DE1060395B - Process for the preparation of 7-low alkyl-11ª ‰, 17ª ‡, 21-trioxy-4-pregnen-3, 20-dione, 7-low alkyl-17ª ‡, 21-dioxy-4-pregnen-3, 11, 20 -trions and their 21-esters - Google Patents
Process for the preparation of 7-low alkyl-11ª ‰, 17ª ‡, 21-trioxy-4-pregnen-3, 20-dione, 7-low alkyl-17ª ‡, 21-dioxy-4-pregnen-3, 11, 20 -trions and their 21-estersInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 7-niedrig Alkyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dionen,'7-niedrig Alkyl-17a, 21- dioxy-4-pregnen - 3,11, 20 - trionen und deren 21-Estern Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Steroide, insbesondere von 7-niedrig Alkyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dionen, 7-niedrig Alkyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trionen und deren 21-Estern sowie den bei ihrer Herstellung entstehenden Zwischenprodukten. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Formelschema wiedergegeben: in dem Ac die Acylgruppe einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, eine a- oder ß-ständige HO-Gruppe oder Ketosauerstoff und R' Wasserstoff oder einen wie oben angegebenen Acylrest, vorzugsweise einen Acetylrest, bedeutet. Die niederE 7ständige Alkylgruppe enthält 1 bis 8 KOhleriStoffatomE und ist vorzugsweise die Methylgruppe.Process for the preparation of 7-low-alkyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione, 7-low-alkyl-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11, 20-triones and their 21-esters. The invention relates to a process for the preparation of therapeutically valuable steroids, in particular 7-lower alkyl-11β, 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione, 7-lower alkyl-17a, 21 -dioxy-4-pregnen-3,11,20-triones and their 21-esters and the intermediates formed in their preparation. The method according to the invention is represented by the following equation: in which Ac is the acyl group of an organic carboxylic acid, preferably a hydrocarbyl carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms, R is hydrogen, an a- or ß-HO group or keto oxygen and R 'is hydrogen or an acyl group as indicated above, preferably an acetyl group. The lower alkyl group contains 1 to 8 carbon atoms and is preferably the methyl group.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend ar Hand der 7-Methylverbindungen erläutert. AnderE niedere 7-Alkylverbindungen, z. B. die Äthyl-, Propyl-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylver. Bindungen, die durch Umsetzung mit den entsprechender Alkyl-Grignardverbindungen hergestellt werden können lassen sich jedoch auf die gleiche Weise umsetzen.The process according to the invention is described below using the 7-methyl compounds explained. Other 7-lower alkyl compounds, e.g. B. the ethyl, propyl butyl, Isobutyl, amyl, hexyl, heptyl and octylver. Ties created by implementing with the corresponding alkyl Grignard compounds can be prepared however, implement it in the same way.
Ebenso kann das im Beispiel verwendete 17(20)-[cis]-Isomere durch das entsprechende -[trans]-Isomere ersetz werden.The 17 (20) - [cis] isomer used in the example can also pass through the corresponding - [trans] -isomer are replaced.
Die neuen 7-niedrig Alkyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen 3,20-dione und ihre 11-Ketoderivate sowie deren 21-Este haben, insbesondere wenn die niedere 7ständige Alkyl gruppe eine Methylgruppe ist, starke entzündungswidrig Wirkung bei gleichzeitig verbesserten therapeutischer Eigenschaften gegenüber Hydrocortison und Cortison Ihre metabolischen Nebenwirkungen, z. B. die Zurück haltung von Mineralien und Wasser, sind geringer, unc ihre topische Aktivität ist besser. Von den 21-Estern ist das Acetat besonders geeignet. Seine Nebenwirkungen sind minimal. Einige Ester mit im Vergleich zum Acetat höherem Molekulargewicht haben protrahierte Wirksamkeit.The new 7-lower alkyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen 3,20-diones and have their 11-keto derivatives and their 21-esters, especially if the lower 7-position Alkyl group is a methyl group, strong anti-inflammatory effect at the same time improved therapeutic properties compared to hydrocortisone and cortisone Your metabolic side effects, e.g. B. the retention of minerals and water, are lower, unc their topical activity is better. Of the 21 esters the acetate is particularly suitable. Its side effects are minimal. Some esters with higher molecular weight compared to acetate have protracted effectiveness.
