DE1163321B - Verfahren zur Herstellung von 18,20-Oxidosteroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1 163 321

Aktenzeichen: C 20699 IV b / 12 ο

Anmeldetag: 3. Februar 1960

Auslegetag: 20. Februar 1964

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 18,20-Oxidosteroiden aus 18-unsubstituierten 20-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe.

18-Oxygenierte Steroide, insbesondere 18-oxygenierte Pregnanverbindungen, besitzen wegen ihrer interessanten physiologischen Wirkungen großes Interesse. Zu dieser Verbindungsklasse gehört unter anderem auch das Aldosteron, das wegen seiner spezifischen Wirkung auf den Elektrolytstoffwechsel große Bedeutung hat. Diese Verbindung kommt aber in den to Nebennieren nur in äußerst geringer Menge vor. Größere Mengen konnten deshalb bisher nur durch vielstufige Totalsynthesen aus einfachen chemischen Grundstoffen hergestellt werden. Auf Grund der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, 18-oxygenierte Steroide, insbesondere 18-oxygenierte Pregnane, also auch Aldosteron und seine Derivate und Abwandlungsprodukte, in einfacher Weise über eine direkte, selektive Substitution der angulären, nicht aktivierten Methylgruppe am Kohlenstoffatom 13 im intakten Steroidgerüst zu erhalten. Damit sind nun 18-oxygenierte Steroide in beliebiger Menge aus leicht zugänglichen pflanzlichen und tierischen Steroiden herstellbar.

Diese durch das erfindungsgemäße Verfahren ermöglichte Synthese von bekannten therapeutisch wertvollen 18-oxygenierten Pregnanderivaten läßt sich in drei Hauptteile aufteilen:

1. Die Herstellung eines 18,20-Äthers, ausgehend von einem 18-unsubstituierten 20-Hydroxypregnan gemäß vorliegendem Verfahren,

2. die Aufspaltung oder oxydative Umwandlung des nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen 18,20-Äthers in 18-Hydroxy- oder 18-Säurederivate gemäß dem hier nicht beanspruchten Verfahren der Patentanmeldung C 20701 IVb/12o bzw. einem anderweitig beschriebenen, hier ebenfalls nicht beanspruchten Verfahren,

HO CH₃

\ / CH₃ CH Verfahren zur Herstellung
von 18,20-Oxidosteroiden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:

Dr. Oskar Jeger, Zürich,

Dr. Duilio Arigoni, Zollikerberg, Dr. Georg Armer,

Dr. Charles Meystre, Basel,

Dr. Albert Wettstein, Riehen (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 12. Februar 1959 (Nr. 69 475) Schweiz vom 23. April 1959 (Nr. 72 443) Schweiz vom 3. Juli 1959 (Nr. 75 260) Schweiz vom 22. Dezember 1959 (Nr. 82 234)

die weitere Oxydation der nach Teil 2 erhaltenen polyoxygenierten 18-Hydroxyverbindungen gemäß einem anderweitig beschriebenen, hier nicht beanspruchten Verfahren.

Eine Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist im folgenden Teilformelschema am Beispiel einer 11-oxygenierten Verbindung dargestellt:

AcO —

Bleitetraacetat AcO -

r-CH_s

Ac = Acylrest

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstel- mittel bei erhöhter Temperatur umsetzt und, wenn lung von 18,20-Oxidosteroiden besteht darin, daß 50 erwünscht, in den erhaltenen 18,20-Oxidoverbin-

dungen nach an sich bekannten Methoden

man 18-unsubstituierte 20-Hydroxysteroide mit einem Bleitetraacylat in einem inerten organischen Lösungsnach an sich bekannten Methoden funktionell abgewandelte Hydroxy- und/oder Oxogruppen

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in Freiheit setzt, freie Hydroxygruppen verestert verseifbare Ester kommen z. B. Pivalate, Benzoate oder oxydiert und/oder Doppelbindungen auf ehe- oder Hexahydrobenzoate in Frage, mischem Wege einführt oder vorhandene Doppel- Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung bindungen durch katalytische Hydrierung absät- können auch 3-oxygenierte 21-unsubstituierte 18, tigt. 5 20-Oxidopregnane, welche in 20-SteIlung ein Wasser-Für die verfahrensgemäße Überführung der 20-Hy- Stoffatom oder einen Alkylrest aufweisen, hergestellt droxysteroide in die 18,20-Oxidosteroide eignen sich werden. Solche Verbindungen werden zum Teil als Bleitetraacylate, z. B. Bleitetraacetat, Bleitetrapro- unmittelbare Verfahrensprodukte erhalten. Sie weisen pionat, Bleitetrabutyrat, Bleitetrabenzoat, Bleitetra- in diesem Falle dieselben Substituenten auf wie die trifluoracetat. Die Umsetzung läßt sich durch Zu- io verwendeten Ausgangsstoffe. In diesen Produkten gäbe von Peroxyden, z. B. Benzoylperoxyd, ferner können dann vorhandene funktionell abgewandelte von Salzen des zweiwertigen Eisens, wie Eisenam- Gruppen, z. B. veresterte oder verätherte Hydroxylmoniumsulfat-hexahydrat, katalysieren. Bei der Um- gruppen und/oder ketalisierte Oxogruppen, hydrosetzung mit Bleitetraacetat kann man in Gegenwart lysiert werden. Freie Hydroxylgruppen können oxyvon äquimolaren Mengen Bortrifluorid arbeiten. 15 diert werden, und es können Doppelbindungen Die Reaktion wird in geeigneten, gegenüber dem eingeführt oder vorhandene Doppelbindungen hy-Oxydationsmittel inerten organischen Lösungsmitteln, driert werden.

wie Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, durchgeführt. Unter den verfahrensgemäß erhaltenen neuen 18, Besonders geeignet sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, 20-Oxidosteroiden seien insbesondere genannt: 3ß-Hywie Cyclohexan, in erster Linie Methylcyclohexan, 20 droxy-18,20-oxido-5«-pregnan, 3*,ll/?-Dihydroxyferner Dimethylcyclohexane, vorteilhaft in Gegenwart 18,20 - oxido - 5ß - pregnan, 3ß - Hydroxy - 20 - methylvon schwachen Basen, z. B. Calciumcarbonat. Zweck- 18,20 - oxido - 5a - pregnan, 3\,11 χ - Dihydroxy- 18, mäßig arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 20 - oxido - 5/9 - pregnan, /J⁴ - 3 - Oxo -11«- hydroxy- und 15O⁰C. Es ist aber auch möglich, die Reaktion 18,20-oxido-pregnen, Λ¹- 3,11 -Dioxo-18,20 -oxidounterhalb oder oberhalb dieses Temperaturbereiches 25 pregnen, 3-Oxo-ll \-hydroxy-18,20-oxido-5|tf-pregnan, durchzuführen. 3,11- Dioxo -18,20 - oxido -5/5 - pregnan, 3 χ - Hydroxy-AIs Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Ver- ll-oxo-18,20-oxido-5/9-pregnan, Zl⁵-3/S,21-Dihydroxyfahren eignen sich in erster Linie 20-Hydroxyver- 18,20-oxido-pregnen sowie die entsprechenden Verbindungen der 5«- und 5/?-Pregnanreihe, die im bindungen mit veresterten Hydroxylgruppen, ins-Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren 30 besondere Acetate, Propionate, Pivalate, Benzoate der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, oder Hexahydrobenzoate und die von den genannten 16, 17, 21 weitere Substituenten aufweisen können, Oxoverbindungen abgeleiteten Ketale, wie veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, freie Die verfahrensgemäß erhaltenen Produkte ohne oder funktionell abgewandelte, z. B. ketalisierte Sauerstoffunktion in 11-Stellung können, vorteilhaft Oxogruppen, Alkyl-, wie Methylgruppen, oder Halo- 35 nach weiterer Umwandlung des 18,20-Äthers und genatome. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch nach Einführung der /J⁴-3-Ketogruppierung, mit Doppelbindungen aufweisen, z.B. ausgehend vom Hilfe von Mikroorganismen in 11-oxygenierte Pro-Kohlenstoffatom 5 und/oder in 9(11)-Stellung. Spezi- dukte umgewandelt werden.

fische Ausgangsstoffe sind z. B. Derivate der folgenden Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erVerbindungen : 3/3,20-Dihydroxy-5«-pregnan, 3/3,20-Di- 40 findungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in hydroxy - 11 - oxo - 5* - pregnan, 3/5,20 - Dihydroxy- Celsiusgraden angegeben. 11/3 - aeyloxy - 5« - pregnan, 3/3,11 «,20 - Trihydroxy-

5«-pregnan, 3Ä,20-Dihydroxy-5/?-pregnan, 3«,20-Di- Beispiel 1 hydroxy - 11 - oxo - 5ß - pregnan, 3*,20 - Dihydroxy-

11/3 - aeyloxy - 5/3 - pregnan, 3«, 11 «,20 - Trihydroxy- 45 500 mg 3/9 - Acetoxy - 20/? - hydroxy - 5« - pregnan

5/?-pregnan, zJ⁴-3-Oxo-11 «,20-dihydroxy-pregnen, werden in 30 ml abs. Benzol gelöst, die Lösung mit

sowie die durch Umsetzung der entsprechenden 840 mg Blei(IV)-acetat versetzt und über Nacht unter

20-Oxo-pregnanverbindungen mit einer Methylmetall- Rückfluß gekocht. Die gelbliche Suspension wird auf

verbindung erhaltenen 20-Methylpregnane. Die ge- Kaliumjodidlösung gegossen, das Gemisch mit Äther

nannten Ausgangsstoffe werden vorteilhaft in Form 50 extrahiert und die organische Phase mit verdünnter

ihrer 3- bzw. 11-Mono- bzw. 3,11-Diester bzw. ihrer Natriumsulfitlösung und mit viel Wasser gewaschen.

