DE1088484B - Verfahren zur Herstellung blutdruckwirksamer bicyclisch substituierter Carbinamine bzw. deren nicht toxischen Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß Carbinamine der Formel
CH₂

.R'

CH_a

¹R"

sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere durch ihre zum Teil blutdrucksenkende, zum Teil blutdrucksteigernde Wirkung auszeichnen. In der Formel bedeutet R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls im Arylkern substituierten Aralkylrest, R' und R" Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls im Arylkern substituierten Aralkylrest und η = 0 oder 1.

Man erhält diese Verbindungen dadurch, daß man tertiäre Alkohole der Formel

CH₃

in der R und η die obengenannten Bedeutungen haben, oder entsprechende aus diesen Alkoholen durch Wasserabspaltung erhältliche, in der Seitenkette ungesättigte Verbindungen mit Cyanwasserstoffsäure oder mit Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls im Arylkern substituierten Aryl- oder Aralkylcyaniden umsetzt. Als Kondensationsmittel verwendet man starke anorganische oder organische Säuren, insbesondere Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Als Lösungsmittel dient vorzugsweise Eisessig, dem aber auch noch weitere inerte organische Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, zugesetzt werden können. Die Kondensation erfolgt mit Wärmetönung, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bis etwa 50 bis 6O⁰C ansteigt. Gegebenenfalls kann auch gekühlt werden. Aus dem Reaktionsgemisch isoliert man durch Zersetzen mit Eis und Neutralisieren mit geeigneten alkalischen Mitteln, wie Natronlauge oder Kaliumkarbonat, Acylamide der Formel

(CH₂)„ -C-NH — CO — R'"

CH₃

in der R'" einen Wasserstoff, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls im Arylkern substituierten

Verfahren zur Herstellung
blutdruckwirksamer bicyclisch

substituierter Carbinamine
bzw. deren nicht toxischen Salzen

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Hartmund Wollweber, Dr. Rudolf Hiltmann

und Dr. Wolfgang Wirth, Wuppertal-Elberfeld,

sind als Erfinder genannt worden

Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und so gewählt ist, daß die Gruppe CO — R'" nach an sich üblichen Arbeitsweisen in einen der beiden Reste R' bzw. R" übergeführt werden kann. Diese Amide stellen, soweit die Reste R und R'" klein sind, destillierbare Öle dar, die teilweise kristallisieren, und werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen, z. B. mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, katalytisch oder elektrolytisch zu entsprechenden sekundären Aminen reduziert, die nach an sich bekannten Arbeitsweisen in tertiäre Amine übergeführt werden können. Soweit diese ungesättigt sind, lassen sie sich nach bekannten Verfahren zu gesättigten Aminen reduzieren. Die genannten Acylamide lassen sich im allgemeinen nur durch sehr energische Mittel verseifen. Eine Ausnahme bilden lediglich die Formamide, die gut mit Alkalien hydrolysiert werden können, während die Behandlung mit Säuren zu einer Zerstörung des Moleküls führt, wobei unter EHminierung des Stickstoffs ungesättigte Verbindungen entstehen. Zweckmäßig erhitzt man die Formamide mit starken Alkalien, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in Anwesenheit von Wasser und/oder mit wassermischbaren Alkoholen oder Polyalkoholen, wie Methanol oder Äthylenglykol. Der Alkohol- bzw. Glykolzusatz wird zweckmäßig so gewählt, daß die Hydrolyse im homogenen Medium abläuft. Die entstehenden primären Amine können gegebenenfalls nach an sich bekannten Arbeitsweisen in sekundäre oder tertiäre Basen übergeführt und letztere, soweit sie ungesättigt sind, zu gesättigten Aminen reduziert werden.

Die so erhaltenen freien Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze übergeführt werden.

009 590/423

3 4

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Carbinole sind . N-Benzyl^-bicyclo-P^.lJ-heptyldimethylcarbin-

erhältlich durch Umsetzung von 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl- amin, Kp.₄ 15O⁰C, Hydrochlorid-F. 225 bis 23O⁰C

methylketon bzw. 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylaceton mit (sublimiert),

Grignardverbindungen, wie Alkylmagnesiumbromiden, N-ß-Phenäthyl-2-bicydo-[2,2,l]-heptyldimethyl-

Benzylmagnesiumbromid oder Phenäthylmagnesium- 5 carbinamin, Kp. ₇168° C, Hydrochlorid-F. 197 bis

bromid. - 198" C,

-r, · · _T η N-jS-Hydroxyäthyl^-bicydo-PÄll-heptyldimethyl-

r>eispiei carbinamin, Kp., 144°C, Hydrochlorid-F. 170 bis

Zu 150 g; Eisessig, 169,7 g 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyldi- 172°C.

