DE1085155B - Verfahren zur Herstellung von Steroidalkylaethern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern Im Hauptpatent 1062 698 ist die Herstellung von vorzugsweise niederen Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole der Androstan-, Östran- und Pregnanreihe beschrieben, die am gleichen Kohlenstoffatom, welches Sitz der tertiären Hydroxylgruppe ist, eine Äthinylgruppe tragen. Diese Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, daß man die genannten Steroidalkohole - erforderlichenfalls unter intermediärem Schutz weiterer im Molekül vorhandener reaktionsfähiger Gruppen durch an sich bekannte Abwandlung in reaktionsträgere funktionelle Derivate - in an sich bekannter Arbeitsweise mit Alkylierungsmitteln umsetzt und die intermediär geschützten Gruppen dann anschließend in üblicher Weise wieder in Freiheit setzt und gegebenenfalls die gewünschten reaktionsfähigen Gruppen erst nach der Alkylierung, und zwar auf dem Wege der Umwandlung anderer im Ausgangsmaterial vorliegender Gruppen in die letztlich gewünschten, in das Endprodukt einführt.
• Die Verfahrensprodukte des Hauptpatents sind therapeutisch wertvoll, da sich gezeigt hat, daß die charakteristischen Wirkungen der den erfindungsgemäßen Äthern zugrunde liegenden Steroidalkohole durch die Verätherung erheblich gesteigert werden. Es wurde nun gefunden, daß der genannte Effekt der Wirkungssteigerung erhalten bleibt, wenn man die für die Ausgangsstoffe des Hauptpatents kennzeichnende Äthinylgruppe auf beliebiger Stufe im Gange des Verfahrens gemäß Hauptpatent einer partiellen bzw. totalen Hydrierung zur Vinyl- bzw. Äthylgruppe nach an sich bekannten Methoden unterwirft. Jedoch ist es zweckmäßig, die Hydrierung erst nach der Alkylierung vorzunehmen, da durch die Hydrierung der Äthinylgruppe die Neigung der tertiären Hydroxylgruppe zur Wasserabspaltung verstärkt wird. Beispiel 1 17a-Äthinyl-17-methoxy-45-androsten-3ß-ol (hergestellt nach Hauptpatent 1062 698, Beispiel 1) wird in Pyridin in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat mit Wasserstoff bis zur Aufnahme von 1 Mol je Mol Substanz geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Das als Rückstand verbleibende rohe 17a-Vinyl-17-methoxy-4 5-androsten-3ß-ol wird durch Umkristallisieren aus Essigester oder über das gut kristallisierende Benzoat (F. 170 bis 171'C) gereinigt. Das reine 17a-Vinyl-17-methoxy-d 5-androsten-3ß-ol schmilzt bei 150 bis 150,5°C.
• Zur Oxydation wird die obengenannte Verbindung mit Toluol und Cyclohexanon zum Sieden erhitzt und einige ccm Lösungsmittel abdestilliert, bis das Destillat klar übergeht. Hierauf wird Aluminium-isopropylat (20 °/oige Lösung in Toluol) im Überschuß zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten einer langsamen Destillation unterworfen. Anschließend wird das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgut mit Wasser versetzt und die organischen Lösungsmittel mit Wasserdampf abgeblasen. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und das rohe Oxydationsprodukt in Äther aufgenommen. Die neutral gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Der ölig kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 17a-Vinyl-testosteron-methyläther vom F.119 bis 120,5°C. Absorption im ultravioletten Licht: e"o = 16 860 Infrarotspektrum 3-Ketobande bei 6,00 @. 44-Ketobande bei 6,21 #t Ätherbande bei 9,21 #t Vinylbanden bei 9,95 und 10,70 Beispiel 2 17a-Äthinyl-testosteron-methyläther (hergestellt nach Hauptpatent 1062 698, Beispiel 1 oder 2) wird in Pyridin in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff je Mol Substanz hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und versetzt das Filtrat mit viel Wasser. Das flockig ausgefällte Hydrierungsprodukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 17a-Vinyl-testosteron-methyläther vom F. 119,5 bis 122°C. Mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz tritt keine Schmelzpunktdepression ein.
• Beispiel 3 17a-Äthinyl-17-methoxy-45-androsten-3ß-ol (hergestellt nach Hauptpatent 1062 698, Beispiel 1) wird in Methanol in Gegenwart von Pt02 bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff je Mol Substanz hydriert. Die vom Katalysator abfiltrierte Hydrierlösung wird mit Wasser versetzt, das ausgefällte Produkt abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Essigester schmilzt das reine 17a-Äthyl-17-methoxy-45-androsten-3ß-ol bei 185,5 bis 187°C.