3-Ketale angewendet. Als Ester kommen in Frage Der nach Abdampfen des Äthers erhaltene Rück-

aliphatische, cycloaliphatische, aromatische, arali- stand wird durch Chromatographie an neutralem

phatische oder heterocyclische Ester, z. B. Acetate, Aluminiumoxyd der Aktivität II gereinigt. Neben

Propionate, Butyrate, Trifluoracetate, Alkoxycarbo- 55 250 mg unverändertem Ausgangsmaterial lassen sich

nate, Hexahydrobenzoate, Cyclopentylpropionate, Pi- 150 mg einer Verbindung isolieren, deren Schmelz-

valate, Benzoate oder Furancarboxylate. punkt nach Umkristallisieren aus verdünntem Me-

AIs Nebenprodukte der verfahrensgemäßen Um- thanol bei 132° liegt. [x]d =■- —6° (in CHCl₃). IR-

setzung bilden sich oft unter der Einwirkung der Spektrum (CHCl₃): keine Hydroxybande bei 2,86 μ,

Bleiacetate die entsprechenden 20-Acylate, mit Blei- 60 Acetatbande bei 580 μ. Das Präparat ist methoxyl-

tetraacetat also z.B. 20-Acetate. Es ist deshalb in frei. Es liegt 3/3-Acetoxy-18,20/3-oxido-5«-pregnan

diesen Fällen von Vorteil, in den verwendeten Aus- vor.

gangsstoff schwer verseifbare Estergruppen, z.B. Durch Verseifung des 3-Acetates mit 5°/_oiger

in 3- und/oder 11-Stellung, einzuführen, damit nach methanolischer Kaliumhydroxydlösung erhält man

der verfahrensgemäßen Umsetzung die gebildete 65 das kristalline 3/J-Hydroxy-l 8.20-oxido-5-v-pregnan,

Estergruppe in 20-Stellung selektiv zur freien Hydroxyl- welches im IR-Spektrum keine Carboxylbande im

gruppe verseift und das so regenerierte Ausgangs- 6 μ-Gebiet, dafür eine Bande bei 2,86 μ (Hydroxyl-

material wieder verwendet werden kann. Als schwer gruppe) aufweist.

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Beispiel 2 des obigen Lösungsmittelgemisches lassen sich aus der

Säule insgesamt 172 mg und mit Äther 111mg

Durch Behandlung von 3Ä,ll/3-Diacetoxy-20^-hy- Substanz eluieren. Die nicht polaren Eluate dieses droxy-5/3-pregnan mit Blei(IV)-acetat in Benzollösung, Chromatogramms werden nun in 20 ml Petroläther wie im Beispiel 1 beschrieben, läßt sich das ent- 5 gelöst und die Lösung durch eine Säule aus 8 g sprechende 3a, lljS-Diacetoxy-18,20(e-oxido-5/3-pregnan Aluminiumoxyd der Aktivität I sorgfältig chromatoisolieren. Durch Hydrolyse erhält man daraus die ent- graphiert. Mit Petroläther-Benzol-(9 : 1)-Gemisch lassprechende 3oc,ll|8-Dihydroxyverbindung, die mit der sen sich aus der Säule insgesamt 63 mg gegen Tetranach Beispiel 17 erhaltenen identisch ist. nitromethan gesättigter, zwischen 140 und 145°

Das Ausgangsmaterial für diese Oxydation wird io schmelzender Kristalle eluieren, welche nach Umaus 3«-Acetoxy-ll,20-diketo-5ß-pregnan durch selek- kristallisieren aus verdünntem Methanol in Nadeln tive Ketalisierung der 20-Ketogruppe, Reduktion mit vom Schmelzpunkt 152 bis 153° kristallisieren. [oc]_D Lithiumaluminiumhydrid zum 1 lß-Hydroxyderivat, = +18° (in Chloroform); IR-Absorptionsspektrum Acetylierung desselben mit Acetanhydrid und Eis- (Chloroform): keine Hydroxylbande, bei 5,78 μ scharfe essig in Gegenwart von p-Toluolsulfosäure, Hydrolyse 15 Acetatbande. Es liegt das 3^-Acetoxy-18,20-oxidoder 20-Ketalgruppierung und anschließende Reduk- 20-methyl-5oc-pregnan vor.
tion der freigesetzten 20-Ketogruppe mit Platinoxydkatalysator in Eisessiglösung gewonnen. Beispiel 5

Beispiel3 ²⁰ Ig Sa.lla-Diacetoxy^OjS-hydroxy-Sß-pregnan, erhalten durch Reduktion von 3a, 11 a-Diacetoxy-20-keto-

1 g 3/3- Acetoxy - 20ß - hydroxy - 5α - pregnan vom 5/3-pregnan mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran, Schmelzpunkt 161° wird in 50 ml abs. Benzol gelöst wird in 50 ml abs. Benzol gelöst, die Lösung mit 2 g und mit 2 g frisch getrocknetem Blei(IV)-acetat über frisch getrocknetem Blei(IV)-acetat 15 Stunden unter Nacht unter Rückfluß gekocht. Darauf wird das 25 Rückfluß gekocht und anschließend analog den Reaktionsgemisch auf eine wäßrige Lösung von Ka- vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet. Nach chroliumjodid gegossen, in Äther aufgenommen und die matographischer Reinigung erhält man 420 mg 3«, organische Phase mit Natriumsulfitlösung und Wasser Ha-Diacetoxy-lS^O/J-oxido-Sß-pregnan, welches im gewaschen. Das Rohprodukt wurd durch Chromato- IR-Spektrum keine für freie Hydroxylgruppen typische graphie an einer Säule von neutralem Aluminiumoxyd 30 Banden aufweist und mit dem nach Beispiel 13 erder Aktivität II gereinigt. Die mit Petroläther und die haltenen Produkt identisch ist.
ersten mit Petroläther-Benzol-(9 : 1)-Gemisch eluierten

Fraktionen liefern zwei Substanzen, A (20 mg) und B Beispiel6
(150 mg), welche nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 113 bis 115° bzw. 120 bis 121° 35 Ig 3/3,1 l/J-Diacetoxy^Ojö-hydroxy-Sa-pregnan, erschmelzen. Weitere Elution der Säule mit Petroläther- halten durch katalytische Reduktion von 3/3,1I₁S-Di-Benzol-(9 : 1)-Gemisch liefert 250 mg einer Verbin- acetoxy-20-keto-5«-pregnan, wird in 50 ml abs. Benzol dung, welche aus verdünntem Methanol in Prismen gelöst, die Lösung mit 2 g frisch getrocknetem Blei(IV)-vom konstanten Schmp. 137 bis 138° kristallisiert. acetat 15 Stunden unter Rückfluß gekocht und an-Zur Analyse wird eine Probe im Hochvakuum bei 130° 40 schließend analog den Angaben im Beispiel 3 aufge-Blocktemperatur sublimiert. [<x]d = — 6,3° (in Chloro- arbeitet. Nach Chromatographie erhält man 290 mg form). Es liegt das im Beispiel 1 beschriebene 3/3-Aeet- amorphes 3(3,1 l/S-Diacetoxy-lS^Oß-oxido-Sa-pregnan. oxy-18,20ß-oxido-5a-pregnan vor.

Die Äthereluate (200 mg) erweisen sich auf Grund B e i s ρ i e 1 7
von Schmelzpunkt und Mischprobe als unverändertes 45

Ausgangsmaterial. 1 g zl⁸-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-20/3-hydroxy-

Zwecks Hydrolyse werden 85 mg 3/J-Acetoxy- pregnen, erhalten durch Reduktion von Δ ⁵-3-Äthylen-

18,20/3-oxido-5a-pregnan über Nacht bei Zimmer- dioxy-lla-acetoxy-20-keto-5/3-pregnen mittels Natri-

temperatur mit 10 ml 2,5°/_oiger methanolischer Ka- umborhydrid bei Raumtemperatur, wird in 100 ml

liumhydroxydlösung verseift. Die Aufarbeitung liefert 50 abs. Benzol gelöst und die Lösung mit 2 g Blei(IV)-

80 mg Kristalle, deren Schmelzpunkt nach Kristalli- acetat behandelt. Nach chromatographischer Reini-

sation aus Methanol konstant bei 137 bis 138° liegt. gung über Aluminiumoxyd der Aktivität II erhält man

[α]ΰ = +3° (in Chloroform). Es liegt das 3ß-Hydroxy- 510 mg reines Zl⁶-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-18,20/3-

18,20/3-oxido-5a-pregnan vor. oxido-pregnen, welches mit dem nach Beispiel 18

55 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 4

Beispiel 8

300 mg Siß-Acetoxy^O-hydroxy^O-methyl-Sa-pre-

gnan, gelöst in 20 ml abs. Benzol, werden mit 600 mg 1 g Sß-Acetoxy^O-hydroxy-Sa-pregnan, 2 g Bleifrisch getrocknetem 98 °/oigem Blei(IV)-acetat über ⁶° tetraacetat, 1 g Calciumcarbonat und 50 mg Benzoyl-Nacht unter Rückfluß gekocht. Darauf wird das peroxyd werden mit 50 cm³ abs. Benzol Übergossen. Reaktionsgemisch auf eine wäßrige Lösung von Die Suspension kocht man 15 Stunden unter Calcium-Kaliumjodid gegossen, in Äther aufgenommen und chloridverschluß am Rückflußkühler, kühlt sie und die organische Phase mit Natriumsulfitlösung und nutscht sie dann ab. Den Nutscheninhalt wäscht man Wasser erschöpfend gewaschen. Das Rohprodukt, 65 mit Benzol und schüttelt dann die benzolische Lösung 292 mg, wird in 50 ml Petroläther-Benzol-(1: I)-Ge- mit einer wäßrigen Natriumbisulfitlösung und Wasser misch gelöst und die Lösung durch eine Säule aus 10 g aus, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Aluminiumoxyd der Aktivität II filtriert. Mit 250 ml erhaltene Rückstand wird dann an Aluminiumoxyd

chromatographiert. Aus den Pentanfraktionen läßt sich das 3/?-Acetoxy-18,20-oxido-5«-pregnan vom Schmelzpunkt 137 bis 138° durch Umkristallisieren aus Pentan oder aus wäßrigem Methanol gewinnen.

Beispiel 9

bis 144^C gewinnen. Die schließlich erhaltenen Ätherfraktionen (350 mg) bestehen zur Hauptsache aus unverändertem Ausgangsmaterial.