methylcarbinol und 66 g Natriumcyanid fügt man im io Beispiel 4
Verlauf von einer Stunde ein Gemisch von 300 g H₂SO₄

und 150 ecm Eisessig, wobei die Temperatur bei 50 bis 61 g2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyldimethylcarbinaminwerden

60° C gehalten werden soll. Man rührt das Gemisch noch mit 51 g Dimethylsulfat versetzt und über Nacht gerührt,

kurze Zeit, zersetzt es durch Eingießen in verdünnte Man fügt anschließend zum Reaktionsprodukt eine

Natronlauge, äthert das Reaktionsprodukt aus, destilliert 15 Lösung von 12 g NaOH in 250 ecm Wasser, erhitzt das

esim Vakuum und erhältl85gN-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl- Gemisch kurz auf 100⁰C, äthert die Basen aus und erhält

dimethylcarbinyl)-formamid, Kp.₄ 140 bis 144°C. nach der Destillation im Vakuum 13,7 g N,N-Dimethyl-

Die Verseifung von 100 g N-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl- 2-bicyclo-[2,2,l]-heptyldimethylcarbinamin, Kp. ₁₀102° C,

dimethylcarbinyl)-formamid wird durch 12stündiges Er- Hydrochlorid-F. 152° C, Jodmethylat-F. 223 bis 225° C.

hitzenmit 100 g KOH, 150 g Wasser und 150 gMethanol ao Daneben werden20,9g N-Methyl-2-bicyclo-[2,2,l]-heptyl-

durchgeführt. Man gießt das Reaktionsgemisch nach .■- dimethylcarbinamin erhalten, Kp,₁₀ 91° C, Hydro-

beendeter Reaktion in Wasser, äthert aus und destilliert chlorid-F. 152° C.

die ätherische Lösung im Vakuum. Man erhält 80 g 2-Bi- Beispiel 5
cyclo-P^.H-heptyldimethylcarbinamin vom Kp.₁₅80^oC,

Hydrochlorid-F. 245° C. 35 Zu einer Mischung von275g2-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)~

In analoger Arbeitsweise erhält man aus 2-Bicyclo- _: . 1,1-dimethyläthanol, 110 g Natriumcyanid und 250 g

[2,2,l]-heptyldimethylcarbinol, Acetonitril, Eisessig und Eisessig tropft man im Verlauf von einer Stunde eine

H₂SO₄ N-(2-Bicyclo-[2,2,1]-heptyldimethylcarbinyl)- Mischung von 400 g Schwefelsäure und 200 ecm Eisessig

acetamid, Kp.₅ 148 bis 150°C, das mit alkoholischer Kali- so ein, daß die Temperatur bei 50 bis 60°C bleibt. Man

lauge zu 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyldimethylcarbinamin ver- 30 zersetzt das Reaktionsprodukt mit Natronlauge, trennt

seift wird. das Öl ab, und erhält nach dessen Destillation im Vakuum

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Bicyclo-[2,2,l]- 262 g N-Formyl-2-(2-bicyclo-[2_J2,l]-heptyl)-l,l-dimethyl-

heptyldimethylcarbinol, Kp.₄ 62 bis 64° C, Kp. „ 72 bis äthylamin, Kp.₄ 152° C, F.40°C.

76° C, wird durch Umsetzung von 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl- Die Verseifung von 225 g dieser Verbindung führt nach

methylketon und Methylmagnesiumbromid erhalten. Als 35 der im Beispiel 1 angegebenen Methode zu 170 g 2-(2-Bi-

Nebenprodukt entsteht bei dieser Reaktion etwas cyclo-[2,2,l]-heptyl-l,l-dimethyläthylamin, Kp._n 90⁰C,

l-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-l-methyläthylen, Kp.₄45bis Hydrochlorid-F. 201 bis 202°C.

47° C. Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Bicyclo-

Beispiel 2 [2,2,l]-heptyl)-l,l-dimethyläthanol, Kp.₁₂ 100 bis 1OS⁰C,

^P 40 wird durch Umsetzung von 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptylessig-

Zu einer Mischung von 25 ecm Eisessig, 28 g 1-(2-Bi- säureester mit Methylmagnesiumbromid erhalten.
cyclo-[2,2,l]-heptyl)-l-methyläthylen und 22 g NaCN

.wird ein Gemisch von 50 g H₂SO₄ und 25 ecm Eisessig Beispiel 6
zugetropft. Man rührt das Gemisch noch 12 Stunden und

erhält nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 45 Man tropft eine Lösung von 40 g N-Formyl-2-(2-bi-

30 g N-(2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyldimethylcarbinyl)-form- cyclo-[2,2,l]-heptyl)-l,l-dimethyläthylamin in 100 ecm

amid, Kp.₄ 140 bis 144° C, das durch Verseifung in das Äther zu einer Suspension von 30 g Lithiumaluminium-

2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyldimethylcarbinamin, Kp._ls 80° C, hydrid in 200 ecm Äther, erhitzt das Gemisch 12 Stunden

Hydrochlorid-F. 245° C, übergeführt wird. unter Rückfluß, zersetzt es mit 50 ecm Essigsäureäthyl-

50 ester, 10 ecm Wasser und 20 ecm 20°/₀iger Natronlauge.