Die neuen Verbindungen sind bei der Behandlung verschiedener Entzündungszustände der Haut, der Augen und des Atmungssystems wirksam, die durch baktericlle Infektionen, Kontaktdermatitis und allergische Reaktionen hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck können sie mit oder ohne Antibiotica, z. B. den bei der Behandlung von Bakterien- und Pilzinfektionen bekannten Penicillinen, Neomycin, Tetracyclin, Chloromycetin usw., zu Salben, Cremes, Lotionen und Sprühmittel, wie sie in der Heilkunde bekannt sind, verarbeitet werden. Sie eignen sich auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Entzündungszuständen.The new compounds are useful in treating various inflammatory conditions effective on the skin, eyes and respiratory system caused by bacterial infections, Contact dermatitis and allergic reactions. To this end can they with or without antibiotics, e.g. B. those used in the treatment of bacterial and fungal infections known penicillins, neomycin, tetracycline, chloromycetin etc., to ointments, creams, lotions and sprays, as they are known in medicine are to be processed. They are also useful for treating rheumatoid arthritis and other inflammatory conditions.
Die neuen 7 - Alkyl -11ß,17a,21- trioxy - 4 - pregnen-3,20-dion-21-acylate der Erfindung, vorzugsweise die 21-Acetate, sind ferner als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer niederer 7-Alkylsteroide mit entzündungswidriger und mineralocorticoider Wirksamkeit, die sich zur Behandlung der vorstehend beschriebenen topischen Entzündungszustände, der Addisonschen Krankheit und der Behandlung adrenalektomisierter Patienten eignen, von Nutzen. Zu den aus den erfindungsgemäßen Produkten herstellbaren Verbindungen gehören insbesondere die 7 .Alkyl-9a-halogen-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione und deren Ester. :Ulan erhält durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formel IV (R = Ac) mit Thionylchlorid und Pyridin oder einem wasserfreien Gemisch aus N-Bromacetamid Schwefeldioxyd und Pyridin, wobei zunächst das entsprechende 7 - Alkyl -17a,21 - dioxy- 4,9(11) - pregnadien - 3,20-dion-21-acylat entsteht, das mit N-Bromacetatamid in Gegenwart wäßriger Perchlorsäure in tert.-Butylalkohol unter Bildung von 7-Alkyl-9a-brom-11ß,17a,21-trioxy-4-pre-;nen-3,20-dion-21-acylat umgesetzt wird. Dieses wird mit wasserfreiem kaliumacetat in unter Rückfluß erhitztem Methanol zum 7-niedrig Alkyl-9,11ß-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat umgesetzt ind letzteres mit Chlorwasserstoffsäure in Methanol bei ,wischen 0 und +20°C in das 7-niedrig Alkyl-9a-chlort1ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat oder mit Eluorwasserstoffsäure, z. B. in Methanol, bei zwischen stwa -20 und +20°C in das 7-niedrig Alkyl-9a-fluor-Llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion umgewandelt. Die seiden letzten Verbindungen können z. B. mit N-Bromicetamid in Pyridin zu den entsprechenden 11-Ketover-)indungen oxydiert werden.The new 7-alkyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate of the invention, preferably the 21-acetates, are also included as intermediates the production of other lower 7-alkyl steroids with anti-inflammatory and mineralocorticoids Efficacy useful in treating the topical inflammatory conditions described above, of Addison's disease and the treatment of adrenalectomized patients, of use. The compounds which can be prepared from the products according to the invention include in particular the 7 .Alkyl-9a-halogen-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-diones and their esters. : Ulan is obtained by dehydrating a compound of the formula IV (R = Ac) with thionyl chloride and pyridine or an anhydrous mixture of N-bromoacetamide Sulfur dioxide and pyridine, with the corresponding 7 - alkyl -17a, 21 - Dioxy-4,9 (11)-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate is formed, which with N-bromoacetamide in the presence of aqueous perchloric acid in tert-butyl alcohol with formation of 7-alkyl-9a-bromo-11ß, 17a, 21-trioxy-4-prene-3,20-dione-21-acylate is implemented. This is refluxed with anhydrous potassium acetate Methanol to the 7-lower alkyl-9,11ß-oxido-17a, 21-dioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-acylate reacted in the latter with hydrochloric acid in methanol, wipe 0 and + 20 ° C into the 7-lower alkyl-9a-chlorot1ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate or with hydrofluoric acid, e.g. B. in methanol, at between stwa -20 and + 20 ° C converted into the 7-lower alkyl-9a-fluoro-Llß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione. The last two connections can, for. B. with N-bromicetamide in pyridine to the corresponding 11-keto) indungen are oxidized.