B e i s ρ i e 1 11

2 g 3ß -Acetoxy -20/3- hydroxy -5x- pregnan, 1 g trockenes Calciumcarbonat und 6 g Bleitetraacetat werden mit 100 cm³ trockenem Cyclohexan Übergossen. Die Suspension wird unter Rühren 24 Stunden am

2,01 g J⁵-3-ÄthyIendioxy-lli%-acetoxy-20-methyl-20-hydroxy-pregnen werden in 100 cm³ absolutem

Benzol gelöst und unter Zugabe von 4 g frisch ge- ίο Rückflußkühler gekocht und hierauf, ähnlich wie im trocknetem Blei(IV)-acetat 15 Stunden unter Rückfluß Beispiel 10 angegeben, aufgearbeitet. Aus den erhalgekocht und anschließend aufgearbeitet. Nach der tenen 2,3 g Reaktionsgemisch lassen sich beim UmChromatographie an Aluminiumoxyd der Aktivität II kristallisieren aus Hexan 960 mg Ausgangsmaterial werden neben anderen Produkten 627 mg Δ ⁶-3-Äthylen- zurückgewinnen. Nach anschließender Chromatodioxy-ll«-acetoxy-18,20-oxido-20-methyl-pregnen er- 15 graphie der Mutterlaugen an 30g Aluminiumoxyd halten. (Aktivität II) lassen sich aus den eingedampften

Durch Behandlung von 150 mg dieser Verbindung mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Aceton bei Raumtemperatur über Nacht erhält man das zl⁴-3-Oxo-

Pentan-, Pentan-Benzol-(9 : I)- und -(8 : 2)-Fraktionen durch Umkristallisieren aus Methanol 210 mg 3/3-Acetoxy-18,20/?-oxido-5:v-pregnan vom F. 140° gewinnen.

ll«-acetoxy-20-methyl-18,20-oxido-pregnen. IR-Ban- 20 Aus den weiteren Benzol-und Äthereluaten erhält man

den bei 5,81, 5,98, 6,23, 6,83 (Schulter), 8,10, 9,75 und 10,63 μ.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Δ ⁵-3-Äthylendioxy-11 «-acetoxy-20-methyl-20-hydroxy-pregnen wird auf folgendem Wege hergestellt: Zu 40 cm³ einer

zuletzt noch 540 mg unverändertes Ausgangsmaterial. Beispiel 12

2 g 3/3-Acetoxy-20/5-hydroxy-5ä-pregnan, 1 g trockenes Calciumcarbonat, 6 g Bleitetraacetat und 100 mg Benzoylperoxyd werden mit 100 cm³ trockenem Cyclohexan Übergossen. Die Suspension wird unter Rühren 5 Stunden am Rückflußkühler gekocht und

0,22molaren Lösung von Methylmagnesiumjodid in
absolutem Äther werden unter Rühren und externer
Kühlung in rascher Folge 1,500 g Δ ⁵-3-ÄthylendioxyllÄ-acetoxy-20-keto-pregnen, gelöst in 50 cm³ absolutem Äther, zugetropft, mit weiteren 50 cm³ Äther 30 hierauf, wie im Beispiel 10 angegeben, aufgearbeitet, nachgespült und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die erhaltenen 2,25 g Reaktionsgemisch werden dann Das gekühlte Reaktionsgemisch wird nun vorsichtig an 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatomit eiskalter Ammoniumchloridlösung versetzt und, graphiert, wobei die Pentan-, Pentan-Benzol-(9: I)-nach Verdünnen mit 300 cm³ Äther, aufgearbeitet. und -(8: 2)-Fraktionen nach Umkristallisieren aus Die neutrale, getrocknete ätherische Lösung liefert 35 Methanol 260 mg des S/S-Acetoxy-lS^Oß-oxido-Sanach dem Eindampfen einen festen Rückstand, der in pregnans vom F. 140° liefern. Die weiteren Pentaneinem Gemisch von 10 cm³ Pyridin und 10 cm³ Acetan- Benzol-(7: 3)- und -(I : 1)-Fraktionen geben beim hydrid gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur Umkristallisieren aus Methanol etwas 3^-Acetoxystehengelassen wird. Die nachfolgende Aufarbeitung 5«-pregnan-20-on. Die Benzol- und Äthereluate und Umkristallisation liefert 1,250 g Δ ⁵-3-Äthylen- 4° enthalten 1,3 g unverändertes Ausgangsmaterial. dioxy-11 a-acetoxy-20-methyl-20-hydroxy-pregnen. Im
IR-Spektrum der Verbindung treten Absorptionsbanden bei 2,78 μ (tert. Hydroxyl) und 5,77 μ (11-Acetat) auf.

Beispiel 10 Beispiel 13

1,25 g 3*,ll(%-Diacetoxy-20/6i-hydroxy-5/S-pregnan, 1 g trockenes Calciumcarbonat und 4 g Bleitetraacetat werden mit 100 cm³ trockenem Methylcyclohexan Übergossen. Die Suspension wird unter Rühren 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht, dann abgekühlt und, wie im Beispiel 10 angegeben, aufgearbeitet. Das so erhaltene Reaktionsgemisch (1,44 g) wird an

2 g 3/J - Acetoxy -20/3- hydroxy -5α- pregnan, 1 g
trockenes Calciumcarbonat und 6 g Bleitetraacetat
werden mit 100 cm³ trockenem Methylcyclohexan
übergössen. Die Suspension wird unter Rühren 50 50 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. 4V₂ Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und Aus den Pentan-Benzol-(7: 3)- bis aus den Benzolfiltriert. Den Rückstand wäscht man einige Male mit fraktionen lassen sich durch Umkristallisieren aus Essigester aus. Die gesamten Filtrate werden nach- Äther-Pentan-Gemisch 610 mg reines 3«,11«-Diaceteinander mit einer Kaliumjodid-, einer Natriumsulfit- oxy-18,20/?-oxido-5/?-pregnan in Form von Nadeln lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im 55 vom F. 160 bis 164° gewinnen. Im IR-Spektrum Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand (2,2 g) (Methylenchlorid) sind Banden unter anderem bei wird anschließend an 60 g Aluminiumoxyd (Aktivi- 5,76 μ (stark), 7,26, 7,33, 8,10 und 9,75 μ vorhanden, tat II) chromatographiert. Aus den eingedampften Durch Chromatographie der Mutterlaugen lassen Pentan-, Pentan-Benzol-(9 : I)-und-(8 : 2)-Fraktionen sich weitere Mengen der 18,20/S-Oxidoverbindung läßt sich das 3/?-Acetoxy-18,20/3-oxido-5«-pregnan 60 gewinnen,
leicht gewinnen. Es kristallisiert z.B. aus Methanol Das als Ausgangsstoff verwendete 3«, 11 Λ-Diacetoxy-

allein oder aus Methanol-Wasser-Gemisch. In dieser
Weise werden 810 mg 3/5-Acetoxy- 18,20/?-oxido-5apregnan erhalten, die in Nadeln kristallisieren und bei
bis 142° schmelzen.

Aus den weiteren Pentan-Benzol-(1: I)- und Benzolfraktionen (510 mg) läßt sich beim Umkristallisieren
aus Methanol 3^-Acetoxy-5a-pregnan-20-on F. 140

20/?-hydroxy-5/5-pregnan läßt sich durch katalytische Hydrierung (Platin—Eisessig) von 3«,lla-Diacetoxy-20-oxo-5/?-pregnan bereiten.

Beispiel 14

30,0 g Bleitetraacetat, enthaltend 10% Eisessig, werden in 450 cm³ Methylcyclohexan nach Zugabe

von 5,0 g trockenem, pulverisiertem Calciumcarbonat 10 Minuten bei 120° Badtemperatur unter Rückfluß gekocht. Dann gibt man 10,0 g 3a,lla-Diacetoxy-20jS-hydroxy-5|8-pregnan zu und kocht unter Rühren 24 Stunden weiter. Nach dieser Zeit läßt sich kein Bleitetraacetat mehr nachweisen. Man filtriert von den unlöslichen anorganischen Salzen ab, spült den Rückstand mit Essigester und wäscht das Filtrat mit 5 %iger Kaliumjodidlösung und 10%iger Natriumsulfitlösung. Nach dem Eindampfen der getrockneten organischen Lösung erhält man etwa 11,5 g eines Öls, das beim Stehenlassen kristallisiert. Es stellt ein Gemisch dar, das zur Hauptsache aus dem 3«,lloc-Diacetoxy-18,20/?-oxido-5/3-pregnan (identisch mit dem nach Beispiel 13 erhaltenen Produkt) und dem 3a,ll3c,20/5-Triacetoxy-5/S-pregnan besteht und fast kein Ausgangsmaterial enthält. Verwendet man zur Herstellung des im obigen Beispiel verwendeten Ausgangsmaterials bei der Hydrierung mit Platin in Eisessig ein gut gereinigtes 3a,ll«-Diacetoxy-20-oxo-5j8-pregnan, so erhält man nach Abtrennen des Katalysators und Eindampfen im Wasserstrahlvakuum ein Rohprodukt, aus dem das reine 3a, 1 la-Diacetoxy-20/3-hydroxy-5/S-pregnan durch Kristallisation aus Äther—Pentan leicht gewonnen werdenkann.EsschmilztbeilSSbislSö⁰; [oc]% = —5,2° (c = 0,968 in Chloroform).