• Bei der Hydrierung in Methanol in Gegenwart von Palladium auf Kohle erhält man neben dem oben beschriebenen 17-Äthyl-17-methoxy-androstenol das bereits bekannte Pregnen-3ß-ol, welches sich bei der Hydrierung unter diesen Bedingungen durch teilweise Hydrogenolyse als Nebenprodukt gebildet hat. Man trennt das Substanzgemisch über die Benzoate durch Chromatographie. Das hierbei erhaltene 17a-Äthyl-17-methoxy-45-androsten-3ß-ol-benzoat (F. 184 bis 185,5°C) liefert bei alkalischer Verseifung die freie 3-OH-Verbindung vom gleichen Schmelzpunkt wie oben.
• Die gleiche Verbindung erhält man auch bei der katalytischen Hydrierung des nach Beispiel 1 erhaltenen 17a-Vinyl-17-methoxy-4 5-androsten-3ß-ols in Methanol in Gegenwart von Pt 02.
• Bei der Oxydation von 17a-Äthyl-17-methoxy-45-androsten-3ß-ol unter analogen Bedingungen, wie im Beispiel 1 angegeben, erhält man 17a-Äthyl-testosteronmethyläther, der nach Umkristallisieren aus Essigester bei 127 bis 128,5°C schmilzt. Absorption im ultravioletten Licht: a240 = 16 160 Infrarotspektrum 3-Ketobande bei 5,96 44-Ketobande bei 6,18 Ätherbande bei 9,35 Beispiel 4 17a-Äthinyl-17-methoxy-4 5-androsten-3ß-ol wird in Eisessig in Gegenwart von Pt02 bis zur Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff je Mol Substanz hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und versetzt mit reichlich Wasser. Das ausgeschiedene Hydrierungsprodukt wird abfiltriert und neutral gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man daraus reines 17a-Äthyl-17-methoxyandrostan-3ß-ol vom F. 188 bis 190°C.
• Die gleiche Verbindung wird auch erhalten, wenn an Stelle der Äthinylverbindung die entsprechende Vinyl-bzw. Äthylverbindung bei der obigen Hydrierung eingesetzt wird. In Eisessiglösung läßt sich das 17-Äthyl-17-methoxy-androstanol mit Cr03 (in 90°/oiger Essigsäure) in 17a-Äthyl-17-methoxy-androstan-3-on überführen. Nach Umkristallisieren aus Essigester schmilzt das reine Keton bei 156 bis 157°C. Es bildet mit Dinitrophenylhydrazin in salzsäurehaltigem Methanol in der Wärme ein schwerlösliches Dinitrophenylhydrazon.
• Beispiel 5 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-17-methyläther (hergestellt nach Hauptpatent 1062698, Beispiel 3) wird in Pyridin in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff je Mol Substanz hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und versetzt mit Wasser. Man erhält 17a-Vinyl-19-nortestosteron-17-methyläther, welcher nach Umkristallisieren aus Methanol bei 178 bis 179,5°C schmilzt. Absorption im ultravioletten Licht: 8141 = 17 330 Infrarotspektrum 3-Ketobande bei 6,0 #t 44-Ketobande bei 6,17 Ätherbande bei 9,2 p. Vinylbanden bei 5,33 und 10,7

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCFI: Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von vorzugsweise niederen Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole der Androstan-, Östran- und Pregnanreihe, die am gleichen Kohlenstoffatom, welches Sitz der tertiären Hydroxylgruppe ist, eine Athinylgruppe tragen, durch an sich bekannte Umsetzung der genannten Steroidalkohole mit Alkylierungsmitteln, wobei weitere im Molekül vorhandene reaktionsfähige Gruppen erforderlichenfalls während der Alkylierung durch an sichbekannteAbwandlung in reaktionsträgere funktionelle Derivate intermediär geschützt und anschließend wieder in Freiheit gesetzt oder reaktionsfähige Gruppen, deren Anwesenheit im Endprodukt gewünscht wird, erst nach der Alkylierung, und zwar auf dem Wege der Umwandlung anderer im Ausgangsstoff vorliegender Gruppen in das Endprodukt eingeführt werden, dadurch gekennzeichnet, daß man die obengenannte Äthinylgruppe im Gange des Verfahrens gemäß Hauptpatent 1062 698 einer partiellen bzw. totalen Hydrierung nach an sich bekannten Methoden zur Vinyl- bzw. Äthylgruppe unterwirft.