Erfindungsgemäß werden die niederen 7-Alkylsteroide lurch 1,6-Anlagerung einer Grignardverbindung erhalten. Diese 1,6-Anlagerung ist in der Chemie selten und in der lhemie der Steroide, die für ihre verhältnismäßig geringe ßeaktionsfähigkeit bekannt sind, überraschend. Für die Iinführung eines 7ständigen niederen Alkylsubstituierten eignen sich alle in 4(5)- und 6(7)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroide, die in den Ringen A und B keine weiteren iubstituenten enthalten. Selbstverständlich müssen dabei n den übrigen Ringen vorhandene Substituenten, die furch eine Grignardreaktion beeinträchtigt werden Gönnten, geschützt werden. Hydroxylgruppen werden )ei dieser Umsetzung nicht angegriffen, jedoch muß ;enügend Grignardreagenz zugegen sein, um den Verlust auszugleichen, der durch die Umsetzung mit Hydroxyl-)der Estergruppen, die während der Reaktion in Hylroxylgruppen umgewandelt werden. verursacht wird.According to the invention, the lower 7-alkyl steroids become through 1,6-addition obtained from a Grignard compound. This 1,6 addition is rare in chemistry and in the chemistry of steroids, for their relatively low reactivity are known, surprisingly. For the introduction of a 7-position lower alkyl substituted all 3-ketosteroids unsaturated in the 4 (5) and 6 (7) position, which are in rings A and B contain no further substituents. Of course you have to substituents present in the remaining rings which are responsible for a Grignard reaction Treated, protected. Hydroxyl groups are) ei this Implementation not attacked, but sufficient Grignard reagent must be present to to compensate for the loss caused by the reaction with hydroxyl) of the ester groups, which are converted into hydroxyl groups during the reaction. caused.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen ein 94-3-Ketosteroid in ein 3-Acyloxy-d3#5-steroid umgewandelt, in dem man dieses mit einem Carbonsäureanhydrid oder Halogenid in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie para-Toluolsulfonsäure, umsetzt. Die so erhaltene 3-Acyloxyverbindung wird dann in einem sauren Medium mit z. B. einem N-Halogenacetamid zu einem 3-Keto-6-halogen-d4-steroid umgesetzt, aus dem mit einer organischen Base, z. B. Collidin oder Picolin, unter Bildung eines 3-Keto-A4,6-steroids Halogenwasserstoff abgespalten wird.To prepare the starting compounds for the inventive Procedure generally converts a 94-3 ketosteroid into a 3-acyloxy-d3 # 5 steroid converted by this with a carboxylic acid anhydride or halide in the presence an esterification catalyst such as para-toluenesulfonic acid. The thus obtained 3-acyloxy compound is then in an acidic medium with e.g. B. an N-haloacetamide converted to a 3-keto-6-halogen-d4-steroid, from which with an organic base, z. B. collidine or picoline, with formation of a 3-keto-A4,6-steroid hydrogen halide is split off.