Beispiel 15

1,25 g pulverisiertes, wasserfreies Calciumcarbonat und 3,5 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Eisessig) werden in 250 ml Methylcyclohexan suspendiert. Dann erhitzt man das Gemisch zum Sieden und gibt 2,37 g 3«, 11 «-Di-hexahydrobenzoyloxy-20j3-hydroxy-5(8-pregnan zu und kocht bei 120° Badtemperatur am Rückflußkühler unter Feuchtigkeitsausschluß. Nach 24 Stunden setzt man weitere 5,0 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Eisessig) zu und kocht weitere 48 Stunden. Nach dem Abkühlen trennt man durch Filtration die unlöslichen Salze ab, wäscht das Filtrat mit Kaliumjodid-, Natriumsulfitlösung und mit Wasser, extrahiert die wäßrigen Lösungen mit Essigester nach und dampft die vereinigten, getrockneten organischen Lösungen im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man erhält 3,57 g eines farblosen, kristallisierten Rückstands. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 120 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) gereinigt. Nach der Eluierung einer schwach polaren Verbindung mit Benzol-Hexan-(1 : 4)-Gemischen folgt mit demselben Gemisch und mit Benzol-Hexan-(1 : 1)-Gemisch ein weiteres Nebenprodukt, welches, aus Methanol umkristallisiert, bei 186 bis 196° schmilzt. Es dürfte sich dabei um das 3oc, 11 «-Di-hexahydrobenzoyloxy-20-acetoxy-5ß-pregnan handeln. Dann werden mit Benzol-Hexan-(1: 1)-Gemisch insgesamt 1,07 g des 3«, Ha-Dihexahydrobenzoyloxy-18,20-oxido-5j5-pregnans eluiert, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 186 bis 187° schmilzt; [<x]_D = +18° in Chloroform. IR-Spektrum: Banden unter anderem bei 5,80, 8,56 und 8,85 μ.

Das als Ausgangsstoff in diesem Beispiel verwendete Dihexahydrobenzoat wird wie folgt hergestellt:

5,0 g 3a, 11 «-Dihydroxy-5/3-pregnan-20-on werden in 100 ml abs. Pyridin gelöst. Dann kühlt man auf +5° ab, gibt 4,32 g Hexahydrobenzoylchlorid zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und gießt in eine Mischung von 70 ml eiskaltem Wasser und 35 ml 2 η-Salzsäure. Nach weiteren 30 Minuten saugt man ab und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid—Methanol um. Man erhält 6,93 g des 3a, 1 Ια-Di - hexahydrobenzoyloxy -5ß- pregnan - 20 - ons vom Schmelzpunkt 155 bis 156°; [oc]_D = +76° in Chloroform. IR-Spektrum: Banden unter anderem bei 5,80, 8,55 und 8,84 μ.

3,0 g dieser Verbindung werden in 300 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 300 mg Platinoxyd bis zum Aufhören der Gasaufnahme unter Wasserstoff gerührt. Dann filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und filtriert den Rückstand durch 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Mit Benzol wird das 3a,lla-Di-hexahydrobenzoyloxy-20|8-hydroxy-5/3-pregnan eluiert. Man erhält durch Kristallisation aus Methanol insgesamt 2,72 g vom Schmelzpunkt 174 bis 176°.

Beispiel 16

450 mg SaJla-Dipivalyloxy^O/S-hydroxy-Sß-pregnan werden mit 1,35 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Eisessig) und 250 mg Calciumcarbonat in 45 ml Methylcyclohexan 20 Stunden bei 120° Badtemperatur unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß gekocht. Dann saugt man von den unlöslichen organischen Salzen ab, spült das Reaktionsgefäß und den Filterrückstand mit Essigester nach und wäscht das Filtrat mit Kaliumiodid- und Natriumsulfitlösung. Im Eindampfrückstand der getrockneten organischen Lösung lassen sich im Dünnschichtchromatogramm an Silikagel im System Benzol—Essigester (8 : 2) nur Spuren Ausgangsmaterial nachweisen. Das Rohprodukt besteht zur Hauptsache aus einem Gemisch des schwächerpolaren 3a,l la-Dipivalyloxy-lS^Oß-oxido-Sß-pregnans und dem etwas stärker polaren 3 a, 1 la-Dipivalyloxy-20^-acetoxy-5^-pregnan.

Die letztere Verbindung schmilzt nach dem Reinigen und Umlösen aus Methylenchlorid—Methanol bei 178 bis 180°. Sie läßt sich durch milde Verseifung mit l,3Moläquivalenten Kaliumcarbonat in Methanol wieder zu dem als Ausgangsstoff verwendeten 3a, 1 Ia-Dipivalyloxy-20,e-hydroxy-5/?-pregnan verseifen.

Das als Ausgangsstoff in diesem Beispiel verwendete Dipivalat wird wie folgt hergestellt: 3,73 g 3a,Ha-Dihydroxy-5j3-pregnan-20-on werden in 25 ml Pyridin gelöst und bei etwa —5° mit 8 ml Pivalylchlorid versetzt. Man läßt das Gemisch zuerst 1 Stunde bei 0°, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gibt dann unter Kühlung mit Eis-Kochsalz-Mischung Eis zu und läßt dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird mit Äther verdünnt und die Lösung mit verdünnter Sodalösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Der Rückstand der getrockneten Ätherlösung wird an 120 g Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert. Das 3a,lla-Dipivalyloxy-5/?-pregnan-20-on wird mit Petroläther-Benzol-(9 : I)-, -(4: I)-, -(7 : 3)- und -(I: I)-Gemischen eluiert (etwa 1,8 g). Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther—Pentan bei 130,5 bis 133°; [α]²« = +67° (c = 1,16 in Chloroform). Im IR-Spektrum beobachtet man eine Bande bei 5,79 μ (mit Inflexion bei 5,82 μ) sowie weitere Banden bei 7,34, 8,10, 8,59 und 9,79 μ.

500 mg dieses Dipivalats werden in 30 ml Eisessig mit 50 mg Platinoxyd bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das nach dem Abtrennen des Katalysators erhaltene Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene

409 509/456

11 12

rohe3«,lL\-Di-pivalyloxy-20/?-hydroxy-5/t»-pregnan temperatur stehengelassen. Darauf wird das Gemisch wird der Bleitetraacetatoxydation unterworfen. auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die

mit Wasser neutral gewaschenen Ätherauszüge liefern

Beispiel 17 ^eim Ei_n(j_ampfen 5,1 g Kristalle, welche in Benzol-

Eine Suspension von 5 g Calciumcarbonat und 25 g ? lösung durch eine Säule aus 10 g Aluminiumoxyd der I>lei(IV)-acetat in 300 ml abs. Methylcyclohexan wird Aktivität II filtriert werden. Es fallen dabei, aus verso lange unter ständigem Rühren am Rückflußkühler dünntem Methanol umkristallisiert, 4,7 g 3'\,llß-Digekocht, bis die anfänglich auftretende gelblichbraune acetoxy^O-keto-Sß-pregnan vom Schmelzpunkt 123 Farbe völlig verschwunden ist, was etwa 20 Minuten bis 124° an. [\]d = —133 . IR-Banden bei 5,80 und in Anspruch nimmt. Anschließend wird in der Siede- i° 5,88 μ (Schulter) in Chloroform, hitze eine Suspension von 5 g 3Ä,llß-Diacetoxy- 10 g der obigen 20-Ketoverbindung werden in

20_/S-hydroxy-5/3-pregnan in 20 ml Methylcyclohexan 200 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1 g in einem Guß zugegeben und das Gemisch 7 Stunden vorhydriertem Platindioxydkatalysator hydriert. Nach unter Rühren am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff kommt die Re-Erkalten werden die unlöslichen Anteile abgenutscht, 15 duktion zum Stillstand. Die vom Katalysator befreite der feste Rückstand hintereinander mit Äther und Lösung liefert nach dem Absaugen des Lösungsmittels Wasser gewaschen und die vereinigten Waschflüssig- am Wasserstrahlvakuum ein Rohprodukt, welches keiten mit dem Filtrat vereinigt. Die mit Äther ver- aus Methylenchlorid—Heptan 9,5 g 3«, 11/S-Diacetoxydünnte organische Phase wäscht man hintereinander 20/?-hydroxy-5/?-pregnan in Nadeln vom Schmelzmit Wasser, Kaliumjodid- und Thiosulfatlösung. 20 punkt 132 bis 133° ergibt. [tx]_D = +56°. IR-Banden Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man bei 2,76 und 5,80 μ in CHCl₃. 5,4 g eines Rohproduktes, welches in Petroläther-Ben- . .

zol-(4:1)-Gemisch gelöst und über die 20fache Menge Beispiel 18

Aluminiumoxyd der Aktivität II filtriert wird. Das 5 g Bleitetraacetat (im Hochvakuum bei 20° geerhaltene Eluat — 2,55 g des amorphen 3x,ll/?-Di- 25 trocknet), 0,5 g Calciumcarbonat (über P₂O₅ geacetoxy-18,20/?-oxido-5/?-pregnans — wird zwecks trocknet) und 50 mg Benzoylperoxyd werden in Hydrolyse der Acetatreste in 50 ml abs. Dioxan gelöst 150 cm³ Cyclohexan unter Rühren 10 Minuten am und mit 2,5 g Lithiumalumiiumhydrid 1 Stunde unter Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und mit 1 g Rückfluß erhitzt. Die übliche Aufarbeitung liefert des /J⁵-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20/S-hydroxy-pre-2,1 g des kristallinen 3«,ll/S-Dihydroxy-18,20/9-oxido- 30 gnens versetzt und weitere 24 Stunden unter Rühren 5/3-pregnans, dessen Schmelzpunkt nach einmaligem am Rückflußkühler gekocht. Dann werden die Umkristallisieren aus verdünntem Methanol konstant unlöslichen Salze abgenutscht, der Rückstand wird bei 223 bis 224° liegt (830 mg). [oc]d = +41° in mit Essigester gewaschen, das Filtrat mit Kalium-Methanol—Chloroform. IR: Breite Bande bei 2,94 jodidlösung, Natriumsulfitlösung und Wasser gebis 3,03 μ in Nujol. 35 waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

50 mg des Dioläthers werden mit 1 ml Acetanhydrid Der Rückstand (1,28 g) wird an 30 g Aluminiumoxyd und 1 ml Pyridin über Nacht bei Zimmertemperatur (Aktivität II) chromatographiert. stehengelassen. Das in üblicher Weise erhaltene Die mit Pentan—Benzol (1 : 1) und (1 : 2) elujerten

