DE1068710B

DE1068710B - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der beta-Ionylidenäthyliden-Reihe

Info

Publication number: DE1068710B
Application number: DE1958B0049852
Authority: DE
Inventors: Ludwigshafen/Rhein Dr. Horst Pommer und Dr. Wilhelm Sarnecki
Original assignee: BASF SE; Badische Anilin and Sodafabrik AG
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1958-08-06
Filing date: 1958-08-06
Publication date: 1959-11-12

Description

^ 4ε (»(,ξ

DEUTSCHES

INTERNAT. KL. C 07 β

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1068 710

■'-ffrf B 49852 IVb/12 ο

LDETAG: 6. AUGUST

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

12. NOVEMBER 1959

Für die Synthese von Verbindungen, die den /?-Ionylidenäthyliden-Rest (I) enthalten, sind zahlreiche Verfahren bekanntgeworden, denn dieser Rest ist Bestandteil vieler wichtiger Naturstoffe, so z. B. vieler Carotinoide, wie des /J-Carotins und des Vitamins A.

HX_n

XH₃

Verfahren zur Herstellung

von Verbindungen
der ß-Ionylidenäthyliden-Reihe

H,C

X — CH = CH — C = CH — CH =

CH₃

XH_a

H,

Bei den bekannten Verfahren (vergleiche z. B. O.Isler, Chinüa, Bd. 4, 1950, S. 116ff.; H. H. Inhoffen und F. Bohlmann, Fortschr. ehem. Forschung, Bd. 1, 1949, S. 175 bis 210; F. Bohlmann, Angew. Chem., Bd. 62, 1950, S. 4 bis 7; E. Vogel und H. Knobloch, »Chemie und Technik der Vitamine«, 3. Auflage, Bd. 1, 1950, S. 18 bis 150; J. S. U. Jones, Chem. Prod. Chem. News, Bd. 13, 1950, S.266; J.G.Baxter, Fortschritte der Chemie org. Naturstoffe, Springer-Verlag, Wien, Bd. 2, 1952, S. 78, und H. H. Inhoffen und H. Siemer, S. 1 bis 77; H. O. Huisman und Mitarbeiter, Rec. des Trav. Chim. des Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 911; N. A. Milas in »The Vitamins«, Bd. 1, Academic Press Inc. Publishers, New York, 1954, S. 4 bis 58; O. Isler, Angew. Chem., Bd. 68, 1956, S. 547 bis 553, und O. Isler und M. Montavon, Chimia, Bd. 12, 1958, S. 1; vgl. weiter z.B. die deutschen Patentschriften 818 942, 818 943, 850 745, 855 399, 858095, 857963, 873 240, 894 691, 918 987, 950551, 950 552, 951212, 957 942, 954 247, 1008 731,

1 001 256, 1 001 258; die französischen Patentschriften 1098 615 und 1108113; die USA-Patentschriften 1789131, 2 680 755, 2 674621, 2 676 988, 2676 989,

2 676 990, 2 676 991, 2 676 992, 2 676 993, 2 676 994 und 2 766 290) werden entweder das/3-Isomere des Cyclocitrals (II) bzw. des /?-Ionons (III) oder Verbindungen der allgemeinen Konstitution iV oder V als Ausgangsstoffe tür die Synthese von Verbindungen der /J-Ionylidenäthyliden-Reihe verwendet:

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft,

Ludwigshafen/Rhein

Dr. Horst Pommer und Dr. Wilhelm Sarnecki,

Ludwigshafen/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden

H₃C,

H₂C, ,CH

C ^XCH₃
H₂

IV

Hj-¹ /"* TT

«t. . V_* JtIq

\ / ⁸
C

H₂C X = CH.

I I

H₂C, CH

^XC^{X X}CH₈

HX_S

H₂C

H₂C,

XH₅₁

HX_n

C-CHO HX'

HX_n

CH_S

H₂
II

H₂ III

,CH.

X-CH=CH-CO

XH,

Die Erfahrung hat gelehrt, daß das /?Xyclocitral kein wirtschaftlich brauchbarer Ausgangsstoff für die Synthese von Verbindungen der /?-Ionylidenäthyliden-Reihe ist. Auch Synthesen von Verbindungen des Typs IV und V sind zwar häufig beschrieben; sie sind jedoch, für technische Verfahren zu umständlich und daher in der Praxis nicht angewendet worden.