Beispiel 3 Nach dem Abfiltrieren von anorganischen Bestandteilen

kocht man den Filterrückstand dreimal mit 200 ecm

Zu 61,2 g 2-Bicyclo-[2,2,l]-heptyldimethylcarbinamin, Benzol aus, vereinigt die benzolischen Filtrate und das

gelöst in 50 ecm Benzol, werden tropfenweise 25 g Allyl- ätherische Filtrat und destilliert sie im Vakuum. Dabei

bromid gefügt. Man kocht die Mischung noch 12 Stunden, 55 destillieren 32,5 g N-Methyl-2-(2-bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-

macht nach dem Absaugen von ausgeschiedenem Amin- 1,1-dimethyläthylamin, Kp._u 98⁰C, Hydrochlorid-F.

hydrobromid das Filtrat alkalisch, äthert das abge- 160° C.

schiedene Öl aus und fraktioniert es im Vakuum. Neben Beispiel 7
llgdesAusgangsamins vom Kp.₄57,5bis 58°Cerhältman

25 g N-Allyl-2-bicyclo-[2,2,l]-heptyldimethylcarbinamin_J 60 Zu 28 g 2-(2-Bicycto-[2,2,l]-heptyl)-l,l-dimethyl-

Kp.₄ 91°C, Hydrochlorid-F. 181 bis 183⁰C. äthanol, 35 ecm Eisessig und 35 g Diäthylaminoacetonitril

In analoger Arbeitsweise erhält man aus 2-Bicyclo- tropft man ein Gemisch von 55 g Schwefelsäure und

[2,2,l]-heptyldimethylcarbinamin und den entsprechen- 25 ecm Eisessig bei 55 bis 6O⁰C ein. Man rührt das

den Alkylhalogeniden folgende Verbindungen: Gemisch noch 12 Stunden und erhält nach der im Bei-

N-n-Propyl^-bicyclo-p^.lj-heptyldimethylcarbin- 65 spiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 24gN-/5-Diäthylamino-

amin, Kp.₅ 90°C, Hydrochlorid-F. 222°C, acetyl-2-(2-bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-l,l-dimethyläthylamin,

N-Isopropyl^-bicyclo-p^.lJ-heptyldimethylcarbin- Kp., 160 bis 170° C.

amin, Kp.₅75⁰C_/Hydrochlorid-F.291°C(subHmiert), 24 g des vorstehenden Amids werden nach der im

N-sekundäres-Butyl^-bicyclo-P^lj-heptyldimethyl- Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise mit 10 g Lithiuni-

carbinamin, Kp._lo 117° C, Hydrochlorid-F. 210⁰C₁ 70 aluminiumhydrid reduziert, wobei 18 g N-ß-Diäthyl-

aminoäthyl-2- (2-bicyclo -[2,2,1] -heptyl) -1,1 -dimethyläthylamin vom Kp. ₇ 158 bis 160⁰C erhalten werden.

Beispiel 8

Zu 33,5 g 2-(2-Bicyclo_:[2,2,l]-heptyl)-l₎l-dimethyläthylamin fügt man 16 g /3-Phenäthylchlorid und erhitzt 25 Stunden auf 130 bis 140⁰C; man nimmt das Reaktionsprodukt in Alkali auf, äthert es aus und erhält nach der Destillation im Vakuum 28 g N-/?-Phenäthyl-2-(bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-l,l-dimethyläthylamin, Kp.₆ 170⁰C, Hydrochlorid-F.216°C.

In analoger Arbeitsweise erhält man aus 2-(2-Bicyclo-[2,2, l]-heptyl) -1,1 -dimethyläthylaminundentsprechenden Alkylhalogeniden folgende Verbindungen:

N-sekundäresButyl-2-(2-bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-1,1-dimethyläthylamin, Kp.₆117°C, Hydrochlorid-F. 194° C,

N-Allyl-2-(2-bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-l,l-dimethyläthylamin, Kp.₅108° C, Hydrochlorid-F. 163° C.