Rohprodukt wird zur Reinigung in Benzol gelöst und Fraktionen liefern durch Kristallisation aus Ätherdie Lösung durch eine Säule aus 1 g Aluminiumoxyd 40 Pentan-Gemisch 393 mg J⁵-3-Äthylendioxy-ll*-acetder Aktivität II filtriert. Aus verdünntem Methanol oxy-18,20-oxido-pregnen vom Schmelzpunkt 170 bis erhält man das SÄ-Acetoxy-ll/S-hydroxy-lS^O^-oxido- 174°. IR-Spektrum: keine Hydroxylbanden. Banden 5/3-pregnan in Kristallen vom Schmelzpunkt 153 bis bei 5,76 μ (Acetat), 8,10 μ (Acetat), 9,20 μ (J^s-3-Ketal) 154°; [x]d = -f 65°. IR-Banden bei 2,90 und 5,75 μ und 9,76 μ (Acetat), in Nujol. 45 200 mg dieser Verbindung werden in 5,0 ml Aceton

Eine Lösung von 300 mg des erhaltenen 3λ,1 l/?-Di- gelöst und nach Zugabe von 20 mg p-Toluolsulfosäure hydroxy- 18,20/3-oxido-5/?-pregnans in 30 ml Aceton über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wird bei 0° unter Rühren mit 3 ml einer Kiliani- Dann dampft man die Lösung im Wasserstrahlvakuum mischung während 30 Minuten oxydiert. Nach Zugabe ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mit von Methanol wird das Reaktionsgemisch in üblicher 50 verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und mit Wasser Weise aufgearbeitet. Das erhaltene 3,11 -Diketo- und dampft die getrockneten Ätherextrakte ein. Man 18,20^-oxido-5/?-pregnan (300 mg) kristallisiert aus erhält 170 mg rohes /l⁴-3-Keto-11 \-acetoxy-l 8,20-oxiverdünntem Methanol und zeigt nach dreimaligem do-pregnen, welches, aus Petroläther umkristallisiert, Umlösen den konstanten Schmelzpunkt 164 bis 165°. bei 122 bis 128° schmilzt. [*]d = +54°. IR-Bande bei 5,85 μ in Chloroform. 55 Das als Ausgangsmaterial verwendete .d⁵-3-Äthylen-

Das in üblicher Weise durch Bromierung dieses dioxy-llÄ-acetoxy-20/J-hydroxy-pregnen wird wie folgt gesättigten Diketons in Eisessig unter Zusatz von hergestellt:

Bromwasserstoff und Abspaltung von Bromwasserstoff 20 g ll*-Acetoxyprogesteron werden in 750 ml

mittels Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Di- Methanol gelöst, mit 4 g Natriumborhydrid versetzt methylformamid bereitete /J*-3,ll-Diketo-18,20/?-oxi- 60 und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, do-pregnen schmilzt, aus Aceton—Heptan umkristalli- Nach Zugabe von 10 ml Eisessig wird das Reaktionssiert, bei 166 bis 167°. [x]_D = +203° (in Chloroform); gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in UV-Spektrum: Maximum bei 238 ηιμ (log ε = 4,18). Äther und Wasser aufgenommen und mit Natrium-

Das als Ausgangsstoff verwendete 3Ä,ll/3-Diacetoxy- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Aus der 20/3-hydroxy-5/?-pregnen läßt sich wie folgt herstellen: 65 ätherischen Lösung gewinnt man 20,15 g des

5 g 3\,ll/S-Dihydroxy-20-keto-5/?-pregnan, gelöst zJ⁴-3/?,20/?-Dihydroxy-llÄ-acetoxy-pregnens als farbin 50 ml Eisessig, werden mit 10 ml Acetanhydrid losen Schaum. Das so erhaltene Produkt wird ohne und 0,5 g p-Toluolsulfosäure über Nacht bei Zimmer- weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet und in

13 14

130 ml abs. Benzol und 215 ml Pyridin gelöst, auf 156° mit den folgenden Absorptionsbanden im IR-—20° abgekühlt und mit 9,2 g N-Bromacetamid ver- Spektrum: 5,82, 5,87, 8,07, 9,75 und 10,35 μ.
setzt. Während etwa 15 Minuten wird bei gleicher

Temperatur weitergerührt, bis sich alles Bromacetamid Beispiel 20

löst, und die sich gelblich färbende Lösung anschlie- 5

ßend 2 Stunden bei —10° stehengelassen. Zur Auf- 150 mg SaJla-Diacetoxy-lS^O/S-oxido-S/S-pregnan,

arbeitung wird die Reaktionslösung mit 1,51 Äther hergestellt gemäß Beispiel 5 oder 13, werden gelöst verdünnt und nacheinander mit 10°/₀iger Natriumbi- in 6 ml Methanol; dann versetzt man mit einer Lösung sulfitlösung, Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, von 150 mg Kaliumhydroxyd in 1 ml Wasser und Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die ge- ίο kocht das resultierende Gemisch V₂ Stunde am Wassertrocknete Lösung liefert nach dem Eindampfen im bad. Nach weiteren 1 ¹J₂ Stunden bei 20° wird die ReVakuum 19,52 g des amorphen Zl⁴-3-Keto-lla-acet- aktionslösung mit 20 ml Wasser verdünnt, mit oxy-20|S-hydroxy-pregnens. Das Rohprodukt kann Natriumchlorid gesättigt und mit einem Gemisch von durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt 4 Teilen Äther und 1 Teil Äthylenchlorid ausgewerden. 15 schüttelt. Die mit gesättigter Natriumchloridlösung

Eine Lösung von 21,25 g dieses rohen z1⁴-3-Ketons gewaschene organische Schicht liefert nach Trocknen in 21 abs. Benzol wird nach Zugabe von 300 ml und Eindampfen 128 mg eines schwerlöslichen kristal-Äthylenglykol und 1,2 g p-Toluolsulfosäure unter linen Produktes. Nach einmaliger Umkristallisation Rühren über Nacht am Wasserabscheider gekocht. aus Aceton—Hexan werden 72 mg 3«, 11 α-Dihydroxy-Das abgekühlte Reaktionsgemisch nimmt man in 20 18,20^-oxido-5^-pregnan vom Schmelzpunkt 212 bis Äther und Eiswasser auf und wäscht die organische 215° erhalten. Dieses kann ohne weitere Reinigung Schicht einmal mit 500 ml gesättigter Natriumbi- für die nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden, carbonatlösung und fünfmal mit je 21 Wasser. Durch 60 mg des wie vorstehend beschrieben erhaltenen

Umkristallisieren des Rückstandes des Ätherextrakts 3a,ll«-Dihydroxy-18,20^-oxido-5/3-pregnans werden aus Methylenchlorid—Methanol werden 12,13 g des 25 unter Erwärmen in einem Gemisch von 8 ml Aceton, ^l^B-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-20/?-hydroxy-pregnens 2 ml Methanol und 2 ml Wasser gelöst. Die auf 5° abvom Schmelzpunkt 214 bis 217° erhalten. gekühlte Lösung versetzt man mit 75 mg N-Brom

acetamid und läßt sie im Dunkeln bei 5° während

Beispiel 19 ^¹U Stunden stehen. Zwecks Aufarbeitung wird das

30 Reaktionsgemisch auf 10 ml 5^O/_Oiger Natriumsulfat-

281 mg rohes SaJloc-Diacetoxy-lS^Oß-oxido- lösung gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Die 5/?-pregnan, hergestellt gemäß Beispiel 5, werden neutral gewaschene trockene Ätherlösung hinterläßt gelöst in 27 ml Methanol und nach Zugabe von 48 mg beim Eindampfen im Vakuum einen kristallinen Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser 16 Stunden bei Rückstand (51 mg), der nach einmaliger Umkristalli-Zimmertemperatur stehengelassen. Durch vorsichtiges 35 sation aus Methylenchlorid—Äther—Hexan 45 mg Eindampfen des Reaktionsgemisches bei 40° im 3-Keto-lla-hydroxy-18,20je-oxido-5/?-pregnan vom Vakuum auf etwa 10 ml, Verdünnen mit etwa 50 ml Schmelzpunkt 183 bis 185° liefert. Die Verbindung Wasser, Aufnahme in Äther, Waschen mit gesättigter weist eine Depression des Mischschmelzpunktes mit Kochsalzlösung, Trocknen und Abdampfen des dem Ausgangsmaterial von etwa 8° auf.
Lösungsmittels im Vakuum werden 258 mg einer 40 41 mg des erhaltenen 3-Keto-lla-hydroxykristallinen Verbindung erhalten. Nach zweimaliger 18,20/?-oxido-5/3-pregnans, gelöst in 0,5 ml Acet-Umkristallisation aus Äther—Hexan isoliert man anhydrid und 0,5 ml Pyridin, werden 15 Stunden bei 183 mg reines Sa-Hydroxy-lla-acetoxy-lS^Oß-oxido- 20° stehengelassen, die Lösung mit 5 ml Methanol 5^-pregnan vom Schmelzpunkt 152 bis 154°. Im IR- unter Kühlung versetzt, nach V₂ Stunde im Vakuum Spektrum der Verbindung treten Banden bei 2,74, 45 eingedampft und der Rückstand in Äther—Wasser 5,85, 8,10 und 9,75 μ auf. aufgenommen. Das durch Eindampfen der neutral

Zwecks Oxydation der 3«-Hydroxygruppe des gewaschenen, trockenen ätherischen Lösung und vorstehend beschriebenen 3 «-Hydroxy-llot-acetoxy- nachfolgende Umkristallisation aus Methylenchlorid— 18,20jS-oxido-5jS-pregnans werden 100 mg der Verbin- Hexan gewonnene 3-Keto-ll«-acetoxy-18,20/?-oxidodung in 6 ml Eisessig gelöst und unter Rühren tropf en- 50 5/S-pregnan weist einen Schmelzpunkt von 155 bis weise mit 1,8 ml einer l%ig^en Lösung von Chrom(VI)- 156° auf.