Enthalten die obengenannten Verbindungen im Molekül z. B. eine llständige Oxygruppe oder andere reaktionsfähige Gruppen, so ist es vorteilhaft, diese in bekannter Weise zu schützen. So werden z. B. Hydroxylgruppen zu Ketogruppen oxydiert oder zu Acyloxygruppen verestert. Falls im Ausgangsstoff geschützte Gruppen vorliegen oder die 3-Keto-A4,6-verbindungen durch Oxydation, Reduktion od. dgl. weiter umgewandelt werden sollen, können die A- und B-Ringe mit einem organischen sekundären Amin, wie Pyrrolidin, Piperidin od. dgl., zu einem d 3.5-3,7-Dienamin umgesetzt und dadurch geschützt werden. Die 3-Keto-d4,5-stnruktur kann leicht durch Hydrolyse wiederhergestellt werden.Contain the above compounds in the molecule z. B. a permanent one Oxy group or other reactive groups, so it is advantageous to use these in known Way to protect. So z. B. hydroxyl groups or oxidized to keto groups esterified to acyloxy groups. If there are protected groups in the starting material or the 3-keto-A4,6 compounds are further converted by oxidation, reduction or the like are to be, the A and B rings with an organic secondary amine, such as pyrrolidine, piperidine or the like., converted to ad 3.5-3,7-dienamine and thereby to be protected. The 3-keto-d4,5 structure can easily be restored by hydrolysis will.
Geeignete Ausgangsverbindungen sind 21-Oxy-4,6,17-(20)-pregnatrien-3-on, 11ß,21-Dioxy-4,6,17(20)-pregnatrien-3-on, 6-Dehydro-11 keto-17a,21-dioxyprogesteron und 21-Oxy-4,6,17(20)-pregnatrien-3,11-dion und die 21-Ester dieser Verbindungen.Suitable starting compounds are 21-oxy-4,6,17- (20) -pregnatrien-3-one, 11β, 21-dioxy-4,6,17 (20) -pregnatrien-3-one, 6-dehydro-11 keto-17a, 21-dioxyprogesterone and 21-oxy-4,6,17 (20) -pregnatriene-3,11-dione and the 21-esters of these compounds.
Die 3-Keto-d 4. g-steroide werden nach dem erfindungsgemäßen Alkylierungsverfahren z. B. mit einem molaren Überschuß eines niederen Alkyl-Grignardreagenz, wie Methylmagnesiumbromid, in Gegenwart von Cuprochlorid zu der entsprechenden 3-Keto-7-niedrigalkyld 4-hexahydrocyclopentanophenanthren-Verbindung der folgenden Strukturformel umgesetzt: in der R und R' die gleiche Bedeutung wie oben haben. Beispiele solcher Produkte sind 7-Methyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on; 7-Methyl-lla,21-dioxy-4,17-(20)-pregnadien-3-on; 7-Methyl-21-oxy-4,17(20)-pregnadien-3,11,dion; 7-Methyl-11-keto-17,21-dioxyprogesteron und 7-Methyl-21-oxy-4,17(20)-pregnadien-3-on sowie die Ester dieser Verbindungen, wobei die Estergruppe, wie in den Beispielen beschrieben, nach der Grignardschen Umsetzung eingeführt wird.The 3-keto-d 4. g-steroids are z. B. with a molar excess of a lower alkyl Grignard reagent, such as methylmagnesium bromide, in the presence of cuprous chloride to the corresponding 3-keto-7-lower alkyl 4-hexahydrocyclopentanophenanthrene compound of the following structural formula: in which R and R 'have the same meaning as above. Examples of such products are 7-methyl-11β, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one; 7-methyl-IIIa, 21-dioxy-4,17- (20) -pregnadien-3-one; 7-methyl-21-oxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11, dione; 7-methyl-11-keto-17,21-dioxyprogesterone and 7-methyl-21-oxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one and the esters of these compounds, the ester group, as described in the examples, is introduced after the Grignard implementation.