CH₃ 50 Nach sorgfältigem Literaturstudium kann man daher zusammenfassend feststellen, daß bis heute das technisch gut zugängliche und als Riechstoff in großen Mengen hergestellte jS-Ionon (III) für die Synthese von Verbindungen der jö-Ionylidenäthyliden-Reihe der bevorzugte

909 648/433

3 4

Ausgangsstoff ist (vergleiche z. B. die technische Synthese 4-methylpentadien-(2,4)-al-(l), S-Methoxy-4-methylpen-

des Vitamins A und des /3-Carotins, zusammenfassend tadien-(2,4)-al-(l), 4-Methylhexadien-(2,4)-al-(l), 7-Carb-

referiert von O. Isler in der Zeitschrift ifür Angew. oxy-2,6-dimethylheptatrien-(2,4,6)-al-(l), 7-Carbalkoxy-

Chemie, Bd. 68, 1956, S. 547). 2,6-dimethylheptatrien- (2,4,6)-al-(1), 8-Alkoxy-2,6-di-

Gegenüber diesem Stand der Technik wurde gefunden, 5 methyloctatrien-(2,4,6)-al-(1), ll-Carboxy-2,5,10-tri-

daß man Verbindungen der /?-Ionylidenäthyliden-Reihe methylundecapentaen-(2,4,6,8,10)-al-(l) sowie die Äther

in sehr vorteilhafterWeise erhält, wenn man den /J-Ionyl- und Ester des jö-Formylcrotylalkohols.

idenäthylalkohol (VI) oder S-P'.o'.o'-Trimethylcyclo- Auch die Ester der Ameisensäure lassen sich nach dieser

hexen-(r)-yl-(l')]~6-methyloctatrien-(3,5,7)-ol-(2) (VII) Erfindung mit vorzüglichen Ausbeuten umsetzen und

entweder mit einem Triarylphosphin und einem Protonen- i*> sollen hier ebenfalls unter dem Begriff Oxoverbindungen

donator oder einem Hydrosalz eines Triarylp&osphins und zu verstehen sein.

mit einer Oxoverbindung mittels eines Protoaenakzeptors Als Protonenakzeptoren eignen sich säurebindende

umsetzt. Mittel, z. B. Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde,

Alkali- und Erdalkaliamide, Alkali- und Erdalkalienolate

15 von Ketonen, Ammoniak, stark basische Amine, Alkalii

\ /^**^{3 un(}i Erdalkalialkoholate und in manchen Fällen auch

C metallorganische Verbindungen, ζ. Β. Lithiummethyl,

/ \ Natriummethyl, Phenylnatrium, Phenyllithium, Butyl-

H₂C C — CH = CH — C = CH — CH₂ — OH lithium, Natriumacetyüd, Indenkalium und Grignard-

i Il 1 ao Verbindungen, wie Äthylmagnesiumbromid.

H₈ ¹C. ,C_x CH₃ VI Die Umsetzungen werden vorzugsweise in Lösungs-

\λ/ CH mitteln ausgeführt. Die Auswahl des Lösungsmittels ist

τι ^s weitgehend von der Wahl der Oxokomponente und der

² verwendeten Protonendonatoren und -akzeptoren ab

as hängig.

Als Beispiele von Lösungsmitteln seien genannt z.B.

\ / Äther, wie Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydrofuran,

Q Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol,

/ N_n Cyciohexan, Cyclooctan, Isooctan; Alkohole, wie

H₂C C-CH=CH—C=CH—CH=CH-CH-OH 30 Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol, Butanol und

I Il I Benzylalkohol. Bevorzugt sind stark polare Lösungs-

H₂C_x -Cs CH₃ CH₃ mittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril und N-Methyl-

\p/ CH pyrrolidon.

JT ³ VII Die Temperaturen können in weiten Grenzen, etwa

² 35 von —50 bis -J-IOO⁰C, variiert werden und sind unter

anderem abhängig vom Schmelz- bzw. Siedepunkt des

Als Protonendonatoren eignen sich vornehmlich an- Lösungsmittels. Im allgemeinen arbeitet man vorteilhaft organische Säuren, insbesondere die Halogenwasserstoff- bei Temperaturen um O⁰C.

säuren und die Sauerstoffsäuren des Schwefels. Darüber Das Mengenverhältnis der Ausgangsstoffe, insbesondere

hinaus sind alle solchen Säuren geeignet, die mitTriaryl- 40 des/5-Ionylidenäthanols (VI) und des /J-C₁₈-Alkohols (VII) phosphinen Salze vom Typ zum Triarylphosphin und zum Protonendonator bzw.

zum Hydrosalz eines Triarylphosphins, wählt man vorteilhaft etwa stöchiometrisch und ebenso die umzusetzende Oxoverbindung, obwohl ein Überschuß an dieser