oxyd in 90°/₀iger Essigsäure versetzt. Nach 14 Stunden B e i s d i e 1 21

bei 20° erfolgt die Zugabe von 2 ml Methanol, und

nach einer weiteren Stunde wird das Reaktions- 100 mg des gemäß Beispiel 20 erhaltenen 3-Keto-

gemisch bei Raumtemperatur weitgehend im Vakuum 55 lla-acetoxy-lS^Oß-oxido-S/J-pregnans werden in 4ml eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufge- Eisessig gelöst und nach Zugabe von 1 Tropfen (etwa nommen, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogen- 0,01 ml) HBr in Eisessig unter Rühren mit 1,195 ml carbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet einer 0,4525 η-Lösung von Brom in Eisessig tropfen- und eingedampft. Das erhaltene Produkt (98 mg) weise versetzt. Die anschließende Aufarbeitung mit kristallisiert, es wird jedoch vorzugsweise zwecks 60 Äther liefert 122 mg eines nichtkristallisierenden Reinigung in 10 ml Hexan-Benzol-Gemisch (9 :1) ge- Bromids. Diese löst man direkt in 5 ml einer 10%igen löst und durch 2 g neutrales Aluminiumoxyd (Akti- Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylformamid vitätll) filtriert. Die mit Hexan-Benzol-Gemischen und erwärmt 3 Stunden auf 100°. Die Reaktionseluierten Fraktionen (91 mg) weisen einen Schmelz- lösung wird mit Wasser versetzt und mit Äther ausgepunkt von 151 bis 153° auf und werden durch Um- 65 schüttelt. Das so erhaltene Rohprodukt (103 mg) ist kristallisation aus Äther·—Hexan gereinigt. Auf diese leicht halogenhaltig. Es wird zwecks Reinigung in Weise erhält man 85 mg 3-Keto-lla-Acetoxy- 10 ml eines Gemisches von Hexan—Benzol (4: 1) ge-18,20ß-oxido-5/5-pregnan vom Schmelzpunkt 155 bis löst und an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II)

chromatographiert. Neben einer nicht näher charakterisierten, halogenhaltigen Verbindung mit unscharfem Schmelzpunkt von 133 bis 135° werden 31 mg des bei 117,5 bis 119° schmelzenden J⁴-3-Keto-lla-acetoxy-18,20/3-oxido-5/?-pregnans erhalten. Die analysenreine Verbindung schmilzt bei 124,5 bis 125,5°. Im IR-Spektrum weist sie die folgenden Banden auf: 5,82, 6,04, 6,25, 8,1, 9,15, 9,75, 10,25 und 10,62 μ.

Beispiel 22

5,0 g Bleitetraacetat und 1,0 g trockenes Calciumcarbonat werden in 200 ml Methylcyclohexan suspendiert, und das Gemisch wird zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 1,0 g 3a-Acetoxy-ll-oxo-20^-hydroxy-5/S-pregnan zu und kocht über Nacht unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen trennt man die unlöslichen Salze durch Filtration ab, wäscht das Filtrat mit Kaliumjodid- und Natriumsulfitlösung, extrahiert mit Essigester nach und dampft die getrockneten Extrakte im

atomeenerde, bekannt unter dem Handelsnamen Celit, filtriert und mit Essigester und Äther verdünnt, mit 50 ml 5%iger Kaliumjodidlösung, 50 ml 10%iger Natriumsulfitlösung, zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zum Teil kristallisierende Rückstand beträgt 405 mg. Er enthält gemäß chromatographischer Analyse etwa 40% 3iv,ll-\-Diacetoxy-18,20-oxido-5/?-pregnan; eine gereinigte Probe davon ist mit dem nach Beispiel 13 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 1,0 g 3«,1K-Diacetoxy-20/3-hydroxy-5/3-pregnan in 120 ml abs. Benzol wird Bleitetratrifluoracetat, hergestellt durch Auflösen von 5 g Bleitetraacetat in 20 ml Trifluoressigsäure und Abdampfen im Vakuum und dreimalige Wieder-

Wasserstrahlvakuum ein. Das Rohprodukt (1,27 g) 20 holung dieser Operation, zugegeben und 12 Stunden reinigt man durch Chromatographie an 30 g AIu- unter Rückfluß gekocht. Nach Filtration der abge-

mit

-

miniumoxyd (Aktivität II). Die mit Benzol-Petroläther-(l: 9)-, -(3: 7)-, -(I : I)- und -(2: 1)-Gemischen eluierten Fraktionen liefern durch Kristallisation aus Petroläther 340 mg 3Ä-Acetoxy-ll-oxo-18,20-o 5/J-pregnan vom Schmelzpunkt 153 bis 162°. IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden unter anderem bei 5,81, 5,89, 8,10, 9,28, 9,43 und 9,73 μ.

Durch Verseifung mit Natriumcarbonat in Methanol und anschließende Oxydation mit Pyridin—Chromsäure erhält man daraus das im Beispiel 17 beschriebene 3,ll-Dioxo-18,20-oxido-5/?-pregnan.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3*-Acetoxyll-keto-20/?-hydroxy-5(e-pregnan wird aus dem bekannten 3*-Acetoxy-ll,20-diketo-5/8-pregnan durch Hydrierung mit Platinkatalysator in Tetrahydrofuran hergestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 194 bis 204°.

kühlten Lösung, Verdünnen mit Äther und Auswaschen mit 5%iger Kaliumjodid-, 10%iger Natriumsulfit-, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Eindampfen werden 1,20 g eines öligen Rückstandes erhalten. Er besteht gemäß chromatographischer Analyse zu mehr als 50% aus unverändertem Ausgangsmaterial und zu 20 bis 30% aus SsJLa-Diacetoxy-lS^O-oxido-S/S-pregnan. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd kann letzteres vom Ausgangsmaterial abgetrennt werden. Es ist mit dem nach Beispiel 13 erhaltenen Produkt identisch. Das Bleitetratrifluoracetat kann auch durch Umsetzen von Bleitetraacetat in Benzol mit Silbertrifluoracetat, Einengen, Abfiltrieren des ausgefallenen Silberacetats und Eindampfen bis zur Trockne erhalten werden.

Beispiel 26

40

Beispiel 23

Eine Suspension von 5,0 g Bleitetraacetat (im Hochvakuum getrocknet) und 1,0 g trockenem Calciumcarbonat in 200 ml Methylcyclohexan wird zum
Sieden erhitzt und nach 10 Minuten mit 1,0 g
/l⁵-3/3,21-Diacetoxy-20-hydroxy-pregnen versetzt.Dann 45 unter Rühren am Rückflußkühler gekocht. Es werden kocht man 16 Stunden unter Rückfluß und Feuchtig- nun weitere 2,70 g Bleitetraacetat hinzugesetzt und das

750 mg Calciumcarbonat und 3,81 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Eisessig) werden unter Rühren während ¹U Stunde in 120 ml Methylcyclohexan auf 100° erwärmt. Nach Zugabe von 1,YlAg 3λ,1 Ia-Dibenzoyloxy-20/?-hydroxy-5/3-pregnan wird 24 Stunden

keitsausschluß, kühlt ab, trennt die unlöslichen Salze durch Filtration ab und wäscht das Filtrat mit Kaliumjodid- und Natriumsulfitlösung. Der Filterrückstand lind die wäßrigen Lösungen werden mit Essigester nachextrahiert. Aus den getrockneten organischen Lösungen erhält man beim Eindampfen 1,39 g Rohprodukt, welches man durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivität II) reinigt. Mit Pentan und Pentan-Benzol-(9: 1)-Gemisch werden ölige Produkte eluiert. Aus der mit Pentan-Benzol-(7: 3)-, -(I: I)- und -(1: 2)-Gemischen eluierten Fraktion gewinnt man durch Kristallisation aus Petroläther 310 mgdes J⁵-3ß,21-Diacetoxy-l 8,20-oxido-Reaktionsgemisch weitere 38 Stunden unter Rühren gekocht. Die abgekühlte Lösung wird filtriert, mit Essigester und Äther verdünnt, mit 300 ml 5%iger Kaliumjodid-, 300 ml 10%iger Natriumsulfitlösung und 300 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der 1,82 g betragende halbkristalline Rückstand wird an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität II) chromatographiert. Neben 80 mg einer bei 140 bis 143° schmelzenden schwachpolaren Verbindung und 280 mg eines nach zweimaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid—Petroläther in feinen Nadeln vom Schmelzpunkt 229 bis 230° anfallenden Produktes isoliert man 820 mg des 18,20-Äthers, der jedoch mit

pregnens vom Schmelzpunkt 158 bis 164°. IR-Spek- 60 einer leicht polaren Substanz verunreinigt ist. Durch

trum in Methylenchlorid unter anderem Banden bei 5,81, 8,10 und 9,66 μ.

Beispiel 24

200 mg S^lla-Diacetoxy^O/i-hydroxy-Sß-pregnan werden in 25 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Bleitetrabenzoat 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird über Dizweimalige Umkristallisation oder erneute Chromatographie wird das reine 3λ,1 1 \-Dibenzoyloxy-18,20-oxido-5/3-pregnan vom Schmelzpunkt 215 bis 219° erhalten.

Die gleiche Verbindung wird auch aus dem im Beispiel 20 beschriebenen 3 a, 1 l*-Dihydroxy-18,20-oxido-5/3-pregnan durch Benzoylierung mit Benzoylchlorid in Pyridin erhalten.