Zur Herstellung eines 7-niedrig Alkyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylats wird z. B. llß,21-Dioxy-4,6,17(20)-pregnatrien-3-on oder sein 21-Acylat, vorzugsweise sein 21-Acetat, mit einem Überschuß eines Grignardreagenz, z. B. Methylmagnesiumjodid, Methylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumbromid, in Gegenwart von Cuprochlorid oder einem gleichwertigen Katalysator (vgl. :,Grignard Reactions«, Kharash and Reinmuth, Prentice Hall, Inc. Publishers [1954], S. 219), vorzugsweise in Gegenwart von Cuprochlorid umgesetzt. Für die Reaktion können verschiedene inerte Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran oder deren Gemische. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa O' C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60°C liegen.To prepare a 7-lower alkyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylats z. B. llß, 21-dioxy-4,6,17 (20) -pregnatrien-3-one or its 21-acylate, preferably its 21-acetate, with an excess of a Grignard reagent, e.g. B. methyl magnesium iodide, methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, in the presence of cuprous chloride or an equivalent catalyst (see.: "Grignard Reactions", Kharash and Reinmuth, Prentice Hall, Inc. Publishers [1954], p. 219), preferably implemented in the presence of cuprous chloride . Various inert solvents can be used for the reaction, e.g. B. benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran or mixtures thereof. The reaction temperature can be between about O 'C and the boiling point of the reaction mixture, preferably between room temperature and 60 ° C.
Da die Sauerstoff enthaltende Gruppe in 21-Stellung und in gewissem Ausmaß auch die llständige Oxygruppe sich ebenfalls mit dem Grignardreagenz umsetzt, muß ein ausreichender lJberSChuß an Grignardreagenz verwendet werden, um eine vollständige Umsetzung des 3-Ketod 4,6-steroids zu gewährleisten. Ein Verhältnis von wenigstens 5 Mol Grignardreagenz pro Mol Steroid wird bevorzugt. Methylmagnesiumbromid ergibt die höchste Ausbeute an gewünschtem Produkt und wird bevorzugt verwendet.Because the oxygen-containing group is in the 21-position and to some extent Extent also the permanent oxy group also reacts with the Grignard reagent, a sufficient excess of Grignard reagent must be used to obtain a complete reading Ensure implementation of the 3-ketod 4,6-steroid. A ratio of at least 5 moles of Grignard reagent per mole of steroid is preferred. Methyl magnesium bromide yields the highest yield of the desired product and is used with preference.
Die Umwandlung des 7-niedrig Alkyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons (II) in ein 7-niedrig Alkyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV) kann in bekannter Weise mit 2 bis 3 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd oder N-Methylmorpholinoxydperoxyd in tert.-Butylalkohol und Pyridin in Gegenwart einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd durchgeführt werden. Das N-Methylmorpholinoxydperoxyd wird durch Umsetzung von N-Methylmorpholin mit 2 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd in wasserfreiem tert.-Butylalkohol hergestellt.The conversion of the 7-lower alkyl-11ß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one (II) into a 7-lower alkyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione (IV) can be known in Way with 2 to 3 molar equivalents of hydrogen peroxide or N-methylmorpholine oxide peroxide in tert-butyl alcohol and pyridine in the presence of a catalytic amount of osmium tetroxide be performed. The N-methylmorpholine oxide peroxide is made by reacting N-methylmorpholine with 2 molar equivalents of hydrogen peroxide in anhydrous tert-butyl alcohol.