R-^PH

45 den Reaktionsablauf nicht stört, in speziellen Fällen fd Wi bd

sogar fördert. Will man jedoch Dioxoverbindungen doppelseitig umsetzen, ist ein Unterschuß oft von Vorteil. Auch die Protonenakzeptoren werden meist in äqui-

(R steht für gleiche oder verschiedene aromatische Reste) valenten Mengen verwendet, oft kann aber auch ein bilden. X® steht für den Rest einer anorganischen oder 50 Mehrfaches des Äquivalents vorteilhaft sein, z. B. dann, starken organischen Säure, z. B. Trichloressigsäure oder wenn man Oxocarbonsäuren als den einen Reaktions-Benzolsulfonsäure. partner verwendet oder wenn der Protonendonator im

,Als Beispiele seien von den für die Umsetzung ge- Überschuß angewendet wurde.

eigneten Oxoverbindungen folgende Aldehyde und In manchen Fällen lassen sich die Ausbeuten noch

Ketone genannt: Formaldehyd, Acetaldehyd, Propion- 55 verbessern, wenn man das Umsetzungsgemisch durch ein aldehyd, Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Acrolein, reaktionsträges oder inertes Gas vor Luftzutritt schützt. a-Methacrolein, Crotonaldehyd, Hexadienal, Octatrienal, Zur Erläuterung seien einige charakteristische An-Benzaldehyd, Zimtaldehyd, Phenylacetaldehyd, Phenyl- Wendungen der neuen Reaktion schematisch wiederpentadienal, Aceton, Butyron, Methyläthylketon, Citral, gegeben. Zur Vereinfachung werden in der formelmäßigen Cyclocitral, Glyoxysäure, Glyoxylsäureester, Glyoxal, 60 Wiedergabe immer Triphenylphosphin als Triarylphos-GHykolaldehyd, verätherte und veresterte Glykolalde- phin, Salzsäure als Protonendonator und Natriumhyde, Acetessigester, Oxomalonester, Oxalessigester, methylat als Protonenakzeptor sowie Dimethylformamid /J-Alkoxyacroleine, wie pVÄthoxyacrolein und α-Methyl- als Lösungsmittel gewählt.

j8-äthoxyacrolein, a-Methyl-^-acetoxyacrolein, α-Methyl- So erhält man durch Umsetzung von trans-/J-Ionyliden-

/3-chloracrolein, Vinylmethylketon, p^-Chlorvinylmethyl- 65 äthanol mit Ameisensäureäthylester den Enoläther des keton, ^-Methoxyvinyknethylketon, Chloracetaldehyd, sogenannten /3-C₁₆-Aldehyds, eines wichtigen Zwischen-/S-Formylacrylsäiire, Propargylaldehyd, Butinon, Tetrol- produktes der /3-Carotin-Synthese nach O. Isler (vgl. aldehyd, Maleindialdehyd, 2_J7-Dimethyloctadien-(2,6)-in- Angew. Chem., Bd. 68, 1956, S. 547), das 6-[2',6',6'-Tri-(4)-dial-(1,8), 2,7-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-dial-(l,8), methylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-4-methyl-l-äthoxyhexa-5-Carboxy-4-methylpentadien-(2,4)-al-(l),5-Carbalkoxy-70 trien-(l,3,5) (VIII).

H₃C,

HoC, /CH,

H₂C X-CH = CH-C = CH-CH₂-OH + (C₆H₅)₃P + HCl + ; C-OC₂H₅

H₂C C

H,

CH,

CH₃

VI

,CH,

(Dimethylformamid)
+ NaOCH₃

H₂C'

C-CH = CH-C = CH-Ch = CH-OC₂H₅ + NaCl+ CH₃-OH

CH,

VIII

+ (C₆Hs)₃PO + H₂O

Das /3-Carotin (X) selbst erhält man aus einem Mol octatrien-(2,4,6)-dial-(l,8) (IX) in vorzüglicher Reinheit der Verbindung der Formel VI und ¹Z₂ Mol 2,7-Dimethyl- und Ausbeute.

H₃C. ,-CH₃
C

2 χ H₂C

H₂C.

X—CH = CH-C = CH-CH₂-OH + CH0—C = CH—CH=CH—CH = C—CHO

Il I I /

XH₃

VI

+ (C₆H₅)₃P + HCl + NaOCH₃ IX

+ (C₆H_B)₃P + HCl + NaOCH₃

/CH₃ H₃C .