17 18

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3«, 11 α-Di- der Mutterlauge können noch weitere 115 mg eines benzoyloxy-20/9-hydroxy-5/?-pregnan wird wie folgt etwas unreineren Produktes gewonnen werden. _

hergestellt: Eine Lösung von 730 mg des erhaltenen Zl^B-3-Äthy-

5,0 g 3oc, 11 «-Dihydroxy-5/?-pregnan-20-on werden lendioxy-lloc-acetoxy-18,20-oxido-pregnens in 20 ml in 100 ml abs. Pyridin gelöst. Zu der auf 0° abge- 5 Methanol versetzt man mit 500 mg Kaliumhydroxyd, kühlten Lösung gibt man 4,32 ml Benzoylchlorid und gelöst in 6 ml Wasser, und kocht die resultierende läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann homogene, klare Mischung Iy₂ Stunden am Rückflußgibt man eine Mischung von 35 ml 2n-Salzsäure und kühler. Die leicht gelbe Lösung wird mit 10 ml Wasser 70 ml eiskaltem Wasser zu, läßt 1 Stunde bei Raum- verdünnt und abkühlen gelassen. Das Verseifungstemperatur rühren, gießt in 1000 ml Wasser, saugt den io produkt kristallisiert in feinen Nadeln aus; es wird weißen Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser direkt abfiltriert, getrocknet und aus Methanol—Wasser nach. Der Filterrückstand liefert nach Kristallisation umkristallisiert. Es resultieren 515 mg Δ ⁵-3-Äthylenaus Methylenchlorid—Äther 5,86 g 3«, 11 «-Dibenzoyl- dioxy-11 «-hydroxy-18,20-oxido-pregnen vom Schmelzoxy-5j9-pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 214 bis 219°. punkt 197 bis 199°. Aus den Mutterlaugen werden

2,7 g des 3a,lla-Dibenzoyloxy-20-keto-5^-pregnans 15 weitere 45 mg der gleichen Verbindung erhalten,
werden in 750 ml Methanol suspendiert, mit 1,30 g Zu einer Lösung von 450 mg des erhaltenen Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Zimmer- Δ ⁵-3-Äthylendioxy-l 1 «-hydroxy-18,20-oxido-pregnens temperatur gerührt. Bereits nach etwa 30 Minuten löst werden 450 mg Chrom(VI)-oxyd, gelöst in 95 ml sich das gesamteKeton auf, und das Reduktionsprodukt Wasser, und 15 ml Pyridin zugefügt und über Nacht fängt allmählich an auszufallen. Das Reaktionsgemisch ao bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das dunkelwird nun mit der berechneten Menge Eisessig neutrali- braune Reaktionsgemisch versetzt man mit 10 ml siert und bis zur vollständigen Ausfällung des Reak- Methylalkohol und 350 ml Wasser, filtriert nach kurtionsproduktes mit Wasser versetzt. Dann wird abge- zem Stehen vom ausgefallenen Niederschlag ab, nutscht, mit Wasser nachgewaschen, das Nutschgut wäscht den Filterrückstand gründlich mit Wasser, in Äther aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, 25 trocknet diesen und extrahiert anschließend dreimal getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt mit warmem Methylenchlorid. So werden 217 mg eines stellt ein Gemisch der beiden am C-Atom 20 isomeren leicht gefärbten Produktes erhalten. Nach einmaliger Alkohole dar und wird vorzugsweise durch Chromato- Umkristallisation aus Methylenchlorid—Methanol isographie an Aluminiumoxyd (neutral, AktivitätII) ge- Hertman277mgzl⁶-3-Äthylendioxy-ll-keto-18,20-oxitrennt. So werden 2,10 g 3«,11«-Dibenzoyloxy- 3° do-pregnen vom Schmelzpunkt 205 bis 208°. Im IR-20^-hydroxy-5/3-pregnan vom Schmelzpunkt 208 bis Spektrum der Verbindung tritt die der Carbonylgruppe 209°, [<x]d = +49,0°, und 485 mg 3«,lla-Dibenzoyl- entsprechende Bande bei 5,90 μ auf.
oxy-20«-hydroxy-5ß-pregnan vom Schmelzpunkt 211 247 mg des erhaltenen Zl⁵-3-Äthylendioxy-ll-ketobis 213°, [oc]d = +51,6°, isoliert. Im IR-Spektrum 18,20-oxido-pregnens werden in 10 ml Aceton gelöst, der Verbindungen treten die erwarteten Absorptions- 35 mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 17 Stunden banden bei 2,75, 5,85, 6,25, 7,9 und 8,95 μ auf. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird . . mit Wasser verdünnt, der kristalline Niederschlag ab-Beispiel 27 filtriert, das Filtrat mit Natriumchlorid gesättigt und

Zu einer gerührten Suspension von 200 mg Calcium- mit Äther wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene Procarbonat und 600 mg Bleitetraacetat in 25 ml Benzol 40 dukt (75 mg) wird mit dem Filterrückstand (131 mg) werden bei 80° 200 mg 3«,lla-Dibenzoyloxy-20«-hy- vereinigt und aus Methylenchlorid—Äther—Petroldroxy-5/?-pregnan zugegeben und das Gemisch 16 Stun- äther umkristallisiert. Gewonnen werden 146 mg den unter Rückfluß gekocht. Die übliche Aufarbeitung zJ⁴-3,ll-Diketo-18,20-oxido-pregnen vom Schmelzliefert 240 mg eines nichtkristallisierenden Öls, welches punkt 171 bis 173° neben weiteren 35 mg der gleichen gemäß der chromatographischen Analyse neben un- 45 Verbindung vom Schmelzpunkt 165 bis 168°. Im verändertem Ausgangsmaterial das 3«, 11 «-Dibenzoyl- IR-Spektrum der Verbindung treten die erwarteten oxy-18,20«-oxido-5;S-pregnan enthält; eine gereinigte Absorptionsbanden der gesättigten und ungesättigten Probe davon schmilzt bei 218°. Gruppierung bei 5,88, 6,0 und 6,19 μ auf.

Beispiel 28 _5o Beispiel 29

2 g Caciumcarbonat und 6 g Bleitetraacetat werden Eine Lösung von 250 mg des nach Beispiel 1 erhal-

in 200 ml Methylcyclohexan suspendiert und unter tenen 3/5-Hydroxy-18,20^-oxido-5«-pregnans in 30 ml

Rühren 14 Stunden auf 100° erwärmt. Nach erfolgter Eisessig wird mit 7,9 ml einer l°/oig^en Lösung von

Zugabe von 1,85 g zl⁵-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy- Chrom(VI)-oxyd in 90%iger Essigsäure versetzt und

20/8-hydroxy-pregnen wird das Reaktionsgemisch 55 über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.

15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeit Nach Zugabe von wenig Methanol wird auf Wasser

werden weitere 4,0 g Bleitetraacetat hinzugefügt und gegossen und mit Äther aufgearbeitet. Man erhält

unter Rühren zusätzliche 24 Stunden gekocht. Die 223 mg eines Rohproduktes, welches in Benzollösung

Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 23 angegeben. durch eine kleine Säule aus Aluminiumoxyd der Akti-

Man isoliert 2,9 g eines aromatisch riechenden und 60 vität II filtriert und anschließend aus verdünntem Me-

nach längerer Zeit kristallisierenden Öls. Dieses wird thanol umkristallisiert wird. Das erhaltene reine 3-Keto-

durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivi- 18,20-oxido-5<x-pregnan schmilzt bei 150 bis 152°,

tat II) in die entsprechenden Komponenten aufge- [oc]d = +25°; IR-Spektrum: Bande bei 5,87 μ in

trennt. Neben 105 mg einer bei 159 bis 161 ° schmelzen- CHCl₃.

den Verbindung werden 950 mg Δ ⁵-3-Äthylendioxy- 65 B e i s d i e 1 30
lla-acetoxy-lS^O-oxido-pregnen erhalten. Nach einmaliger Umkristallisation isoliert man 735 mg eines 0,5 g über Phosphorpentoxyd getrocknetes Calciumreinen, bei 167 bis 169° schmelzenden Präparates. Aus carbonat und 5 g im Hochvakuum getrocknetes

Blei(IV)-acetat werden mit einer Lösung von J ⁵-3-Äthylendioxy-20/?-hydroxy-pregnen in 150 ml Cyclohexan versetzt und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Darauf wird durch »Celit« filtriert, mit Äther nrxhgewaschen und das gesamte Filtrat nacheinander mit 5%iger Kaliumjodidlösung, 10%iger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (etwa 1,1g) wird durch Chromatographie an einer Säule aus 30 g neutralem AIuminiumoxyd (Aktivität II) in seine Komponenten aufgetrennt.

Fraktion	Lösungsmittel	ml	Eluat (mg)	Bemerkungen
1 bis 4	Petroläther	200	42	gelbes öl
5 bis 9	Petroläther—Benzol (9:1)	250	85	Kristalle
lOundll	Petroläther—Benzol (9:1)	150	65	Kristalle
12 bis 14	Petroläther—Benzol (3:1)	150	260	Kristalle
15 bis 17	Petroläther—Benzol (3:1)	150	143	Kristalle
18 bis 20	Petroläther—Benzol (1:1)	150	182	Kristalle
21	Methanol	100	134	gelbes Öl

Die Fraktionen 5 bis 9 schmelzen nach dreimaligem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol konstant bei 153 bis 154°. [x]_D =.-55° (c = 1,00 in Chloroform). Es liegt das A ⁵-3-Äthylendioxy-androsten vor.

Die Fraktionen 10 und 11 liefern, aus verdünntem Aceton umkristallisiert, Kristalle vom F. 182 bis 184° \Ap = -55° (c = 0,95 in Chloroform). IR-Banden bei 1735 und 1260 cm"¹ (in Chloroform). Es liegt das J⁵-3-Äthylendioxy-17«-acetoxy-androsten vor.

Die Fraktionen 12 bis 14 werden aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 179 bis 180°. [x]d = —36° (c = 1,00 in Chloroform). Es liegt das Δ ⁵-3-Äthylendioxy-18,20/3-oxido-pregnen vor.

Die Fraktionen 15 bis 17 werden auf Grund des IR-Spektrums sowie der Mischprobe mit einem authentischen Präparat als Δ ⁵-3-Äthylendioxy-20-oxopregnen identifiziert.

Die Fraktionen 18 bis 20 vom F. 190 bis 192° stellen auf Grund der Mischprobe unverändertes Ausgangsmaterial dar.

Zur Spaltung des 3-Ketals werden 50 mg des erhaltenen Zl⁵-3-Äthylendioxy-18,20/9-oxido-pregnens in 5 ml 50%iger Essigsäure gelöst und 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und die organische Phase mit Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt, dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Heptan konstant bei 141 bis 142° liegt, wird zur Analyse am Hochvakuum bei 130° sublimiert. [x]d = +110° (c = 1,00 in Chloroform). UV-Spektrum in Feinsprit: l_max = 243 n^(loge = 4,20). IR-Banden bei 1675 und 1610 cm-¹ (in Nujol). NMR-(maanetisches Kernresonanz)-Spektrum: Signale bei 1,14 (CH₃-19), 1,16/1,27 (Doublett CH₃-21), etwa 3,67 (Multiple« CH₂-18 + CH-20) und 5,66 ppm (CH-4). (Als interne Bezugssubstanz dient das Tetramethylsylan, das zugleich Nullpunkt der ppm-Skala ist.) Es liegt das zH-S-Oxo-lS^Oß-oxido-pregnen vor.

