.

Die Lösung zur Herstellung der Überzüge soll einen sehr hohen Prozentsatz von Lösungsmittel, gewichtsmäßig mindestens ein Mehrfaches des Überzugsmaterials enthalten. Sie kann beispielsweise 15 Gewichtsteile einer Zelluloseverbindung in 85 Gewichtsteilen Alkohol enthalten, wobei gegebenenfalls noch einige Prozent bis etwa 10 Prozent Bienenwachs und Rizinusöl zugesetzt werden können.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer oral anzuwendenden Arzneiform mit verlängerter Wirkungsdauer, bei dem kleine ein Arzneimittel enthaltende Körnchen gruppenweise mit einer verschiedenen Zahl resorptionsverzögernder, aus einem Zellulosederivat bestehender Überzugsschichten versehen und schließlich Körnchen der verschiedenen Gruppen zu Tabletten zusammengepreßt werden, dadurch gekennzeichnet, daß pro Gruppe mindestens 20 sehr dünne Einzelschichten aufgebracht werden, die durch eine Zwischenlage aus einem feinen Pulver, vorzugsweise Talkum, in an sich bekannter Weise voneinander isoliert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die das Arzneimittel enthaltenden Körnchen zuerst mit einem Grundüberzug von etwa 50 voneinander isolierten Einzelschichten versehen werden und daß dann von Gruppe zu Gruppe etwa 25 weitere isolierte Einzelschichten aufgebracht werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bildung der Überzugsschichten eine Lösung von Äthylzellulose Verwendung findet. - ~

4. Verfahren, nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugslösung zur Herstellung der Einzelschichten Rizinusöl enthält.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 646 035; britische Patentschriften Nr. 669 782, 715 305, 742 007;

französische Patentschriften Nr. 848389, 1106794; indische Patentschrift Nr. 25 868; österreichische Patentschrift Nr. 130 794.

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