C C

H₂C^X C-CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH=CH-CH=C-Ch=CH-CH=C-CH=CH-C CH₂

H₂C. C_n

H₂

CH,

CH₃

H₂

+ 2(C₆H₅)₃PO + 2NaCl + 2CH₃OH + 2H₈O

Verwendet man als Ausgangsmaterialien Verbindungen der trans-Konfiguration, so erhält man im allgemeinen auch Verbindungen der all-trans-ß-Ionylidenäthyliden-Reihe. Benutzt man jedoch die relativ beständigen Verbindungen der 9-cis-Reihe als Ausgangsmaterial und vermeidet man während der Aufarbeitung alle isomerisierenden Einflüsse, wie Licht, Säuren oder Halogene, so kann man auch cis-Verbindungen isolieren.

Die große wirtschaftliche und technische Bedeutung der ^-IonylidenäthyHden-Verbindungen liegt auf der Hand, wenn man berücksichtigt, daß unter diesen Oberbegriff, abgesehen von vielen pharmazeutisch bedeutungsvollen Verbindungen, das Vitamin A, das /5-Carotin und andere isoprenoide Lebensmittelfarbstoffe mit Vitamin A-Wirksamkeit fallen.

Das neue Verfahren bereichert die Technik, denn es gelingt, in einfacher Weise Alkohole mit Hilfe von Triarylphosphinen mit Oxoverbindungen umzusetzen und vinyloge Verbindungen zu erhalten. Der Vorteil des neuen ηο Verfahrens wird besonders deutlich, wenn man es mit dem in der deutschen Patentanmeldung 954 247 bzw. in der deutschen Auslegeschrift 1 025 869 beschriebenen Verfahren hinsichtlich der Ausbeuten und Reinheitsgrade vergleicht. Von besonderem Vorteil ist weiterhin, daß Verbindungen der unerwünschten Retro-Reihe, die z. B. bei Verwendung von /?-Ionon als Ausgangsmaterial fast immer als Nebenprodukte auftreten, nicht entstehen. Weiterhin läuft die Synthese bei Verwendung von 9-cis- bzw. 9-trans-Ausgangsverbindungen ohne Konfigurationsänderungen in der 9-Stellung ab, gestattet daher den Aufbau reiner 9-cis- bzw. 9-trans-Carotinoid-Verbindungen.

Die in den Ausführungsbeispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.

\f Beispiel 1

150 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid, 110 Teile trans-/?-Ionylidenäthanol und 200 Volumteile Dimethyl-

7 8

formamid werden 12 Stunden bei Zimmertemperatur Methanol und saugt ab. Man erhält 46 Teile Vitamin A-

gerührt. Man kühlt die gelbe Lösung auf -1O⁰C und säure, die nach einmaligem Umkristallisieren aus Metha-

läßt dann gleichzeitig aus getrennten Vorratsgefäßen nol einen F. von 178 bis 179°C, X_max 351 bis 352 ηαμ,

40 Teile Tighnaldehyd und 87 Teüe einer 30%igen ε = 40000 (Methanol) zeigt,

methanolischen Natriumrnethylatlösung langsam zu- S , .

fließen. Man rührt das Gemisch noch 2 Stunden bei ' ,/Beispiel 4

Zimmertemperatur und setzt 110 Teile 10%ige Schwefel- 220 Teile trans-/?-Ionylidenäthanol werden mit 300Tei-

säure zu. Das Reaktionsprodukt wird mit Petroläther len Triphenylphosphinhydrochlorid in 400 Teilen Di-

extrahiert. Die Petrolätherextrakte werden :mit Wasser methylforrnamid 12 Stunden bei +10° C gerührt. Aus

gewaschen, mit Natriumsulfat bei -+-5⁰C 12 Stunden io zwei getrennten Vorratsgefäßen werden nun gleichzeitig

getrocknet und nitriert. Das Filtrat wird durch eine 174 Teile einer 30°/₀igen methanolischen Natriummethy-

Säule mit Aluminiumoxyd (Aktivität 2 nach Brock- latlösung und einer Lösung von 160 Teilen y-Acetoxy-

mann) filtriert, vom Petroläther durch Destillation a-methylcrotonaldehyd (Kp.₁₅ 95 bis 97° C) in 110 Teilen

befreit und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Dimethylformamid getropft. Durch Kühlen wird die

Bei Kp._0>005 135 bis 14O⁰C destillieren 75 Teile Axe- 15 Reaktionslösung auf —10⁰C gehalten. Man rührt das

rophlthen (Desoxyvitarnin A) (überwiegend in der all- Gemisch noch 5 Stunden bei 0° C und säuert es mit ver-

tran$-Form), die beim Stehen bei niedriger Temperatur dünnter Phosphorsäure an. Die hellgelbe ölige Suspension

langsam kristallisieren und nach dem Umkristallisieren wird nun mit Petroläther extrahiert. Den Petroläther-

aus Acetonitril einen F, von 75 bis 76⁰C zeigen, λ _max auszug wäscht man mit Wasser, trocknet mit Natrium-