Zur Überführung des erhaltenen zd⁶-3-Äthylendioxy-18,20/3-oxido-pregnens in das 3-Oxo-18,20/?-oxido-5-.\-pregnan werden 100 mg J⁵-3-ÄthyIendioxy-18,20/3-oxido-pregnen in Gegenwart von 300 mg Palladiumkohlekatalysator in 20 ml Äthanol hydriert, wobei Aufnahme von 7,7 ml Wasserstoff erfolgt. Die vom Katalysator befreite Lösung liefert beim Eindampfen Kristalle vom F. 150 bis 152°, welche ohne weitere Reinigung mit 5 ml 50%iger Essigsäure 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt werden. Die übliche Aufarbeitung gibt 67 mg einer Verbindung, deren Schmelzpunkt nach dreimaligem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol konstant bei 149 bis 151° liegt. [oc]_D = +27° (c = 0,85 in Chloroform). IR-Bande bei 1705 cm-¹ (in Chloroform). Es liegt das 3-Oxo-18,20/?-oxido-5Ä-pregnan vor.

Der Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: Zu 1 g J⁵-3-Äthylendioxy-20-oxo-pregnen, gelöst in 25 ml Dioxan, wird 1 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört, das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und in üblicher Weise mit Äther aufgearbeitet. Das kristalline /_I⁵-3-Äthylendioxy-20^-hydroxy-pregnen (994 mg) schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Hexan konstant bei 192 bis 194°. Zur Analyse wird eine Probe 4 Tage am Hochvakuum bei 110° getrocknet. \i\]d = —54° (c = 1,05 in Chloroform).

Beispiel 31

700 mg J⁵-3-Äthylendioxy-20\-hydroxy-pregnen werden, in Anlehnung an die im Beispiel 1 angegebene Vorschrift, mit Blei(IV)-acetat oxydiert. Das bei der chromatographischen Reinigung des erhaltenen Rohprodukts an Aluminiumoxyd (Aktivität II) eluierte Petroläther-Benzol-(9 : 1)-Gemisch liefert 45 mg Kristalle, welche auf Grund des Mischschmelzpunktes als Δ ⁵-3-Äthylendioxy-androsten identifiziert werden. Aus den mit Petroläther-BenzoI-(3 : 1)-Gemisch erhaltenen Eluaten können durch Kristallisation aus verdünntem Methanol 330 mg Kristalle des Δ ⁵-3-Äthylendioxy-18,20\-oxido-pregnens vom F. 174 bis 176° gewonnen werden. [x]_D = -9° (c -= 0,80 in Chloroform).

Das durch 2 stündige Hydrolyse von 60 mg des er-

haltenen Zl⁵-3-Äthylendioxy-18,20:x-oxido-pregnens in 5 ml 50%iger Essigsäure gebildete Δ ⁴-3-Οχο-18,20«- oxido-pregnen schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton—Heptan konstant bei 171 bis 173°. [x]d = + 153° (c = 0,95 in Chloroform). UV-Spektrum in Feinsprit: X_max = 243 ηιμ (log ε = 4,20). IR-Banden bei 1675 und 1615 cm-¹ (in Nujol). NMR-Spektrum: Signale bei I,13(CH₃-19), 1,17/1,27 (Doublett CH₃-21), etwa 3,67 (Multiplen CH,-18 - CH-20) und 5,66 ppm (CH-4).

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Zu einer siedenden Lösung von 300 mg /J^s-3-Äthylendioxy-20-oxo-pregnen in 150 ml absolutem Äthanol werden portionenweise 12 g Natrium gegeben. Nach

dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser und dampft den größten Teil des Alkohols im Vakuum ab. Die übliche Aufarbeitung liefert ein kristallines Gemisch, welches an Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert wird. Die mit Petroläther-Benzol-(7:1)-Gemisch erhaltenen Eluate (190 mg) liefern aus Aceton—Heptan Kristalle vom F. 186 bis 189°, welche bei der Mischprobe mit Δ ⁵-3-Äthylendioxy-20|S-hydroxy-pregnen keine Schmelz punkterniedrigung zeigen. Weitere Elution der Säule mit Petroläther-Benzol-(3:1)-Gemisch gibt 75 mg Kristalledes.d⁵-3-Äthylendioxy-20oohydroxy-pregnens, deren Schmelzpunkt nach dem Umlösen aus Aceton— Heptan bei 178 bis 180° liegt. Eine Mischprobe mit 2d⁵-3-Äthylendioxy-20ß-hydroxy-pregnen zeigt eine deutliche Erniedrigung des Schmelzpunktes. [tx]n = —43° (c = 0,95 in Chloroform).

Beispiel 32

900 mg /d⁸-3-Äthylendioxy-20-hydroxy-21-nor-pregnen werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit Blei (IV)-acetat behandelt. Bei der chromatographischen Reinigung des erhaltenen Rohprodukts an Aluminiumoxyd (Aktivität II) eluiert das Petroläther-Benzol-(3:1)-Gemisch 520 mg Kristalle des Δ ⁵-3-Äthylendioxy-l 8,20-oxido-21-nor-pregnens, dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Aceton—Heptan konstant bei 194 bis 196° liegt. [oc]_D = .—33° (c = 0,75 in Chloroform).

Die Äthereluate (110 mg) erweisen sich auf Grund des Schmelzpunkts und der Mischprobe als unverändertes Ausgangsmaterial.

Die. 2 stündige Spaltung von 100 mg des erhaltenen Δ ⁵-3-Äthylendioxy-18,20-oxido-21-nor-pregnens mit 5 ml 5O°/oiger Essigsäure bei 80° ergibt ein Rohprodukt, welches nach einmaliger Kristallisation aus Methylenchlorid—Heptan 80 mg Kristalle des ^1⁴-3-Οχο-18,20-oxido-21-nor-pregnens vom F. 137 bis 138° liefert. [a]_D = +128° (c = 0,17 in Chloroform); UV-Spektrum: X_max bei 243 ηιμ (log ε = 4,20). IR-Banden bei 1675 und 1610 cm-¹ (in Nujol). NMR-Spektrum: Signale bei 1,14 (CH₃-19), etwa 3,67 (Multiple« CH₂-18 + CH_a-20) und 5,66 ppm_#(CH-4).

Das als Ausgangsstoff verwendete Δ ⁵-3-Äthylendioxy-20-hydroxy-21-nor-pregnen wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3 g Δ ⁵-3-Äthylendioxy-20-oxo-21-acetoxy-pregnen in 250 ml absolutem Dioxan wird zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther zugetropft und das Gemisch anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach vorsichtiger Zugabe von einigen Milliliter Äthylacetat zwecks Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels liefert die übliche Aufarbeitung 3 g des rohen Δ ⁵-3-Äthylendioxy-20,21-dihydroxy-pregnens, welches ohne weitere Reinigung in 400 ml Äthanol und 150 ml Pyridin gelöst und bei 20° mit einer Lösung von 21 g Perjods.äuredihydrat in 80 ml Wasser versetzt wird. Nach 40 Minuten wird in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei 2,7 g eines Rohproduktes resultieren, welches zwecks Reinigung in Benzol gelöst und durch eine Säule aus 270 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert wird. Kristallisation der Eluate aus Aceton—Hexan ergibt 2 g Zl⁵-3-Äthylendioxy-17/3-formyl-androsten vom F. 193 bis 195°. [a]_D = +4° (c = 1,00 in Chloroform). IR-Banden bei 2720 und 1718 cm-¹ (in Chloroform).

1 g des erhaltenen Aldehyds, gelöst in 20 ml absolutem Dioxan, wird mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach der Aufarbeitung resultieren quantitativ Kristalle des Δ ⁶-3-Äthylendioxy-20-hydroxy-21-nor-pregnens, welche, aus Aceton—-Heptan umgelöst, bei 174 bis 175° schmelzen. [a]_D = -54° (c = 1,00 in Chloroform).

Beispiel 33

1,009 g des 3^-Acetoxy-20-hydroxy-20-methyl-5«- pregnans werden nach der für die Oxydation mit Blei(IV)-acetat im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift behandelt und das erhaltene Rohprodukt an Aluminiumoxyd (Aktivität II) gereinigt. Die mit Petroläther sowie die ersten mit Petroläther-Benzol-(9:1)-Gemischen eluierten Fraktionen geben 105 mg nadeiförmige Kristalle des S/S-Acetoxy-lS^O-oxido^O-methyl-5a-pregnans, dessen Schmelzpunkt nach zweimaligem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol konstant bei 152 bis 153° liegt. [oc]_D = +19° (c = 0,86 in Chloroform).

Weitere Elution der Säule mit Petroläther-Benzol-(9:1)- und -(3:1)-Gemischen liefert 318 mg des 3|S,17a-Diacetoxy-androstans, das nach wiederholtem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol konstant bei 141 bis 142° schmilzt. [<x]_D = -10° (c = 1,06 in Chloroform).

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 18,20-Oxidosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man 18-unsubstituierte 20-Hydroxysteroide mit einem Bleitetraacylat in einem inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt und, wenn erwünscht, in den erhaltenen 18,20-Oxidoverbindungen nach an sich bekannten Methoden funktionell abgewandelte Hydroxy- und/oder Oxogruppen in Freiheit setzt, freie Hydroxygruppen verestert oder oxydiert und/oder Doppelbindungen auf chemischem Wege einführt oder vorhandene Doppelbindungen durch katalytische Hydrierung absättigt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Bleitetraacetat umsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Zusatz von Benzoylperoxyd umsetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem gesättigten Kohlenwasserstoff, insbesondere Cyclohexan oder Methylcyclohexan, in Gegenwart von Calciumcarbonat durchführt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 20-Hydroxypregnane, welche in 3-Stellung eine veresterte Hydroxylgruppe aufweisen, oder solche, welche in 11-Stellung eine veresterte Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe aufweisen, oder solche, welche in 3-Stellung eine ketalisierte Oxogruppe aufweisen, oder Δ ⁵-20-Hydroxy-pregnene als Ausgangsstoffe verwendet.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind vier Prioritätsbelege ausgelegt worden.

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