Das 7-Alkyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-onwird jedoch zweckmäßig vor der oben beschriebenen oxydativen Hydroxylierung in seinen 21-Ester, vor allem sein 21-Acetat (III) umgewandelt. Auf diese Weise wird ein 7 - Alkyl -11ß,17a,21- trioxy - 4 - pregnen - 3,20- dion-21-acylaterhalten. Die Hydrolyse der 21-ständigen Estergruppe mit beispielsweise methanolischem Natriumhydroxyd oder Natriumbicarbonat in einer im wesentlichen sauerstofffreien Atmosphäre ergibt das entsprechende 7 - Alkyl - llß,17a,21 - trioxy - 4 - pregnen-3,20-dion.However, the 7-alkyl-11ß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one becomes useful before the oxidative hydroxylation described above in its 21-ester, in particular its 21-acetate (III) converted. In this way a 7-alkyl -11ß, 17a, 21- trioxy - 4 - pregnen - 3,20-dione-21-acylate obtained. The hydrolysis of the 21 st Ester group with, for example, methanolic sodium hydroxide or sodium bicarbonate in an essentially oxygen-free atmosphere gives the corresponding 7 - Alkyl - 11ß, 17a, 21 - trioxy - 4 - pregnen-3,20-dione.
Die Oxydation des 7-Alkyl-llß,17a,21--trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylats (IV, R = Ac, vorzugsweise Acetyl) mit N-Bromacetamid in tert.-Butylalkohol und Pyridin führt zum entsprechenden 7-Alkyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acylat (V), das, wie oben beschrieben, zum entsprechenden 7-Alkyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion hydrolysiert werden kann.The oxidation of 7-alkyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate (IV, R = Ac, preferably acetyl) with N-bromoacetamide in tert-butyl alcohol and pyridine leads to the corresponding 7-alkyl-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione-21-acylate (V), which, as described above, to the corresponding 7-alkyl-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione can be hydrolyzed.
Das 7-niedrig Alkyl-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion und sein 11-Ketoderivat können unter Bildung anderer 21ständiger Estergruppen erneut verestert werden.The 7-lower alkyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione and be 11-keto derivative can be re-esterified with the formation of other 21-position ester groups will.
Der vorliegend verwendete Ausdruck »7-Alkyl-« umfaßt das 7a- wie das 7ß-Epimere, ferner Gemische der Epimeren. Unter den beschriebenen Bedingungenwerden, wenn nicht besondere Vorkehrungen getroffen werden, gewöhnlich Gemische aus den beiden Epimeren erhalten.The term "7-alkyl-" as used herein includes the 7a- as well as that 7β-epimers, also mixtures of the epimers. Under the conditions described, unless special precautions are taken, usually mixtures of the received both epimers.
Erforderlichenfalls können die 7-niedrig Alkylsteroide durch Kristallisation oder chromatographisch relativ reine a- und ß-Epimere getrennt werden.If necessary, the 7-lower alkyl steroids can be obtained by crystallization or relatively pure α- and β-epimers are separated chromatographically.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Mehrstufenverfahren, für dessen erste Stufe, nämlich die Einführung einer Alkylgruppe in die 7-Stellung des in 4(5)- und 6(7)-Stellung ungesättigten Steroids der Pregnanreihe, im Rahmen der vorliegenden Erfindung Elementenschutz begehrt wird.The following example explains the multi-stage process according to the invention, for its first stage, namely the introduction of an alkyl group in the 7-position of the steroid of the pregnane series, unsaturated in the 4 (5) and 6 (7) positions, in the frame of the present invention element protection is desired.