325 ηιμ, ε = 50000 (Methanol). ao sulfat, filtriert und engt das Filtrat auf ein Volumen

_t. . . von etwa 400 Teilen ein. Diesen Petrolätherextrakt

Beispiel Z \ nitriert man durch eine Aluminiumoxydsäule (Aktivität

110 Teile cis-jö-Ionylidenäthanol und 180 Teile Tri- 2 bis 3 nach Brockmann). Das Filtrat wird unter Stickpheiiyiphospninhydrobromid werden in 200 Volumteilen stoff im Vakuum vom Petroläther und in einer Kurzweg-Dimethylformamid 6 Stunden bei Zimmertemperatur 25 destillationsanlage bei 70° C und 0,0001 Torr von niedergerü'hrt. Man kühlt die Mischung auf -1O⁰C ab und fügt siedenden Anteilen befreit. Der verbleibende Rückstand 80Teile /S-Formylcrotonsäureäthylester hinzu. Unter beträgt 135 Teile und zeigt X_max 324 bis 325 πιμ, guter Kühlung (die Temperatur muß unter 0°C bleiben) ε = 36 000 (Isopropanol). Das so erhaltene Vitamin A-läßt man 87 Teüe einer 30°/₀igen methanolischen Natri- acetat-Konzentrat kann durch chromatographische Adnmmethylatlösung zulaufen. Man rührt noch 1 Stunde 3° sorption weitergereinigt werden,
bei -t-5°C und gießt das Reaktionsgemisch auf Eis und \ _B . .
10%ige Phosphorsäure. Nach Extraktion mit Petroläther ^X' ^ßeisP^{iel 5}
wäscht man den Extrakt mit Wasser neutral, trocknet 110 Teile trans-/?-Ionylidenäthanol werden in 300 Teilen mit Natriumsulfat und verdampft den Petroläther im Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 115 Tei-Vakuum. Den Rückstand versetzt man mit 300 Volum- 35 len Triphenylphosphinhydrobromid 24 Stunden bei teilen einer 25⁰/₀igen methanolischen Kalilauge und kocht Zimmertemperatur gerührt. Man gibt 55 Teile a-Methylunter Stickstoff 60 Minuten am Rückfluß. Man destilliert acrolein zu und kühlt die klare Lösung auf —5° C. Unter das Methanol mit Wasserdampf ab und säuert den Rück- kräftigem Rühren und unter Kühlung tropft man dann stand mit 2O°/oiger Phosphorsäure bis zur kongosauren ziemlich schnell 85 Volumteile einer 30°/₀igen methanoli-Reaktion an. Man erhält einen dicken Kristallbrei, den 40 sehen Natriumrnethylatlösung zu. Man rührt das Gemisch ■man absaugt, mit Methanol wäscht und im Vakuum noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, setzt 100 Volumtrocknet. Die Kristalle bestehen weitgehend aus 9-cis- teile einer 10°/_oigen Phosphorsäure hinzu und extrahiert Vitamin Α-säure, Ausbeute 92 Teile. Durch Umkristalli- mit Petroläther. Die vereinigten Petrolätherlösungen sieren aus Methanol erhält man die 9-cis-Vitamin Α-säure wäscht man mehrfach gut mit Wasser und trocknet sie rein;. F. 189⁰C, X_max (Methanol) 343πιμ, ε = 37000, blaß- 45 bei -5⁰C 12 Stunden über Natriumsulfat. Nach FiI-gelbe., zu Büscheln vereinigte feine Nadeln. tration wird destilliert. Man erhält 82 Teile 8-[2',6',6'-Tri-

. . methylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-2,6-dimethyloctatetraen-

Beispiel 3 \ (1,3,5,7) vom Kp._0>05 135 bis 138° C, X_max (Hexan)