Beispiel 9

Zu 24,4 g N-Methyl-2-(2-bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-l,l-dimethyläthylamin tropft man im Verlauf von einer Stunde 16 g Dimethylsulfat, rührt das Gemisch 12 Stunden, erhitzt es mit einer Lösung von 5 g Natriumhydroxyd in 50 ecm Wasser 2 Stunden unter Rückfluß, extrahiert die ölig abgeschiedene Base mit Äther und destilliert sie unter vermindertem Druck, wobei 5 g N,N-Dimethyl-2-(2-bicyclo-[2,2,l]-heptyl)-1,1 -dimethyläthylamin, Kp. ₅ 103⁰C, erhalten werden; Hydrochlorid-F. 124⁰C.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind bei intravenöser und subkutaner Applikation hinsichtlich ihrer Wirkung auf den Blutdruck der aus der deutschen Patentschrift 945 391 bekannten Verbindung der Formel

CH,

!— CH,- CH- NH- CH₉-HCl

und der aus der deutschen Patentschrift 963 424 bekannten Verbindung der Formel

CH₂I
J>-^CH

.N.

HCl

und der aus der deutschen Auslegeschrift 1 001 257 bekannten Verbindung der Formel

CH₂-NH₂

etwa gleichwertig. Bei der enteralen Applikation sind jedoch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen den genannten bekannten Verbindungen weit überlegen, da ihre Anwendung nicht zu Blutirregularitäten führt, wie sie bei der Anwendung der genannten Verbindungen in starkem Maße beobachtet werden.

Claims (3)

Patentansprüche·.

1. Verfahren zur Herstellung blutdruckwirksamer, bicyclisch substituierter Carbinamine der Formel

(CH₈),,-

-c —n;

CH,

R"

in der R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls im Arylkern substituierten Aralkylrest, R' und R" Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls im Arylkern substituierten Aralkylrest und η = 0 oder 1 bedeuten, bzw. deren nicht toxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man tertiäre Alkohole der Formel

-(CHJ_n-C-OH

CH,

in der R und η die obengenannten Bedeutungen haben, oder entsprechende, aus diesen Alkoholen durch Wasserabspaltung erhältliche, in der Seitenkette ungesättigte Verbindungen mit Cyanwasserstoffsäure oder mit Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls im Arylkern substituierten Aryl- oder Aralkylcyaniden in Gegenwart starker anorganischer oder organischer Säuren umsetzt, die erhaltenen Acyl amide der Formel

— (CH₂),- C — NH — CO — R'"

CH,

in der R'" Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder gegebenenfalls im Arylkern substituierten Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und so gewählt ist, daß die Gruppe CO — R'" nach an sich üblichen Arbeitsweisen in einen der Reste R' bzw. R" übergeführt werden kann, und in denen R und η die gleichen Reste wie oben sind, nach an sich bekannten Methoden z. B. katalytisch, elektrolytisch, oder mit geeigneten Metalmydridkomplexverbindungen reduziert, erforderlichenfalls die erhaltenen sekundären Amine nach bekannten Verfahren in tertiäre Basen überführt und diese, soweit sie ungesättigt sind, gegebenenfalls nach bekannten Verfahren zu entsprechenden gesättigten Basen reduziert oder daß man, soweit es sich bei den genannten Acylamiden um Formamide handelt, diese zu den freien primären Aminen in üblicher Weise hydrolysiert, die freien Amine erforderlichenfalls nach bekannten Verfahren in sekundäre oder tertiäre Basen überführt und diese, soweit sie ungesättigt sind, gegebenenfalls nach bekannten Verfahren zu entsprechenden gesättigten Basen reduziert und die erhaltenen Carbinamine gewünschtenfalls in nicht toxische Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der tertiären Alkohole bzw. der daraus durch Wasserabspaltung erhältlichen, in der Seitenkette ungesättigten Verbindung mit Blausäure oder Nitrilen in Anwesenheit

7 8

von Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure vornimmt In Betracht gezogene Druckschriften:

und als Lösungsmittel Eisessig verwendet. _. , , . , , ... ^₁. . __. _o__

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 001 257;

gekennzeichnet, daß man die Verseifung der Form- deutsche Patentschriften Nr. 945 391, 963 424;

amide mit starken Alkalien, insbesondere mit Kalium- 5 Houben -Weyl, Methoden d. organ. Chem., Bd. 8,

oder Natriumhydroxyd in Gegenwart von Wasser 4. Auflage, 1952, S. 664, Bd. 11/1, 4. Auflage, S. 574 bis

und/oder mit wassermischbaxen niederen aliphatischen 897;

Alkoholen oder Polyalkoholen, wie Methanol oder P. Karrer, Lehrb. d. organ. Chem., 12. Auflage, 1954,

Äthylenglykol, vornimmt. S. 131, letzter Absatz.

©009 590/423 8.60