Beispiele a) 7-Methyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on und dessen 21-Acetat Einer Aufschlämmung von 200 mg Cuprochlorid in 30 ccm Tetrahydrofuran (frisch über Lithium-aluminiumhydrid destilliert) wurden unter Kühlen und Rühren 10 ccm viermolares Methylmagnesiumbromid zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Kühlen und Rühren zu 100 mg Cuprochlorid und 1 g 11ß,21-Dioxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on-21-acetat in 30 ccm Tetrahydrofuran gegeben, das frisch über Lithium-aluminiumhydrid destilliert worden war. Das Gemisch wurde dunkelgrau und dickflüssig. Es wurde noch 4 Stunden gerührt, dann auf eine Mischung aus Eis und verdünnter Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Natriumhydroxyd und schließlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende 7-Methyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on in einer Mischung von 1 ccm Pyridin und 1 ccm Essigsäureanhydrid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann mit Eis gemischt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Natriumhydroxyd und schließlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand über eine Säule von 50 g Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen Florisil, chromatographiert, die mit Hexankoblenwasserstoffen, bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B-, die 2, 4, 6 und 8 °/o Aceton enthielten, entwickelt wurde. Die mit 8 °/o Aceton erhaltenen Eluatfraktionen enthielten das 7-Methyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat, das nach dem Umkristallisieren au: Äthylacetat bei 158 bis 168°C schmolz, ein V>245 von 15 875, ein [a]D von +145°C (in Aceton) und die nachstehenden Analyseergebnisse zeigte: C24 H14 04 Berechnet ...... C 74,57, H 8,87; gefunden ....... C 74,51, H 8,64. b) 7-Methyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 100 mg 7-Methyl-11ß,21-dioxy. 4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetat in 5 ccm trock. nem tert.-Butylalkohol wurden nacheinander 0,065 ccn Pyridin, 0,43 ccm N-Methylmorpholin-oxydperoxyd mi einem Titer von 44 ccm 0,01 n-Natriumthiosulfat pr< ccm, das durch Umsetzung von N-Methylmorpholin mi 2 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd in tert.- Butyl alkohol hergestellt worden war, und 0,2 mg Osmium tetroxyd in 0,043 ccm tert.-Butylalkohol gegeben. Nacl 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung mi Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte wurden mit verdünnter Salzsäure, ver dünntem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasse gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmitte wurde abdestilliert und der Rückstand über einer Säul aus 10 g »Florisilcc chromatographiert. Die Kolonn wurde mit Hexankohlenwasserstoffen »Skellysolve B-+ 4, 6, 8, 10, 12 und 15 °/o Aceton entwickelt. Die letztere Fraktionen enthielten das 7-Methyl-11ß,17a,21-trioxy 4-pregnen-3,20-dion-21-acetat, das nach dem Umkristalli sieren aus Äthylacetat bei 196 bis 200°C schmolz, ei: e245 von 16, 425 hatte und die nachstehenden analytischer Werte ergab C24Hs406 Berechnet ...... C 68,87, H 8,19; gefunden ....... C 69,62, 118,21. Es kann durch Anwendung bekannter Methoden in das entsprechende 11-Ketoderivat umgewandelt werden, das Sich in der nachfolgend angegebenen Weise zum freien 21-Alkohol hydrolysieren läßt.Examples a) 7-Methyl-11ß, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one and its 21-acetate A slurry of 200 mg of cuprous chloride in 30 cc of tetrahydrofuran (fresh from lithium aluminum hydride distilled), 10 cc of four molar methyl magnesium bromide were added with cooling and stirring. The mixture obtained was added to 100 mg of cuprous chloride and 1 g of 11β, 21-dioxy-4,6,17 (20) - [cis] -pregnatrien-3-one-21-acetate in 30 cc of tetrahydrofuran with cooling and stirring freshly distilled over lithium aluminum hydride. The mixture turned dark gray and thick. The mixture was stirred for a further 4 hours, then poured onto a mixture of ice and dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts were washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide and finally with water and then dried. The solvent was distilled off and the remaining 7-methyl-11β, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one was dissolved in a mixture of 1 cc of pyridine and 1 cc of acetic anhydride. The resulting solution was kept at room temperature for about 16 hours, then mixed with ice, diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide and finally with water and then dried. The solvent was removed and the residue was chromatographed over a column of 50 g of magnesium silicate, known under the trade name Florisil, which was developed with hexane-carbon hydrogen, known under the trade name Skellysolve B-, which contained 2, 4, 6 and 8% acetone became. The eluate fractions obtained with 8% acetone contained 7-methyl-11ß, 21-dioxy-4,17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one-21-acetate, which after recrystallization was made up of ethyl acetate 158 to 168 ° C melted, a V> 245 of 15 875, an [a] D of + 145 ° C (in acetone) and the following analysis results showed: C24 H14 04 Calculated ...... C 74.57, H 8.87; found ....... C 74.51, H 8.64. b) 7-Methyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate To a solution of 100 mg of 7-methyl-11ß, 21-dioxy. 