110 Teile trans-/5-Ionylidenäthanol werden mit 319 ηιμ, ε = 44000 als hellgelbes, sehr autoxydables Öl. 150 Teilen Triphenylphospmnhydrochlorid in 200 Volum- 5° ._ .
teilen Acetonitril bis zur klaren Lösung gerührt. Dann \ -Beispiel 0
destilliert man das Acetonitril im Vakuum ab und löst 220 Teile trans-ß-Ionylidenäthanol und 265 Teile Tnden schaumigen Rückstand in 200 Volumteüen Methanol. phenylphosphin werden in 500 Teilen Dimethylformamid Man setzt 60 Teile (S-Formylcrotonsäure (erhalten durch gelöst und 36 Teile Chlorwasserstoff, gelöst in 150 Teilen alkalische Verseifung des Diäthylacetals des yS-Formyl- 55 Methanol (HCl-Gehalt titrimetrisch ermittelt), zugesetzt crotonsäureäthylesters und saurer Hydrolyse des Re- und 3 Stunden gerührt. Es bildet sich eine klare Lösung, aktionsproduktes) zu und läßt unter Kühlung auf die nach Zugabe von 80 Teilen Ameisensäureäthylester -15⁰C eine Lösung von 64 Teilen Kaliumhydroxyd in auf 0° C abgekühlt und schnell mit 200 Volumteüen einer 300 Volumteüen Methanol zulaufen. Man rührt das 30⁰/,igen methanolischen Natriummethylatlösung verGemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und gießt 60 setzt wird. Man rührt das Gemisch noch 12 Stunden es auf Eis und 10⁰/oige Phosphorsäure. Man extrahiert bei Zimmertemperatur und arbeitet analog, wie unter mit Äther, wäscht die rotgelbe ätherische Lösung mit Beispiel 5 beschrieben, auf.

Wasser und schüttelt mit 5%igem Ammoniak aus. Die Man erhält 100 Teüe 6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-

fahlbraune ammoniakalische Lösung wird mehrfach mit (l')-yl-(r)]-l-athoxy-4-methylhexatrien-(l,3,5) vom

Äther ausgeschüttelt und dann unter Eiskühlung mit 65 Kp._0l05 110 bis 113° C.

10°/oiger Schwefelsäure angesäuert, wobei die Vitamin A- _ . . _

säiure teilkristallin ausfällt. Die ausgefallene Säure wird _% Beispiel 7

in Äther aufgenommen, die gelbe Ätherlösung mit Wasser 110 Teüe trans-/J-Ionylidenäthanol werden mit 170Tei-

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther len Tritolylphosphinhydrochlorid versetzt und nach

abdestilliert. Den Rückstand digeriert man mit eiskaltem 70 Zugabe von 300 Volumteüen Acetonitril 12 Stunden bei

Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird und extrahiert erschöpfend mit Petroläther. Nach übdann unter vermindertem Druck abdestilliert und der licher Aufarbeitung erhält man 48 Teile Vitamin A-säure-Rückstand in 250 Volumteüen Methanol gelöst. Man methylester.
fügt 60 Teile α-Methyl-jö-äthoxyacrolein hinzu, kühlt das \, ^^^_ei_Sr, iel 11

Gemisch auf O⁰C und tropft schnell eine Lösung von 5 \

28 Teilen Natriummethylat in 90 Volumteilen Methanol 110 Teile trans-j8-Ionylidenäthanol werden mit 115Tei-

zu. Man rührt die Mischung noch 10 Stunden bei Zimmer- len Triphenylphosphinhydrobromid vermischt und nach temperatur, gießt sie auf Eis und extrahiert sie mit Zugabe von 250 Teilen Methanol 36 Stunden bei Petroläther. Der hellgelbe Petroläther extrakt wird mit Zimmertemperatur gerührt. Dann fügt man 90 Teile Wasser gewaschen, 12 Stunden bei O⁰C über Natrium- io 7-Carboxy-2,6-dimethylheptatrien-(2,4,6)-al-(l) (erhalten sulfat getrocknet und nach Filtration durch eine kleine, durch Verseifung des nach der britischen Patentschrift mit Aluminiumoxyd gefüllte Säule im Vakuum vom 784 628 herstellbaren Äthylesters, F. 193 bis 194° C) zu Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird im Hoch- und rührt bis zur klaren Lösung. Man kühlt nun das vakuum destilliert. Man erhält 91 Teile 8-[2',6',6'-Tri- Gemisch auf —20° C und tropft unter kräftigem Rühren methylcyclohexen-(r)-yl-(r)]-2,6-dimethyl-l-äthoxy- 15 und unter Kühlung schnell eine Lösung von 40Teilen octatetraen-(l,3,5,7) vom Kp.₀₎₀₀₁ 135 bis 140° C. Natriumhydroxyd in 200 Teilen Methanol zu. Es erfolgt

eine heftige exotherme Reaktion, und die Temperatur 8 steigt bis auf +30° C an. Man rührt die dunkle Lösung

noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt erneut 110 Teile trans-/?-Ionylidenäthanol werden in 250Vo- 20 auf —10° C ab und neutralisiert mit 10°/₀iger Schwefellumteilen Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe säure bis zur kongosauren Reaktion. Es bilden sich feine von 150 Teilen Triphenylphosphinhydrochlorid 8 Stunden hellorange Kristalle von 13-[2',6',6'-Trimethylcyclohexenbei Zimmertemperatur gerührt. Man kühlt das Gemisch (r)-yl-(r)]-3,7,ll-trimethyltridecanhexaen-(2,4,6₎8,10, auf 0⁰C und tropft gleichzeitig, aber aus getrennten 12)-säure-(l) i(Homoisoprenovitamin Α-säure). Man fil-Vorratsgefäßen unter Rühren eine Lösung von 60 Teilen 25 triert sie ab, wäscht sie mit Wasser und kristallisiert sie tertiärem Kaliumbutylat, gelöst in 450 Teilen tertiärem aus Isopropanol um. Man erhält 105 Teile Homoisopreno-Butanol, und 60 Teile jÖ-Formylcrotonsäurebutylester vitamin Α-säure in Form orangeroter Nadeln vom F. 187 (Kp.₁₅ 110⁰C), gelöst in 130 Teilen Dimethylformamid, bis 188° C, X_max (Cyclohexan) 408 πιμ, « = 65 000.
zu. Man rührt das Gemisch 10 Stunden bei Zimmer- , -, \s .

temperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis 30 \ Beispiel 12

und lO^oige Phosphorsäure gegeben und mit Petroläther 110 Teile trans-/5-Ion3didenäthanol und 150 Teile Tri-

extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und phenylphosphinhydrochlorid werden in 250 Volumteüen trocknet ihn über Natriumsulfat. Dann destilliert man Acetonitril bis zur klaren Lösung gerührt. Dann wird den Petroläther und das tertiäre Butanol im Vakuum das Acetonitril im Vakuum abdestüliert und der Rückab und löst den Rückstand erneut in Petroläther. Die 35 stand in 250 Volumteüen Dimethylformamid gelöst. Man Petrolätherlösung filtriert man durch eine mit 500 Teüen setzt 24 Teüe Natriumacetylid zu und rührt 48 Stunden Aluminmmoxyd (nach Brockmann) gefüllte Säule. Das bei —5° C. Dann tropft man eine Lösung von 28 Teüen Fütrat wird destilliert. Man erhält 82 Teile Vitamin A- all-trans-2,7-DHnethyloctatrien-(2,4,6)-dial-(l,8)in300Vosäurebutylester, Kp._OiOO1 165 bis 170° C, X_max 351 bis lumteüen Dimethylformamid schnell zu und erwärmt

352 ιημ, ε = 35 000. 4o die Reaktionslösung 20 Minuten auf 50° C. Man neutralist/ _R . . . siert durch Zugabe einiger Tropfen Eisessig, fügt 500 Vo-

^ Beispiel y lumteüe Äthanol hinzu und rührt die Mischung 12 Stunden

55 Teüe trans-jS-Ionylidenäthanol und 60 Teüe Tri- bei Zimmertemperatur. Man saugt den hellroten Nieder-

phenylphosphin werden bei +5° C unter Rühren mit schlag ab und kristallisiert ihn aus Benzol—Alkohol

180 Volumteüen einer 1,4 η methanolischen Schwefel- 45 um. Man erhält 37 Teüe all-trans-jS-Carotin, F. 179 bis

säure versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmer- 180° C, X_max (Hexan) 442 πιμ (e = 148 000) und 481 ιημ

temperatur gerührt. Dann setzt man nach dem Abkühlen (ε = 136 000).

auf 0°C 35 Teüe ß-Formylcrotonsäuremethylester zu \ ^ ß_ei_spj_ei 13
und tropft 240 Volumteüe einer 3 η methanolischen

Ammoniaklösung hinzu. Man rührt das Gemisch noch 50 136 Teüe Triphenylphosphinhydrobromid, 88 Teüe

20 Stunden bei Raumtemperatur und extrahiert das trans-ß-Ionylidenäthanol und 300 Teüe Dimethylform-

Reaktionsprodukt mit Petroläther. Der Petroläther- amid werden 3 Stunden bei 0° C und 12 Stunden bei

extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 25 Teüen

getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abde- 2,7-Dimethyloctadien-(2,6)-in-(4)-dial-(l,8) fügt man

stüliert. Der Rückstand (47 Teüe) zeigt l_max 352 bis 55 unter kräftigem Rühren schnell 110 Volumteüe einer