4.17 (20) - [cis] -pregnadien-3-one-21-acetate in 5 ccm dry. nem tert-butyl alcohol were successively 0.065 ccn pyridine, 0.43 ccm N-methylmorpholine oxide peroxide with a titer of 44 ccm 0.01 n-sodium thiosulfate pr <ccm, which was obtained by reacting N-methylmorpholine with 2 molar equivalents of hydrogen peroxide in tert. - Butyl alcohol had been produced, and 0.2 mg osmium tetroxide was added to 0.043 cc of tert-butyl alcohol. After 24 hours at room temperature, the solution was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate and finally with water and then dried. The solvent was distilled off and the residue was chromatographed over a column of 10 g »Florisilcc. The column was developed with hexane hydrocarbons »Skellysolve B- + 4, 6, 8, 10, 12 and 15% acetone. The latter fractions contained the 7-methyl-11ß, 17a, 21-trioxy 4-pregnen-3,20-dione-21-acetate, which melted after recrystallization from ethyl acetate at 196 to 200 ° C, egg: e245 of 16 , 425 and the following analytical values were C24Hs406 Calculated ...... C 68.87, H 8.19; found ....... C 69.62, 11 8.21. It can be converted into the corresponding 11-keto derivative using known methods, which can be hydrolyzed to the free 21-alcohol in the manner indicated below.
c) 7-Methyl-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat In 700 ccm Methanol wurde zuerst durch Durchblasen von Stickstoff von Sauerstoff befreit und dann mit 7 g Kaliumbicarbonat vermischt, das in 70 ccm Wasser gelöst war. Vor dem Zumischen war die Kaliumbicarbonatlösung mit Stickstoff von Sauerstoff und Kohlendioxyd befreit worden. Die Lösung wurde etwa 4 Stunden unter Stick->toff gerührt. Nach Beendigung der Hydrolyse wurde das äberschüssige Kaliumbicarbonat mit einer 5°/oigen Eis-2ssiglösung neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde ;erührt und zur Entfernung des Methanols destilliert, worauf sich eine reichliche Fällung von 7-Methyl-11ß,17a-21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion abschied. Die Fällung wurde abfiltriert, der Filterkuchen mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.c) 7-Methyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate In 700 cc of methanol was first freed of oxygen by blowing nitrogen through it and then mixed with 7 g of potassium bicarbonate dissolved in 70 cc of water. before The admixture was the potassium bicarbonate solution with nitrogen, oxygen and carbon dioxide been released. The solution was stirred under nitrogen for about 4 hours. To Completion of the hydrolysis was the excess potassium bicarbonate with a 5% strength Ice-2-acid solution neutralized. The reaction mixture was stirred and allowed to remove of the methanol is distilled, whereupon an abundant precipitation of 7-methyl-11ß, 17a-21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione taking leave. The precipitate was filtered off and the filter cake was washed with ice water and dried.
7-Methyl-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion wird furch Veresterung der 21ständigen Oxygruppe, z. B. furch Umsetzung mit einem geeigneten Säureanhydrid, >äurechlorid oder -bromid, durch Esteraustausch, durch Umsetzung mit einer Säure in Gegenwart eines Vereste-.-ungskatalysators usw. in das entsprechende 7-Methyl-Llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat umgewandelt.7-Methyl-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione is esterified the 21-position oxy group, e.g. B. for reaction with a suitable acid anhydride, > Acid chloride or bromide, by ester exchange, by reaction with an acid in the presence of an esterification catalyst etc. into the corresponding 7-methyl-Llß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate converted.
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| DEU4929A Pending DE1060395B (en) | 1956-12-10 | 1957-11-15 | Process for the preparation of 7-low alkyl-11ª ‰, 17ª ‡, 21-trioxy-4-pregnen-3, 20-dione, 7-low alkyl-17ª ‡, 21-dioxy-4-pregnen-3, 11, 20 -trions and their 21-esters |
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-
1957
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