353 ιημ, ε = 21 000 und besteht aus rohem Vitamin A- 30%igen methanolischen Natriummethylat-Lösunghinzu, säuremethylester. / Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion rührt

VV/ß_ej_s -_e| jQ man das Gemisch noch 2 Stunden, fügt einige Tropfen

^ Eisessig hinzu und läßt es nach Zugabe eines Gemisches

110 Teüe trans-ß-Ionylidenäthanol werden in 12 Vo- 60 von Alkohol—Methanol (1: 3) (500 Volumteüe) 5 Stunden

lumteüen Methanol gelöst und nach Zugabe von 102 Teüen bei 0° C stehen. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag

Triphenylphosphin 5 Stunden bei Zimmertemperatur ge- ab und kristallisiert ihn aus Benzol—Methanol um. Man

rührt. Dann tropft man bei -flO¹³ C 300 Volumteüe einer erhält 38 Teüe 15,15'-Dehydro-jS-carotin inFormzinnober-

1,3 η methanolischen Lösung von p-Toluolsulfonsäure roter Blättchen vom F. 154° C, X_max (Hexan) 433 bis

zu. Man rührt das Gemisch noch 16 Stunden bei Zimmer- 65 434 ταμ, ε = 113000;>457 bis 458 πιμ, ε = 92000.

temperatur, fügt 48 Teüe /J-Forrnylcrotonsäuremethyl- / / . .

ester hinzu und versetzt mit 35 Teüen Piperidin. Es ^ Beispiel 14

tritt exotherme Reaktion ein, und man rührt nach deren 26 Teüe S-ß^o'.o'-Trimethylcyclohexen-irj-yl-il')]-

Abklingen noch 8 Stunden bei Zimmertemperatur. Die 6-methyloctatrien-(3,5,7)-ol-(2) (H. H. Inhoffen, F. und

Reaktionslösung versetzt man mit 90Teüen Wasser 70 M. Bohlmann, Liebigs Ann. Chem., Bd. 565,1949, S.35)

werden mit 27 Teilen Triphenylphosphinhydrochlorid in 100 Vohimteüen Acetonitril 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann destilliert man das Acetonitril ab, versetzt das Gemisch mit 100 Volumteilen Dimethylformamid, fügt 14Teile 4-Methyl-l-alhexadiein-(2,4)-säure-(6), gelöst in 30 Volumteüen Isopropanol, zu. Unter kräftigem Rühren versetzt man das Gemisch mit einer Lösung von 17 Teilen Natriumäthylat in 80 Yolumteilen Äthanol. Man rührt die Mischung noch 1 Stund« und versetzt sie mit 10⁰;Oiger Schwefelsäure bi-i zur kongosauren Reaktion. Nach Stehen über Nacht saugt man ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und kristallisiert ihn aus Isopropanol um. Man erhält 14 Teile 13-Γ2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1 ')-yl-(l ')]-3,7,l 1 -trimethyltridecahexaen-(2,4,6,8,10,12)-säure-(l) (Homoisoprenovitamin A-säure) in Form feiner orangeroter Nadeln (nach UmkristaHisation aus Isopropanol); F. 188 bis 189° C, λ_ηαχ (Hexan) 400 ταμ, ε = 65000.

Claims

Patentansprüche: 20

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der jö-Ionylidenäthyliden-Reihe durch Umsetzung von /J-Ionylidenäthylverbindungen mit Triarylphosphinen und einer Oxoverbindung in Gegenwart ein es Protonenakzeptors und eines Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man als ß-Ionylidenäthylverbindung /5-Ionyiidenäthanol oder daß man die /J-Ionylidenäthylidenverbindung 8-f2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-6-methy]octatrien-(3,5,7)-ol-(2)' _{und das}

Triarylphosphin zusammen mit einem Protonendonator oder als Hydrosalz verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Dimethylformamid ausführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Triarylphosphinhydrohalogenide bzw. als Protonendonator Halogenwasserstoffsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenakzept or Alkalioder Erdalkalialkoholate oder -hydroxyde verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxoverbindung Ester der Ameisensäure verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxoverbindung Glykolaldehyd, Ester oder Äther des Glykolaldehyds, Ester oder Äther des /J-Formykrotylalkohols, a-Methyl-/S-alkoxyacroleine, 7-Carboxy- bzw. 7-Carbalkoxy-2,6-dimethylheptatrien-(2,4,6)-al - (1), 2,7 - Dimethyloctadien-(2₎6)-in-(4)-dial-(l,8) oder 2,7-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-dial-(l ,8) verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Anwesenheit eines reaktionsträgen oder inerten Gases ausführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 025 869.

@ .09 648/433 11.59