DE1063172B - Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3-aethyl-1, 2, 4-thiodiazol - Google Patents

Description

DEUTSCHES

4-Aminobenzolsulfonylderivate des 5-Amino-l,2,4-thiodiazols, die in 3-Stellung durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können, sind bekannt. Sie werden aus den entsprechenden 5-Ainino-l,2,4-thiodiazolen durch Umsetzung mit solchen Benzolsulfonsäurehalogeniden hergestellt, die in 4-Stellung einen in eine Aminogruppe umwandelbaren Substituenten tragen. Hierbei sind die Ausbeuten sehr gering und betragen beispielsweise für das 5-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-1,2,4-thiodiazol 14% der Theorie (Chem. Ber., 87 [1954], S. 57 bis 67). Dieses Verfahren ist daher technisch nicht brauchbar. Die bakteriostatischen Eigenschaften der nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen sind aus der schwedischen Patentschrift 115 999 bekannt. Aus der USA-Patentschrift 2 358 031 ist außerdem die Umsetzung von p-Acetylamino- bzw. p-Nitrobenzolsulfonylchlorid mit 5-Amino-l,2,4-thiodiazolen, die in 3-Steilung unter anderem alkyl- oder aralkylsubstituiert sein können, bekannt, bei der 3-Alkyl- bzw. 3-Aralkyl-S-sulfanilamido-1,2,4-thiodiazole entstehen.

Es wurde nun gefunden, daß man 5-Sulfanilamido-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol in guter Ausbeute dadurch herstellen kann, daß man 5-Halogen-3-äthyl-l,2,4-thiodiazole mit Benzolsulfonamiden, die in 4-Stellung eine Aminogruppe oder eine in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe tragen, in Gegenwart säurebindender Mittel oder mit Metallsalzen der genannten Sulfonamide, zweckmäßig in inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Diphenyläther, Diphenylmethan, Diphenyl, Paraffinöl usw., erhitzt. Die günstigsten Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 und 200° C. Die Ausbeuten betragen bei dieser Arbeitsweise etwa 70 % der Theorie.

Das Verfahren, Sulfonamide mit halogensubstituierten Heterocyclen umzusetzen, ist an sich bekannt. Es wird jedoch für keines der Produkte technisch angewandt, weil es erfahrungsgemäß der üblichen Arbeitsweise aus Sulfochloriden und heterocyclisch substituierten Aminen weit überlegen ist (siehe z. B. F. Mietzsch und R. Bahnisch, Therapeutisch verwendbare Sulfonamid- und Sulfonverbindungen, Verlag Chemie, 1955, S. 6, 3. Abschnitt). Es ist bisher kein Fall bekanntgeworden, in dem das geschilderte Verfahren dort erfolgreich ist, wo das übliche Herstellungsverfahren versagt. Der Erfolg der beschriebenen Arbeitsweise war daher nicht vorauszusehen und stellt für die Herstellung dieser bei bakteriellen Infektionen wirksamen Therapeutika einen wichtigen technischen Fortschritt dar.

Das 5-Sulfanilamido-3-äthyl-l ,2,4-thiodiazol ist zudem hinsichtlich seiner bakteriostatischen Wirksamkeit den obengenannten 3-Methyl- bzw. 3-Phenyl-sulfa-l,2,4-thiodiazolen überlegen.

So verhindert es z. B. das Wachstum von hämolytischen Streptokokken noch bei einer Verdünnung von 1:160 000 völlig und bei einer Verdünnung von 1: 320 000 Verfahren zur Herstellung

von 5-Sulfanilamido-3-äthyl-

1,2,4-thiodiazol

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Udo Wörffel, Wuppertal-Elberfeld, Dr. Robert Behnisch, Wuppertal-Vohwinkel,

und Dr. Fritz Mietzsch Ϊ, Wuppertal-Elberfeld,

sind als Erfinder genannt worden

teilweise, während 5-Sulfanilamido-3-methyl-l ,2,4-thiodiazol schon bei einer Verdünnung von 1 : 5000 und 5-SuKanüamido-3-phenyl-l,2,4-thiodiazol bei einer Verdünnung von 1: 40 000 unwirksam sind.

Das Verfahrenserzeugnis ist außerdem stärker bakteriostatisch wirksam als das bekannte 5-Sulfanilamido-2-äthyl-l,3,4-thiodiazol, wie durch Versuche mit der durch Bronchopneumonie infizierter Maus nachgewiesen werden konnte.

Zudem ist es mit dem Verfahrenserzeugnis möglich, höhere und länger anhaltende Blutspiegel zu erzielen, als das mit dem bekannten 5-Sulfanilamido-2-äthyl-1,3,4-thiodiazol möglich ist. Dieser Effekt wurde durch Versuche am Kaninchen nachgewiesen; er konnte durch klinische Versuche am Menschen bestätigt werden.

Beispiel

Man suspendiert 82,5 g (0,39 Mol) p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamid, 54 g (0,39 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 4 g Kupferpulver in 500 ecm Diphenyläther. Unter kräftigem Rühren läßt man bei 200° C Badtemperatur langsam im Laufe von ΐγ₂ Stunden 58 g (0,39 Mol) S-Chlor-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol zutropfen. Man rührt weitere 4 Stunden, dekantiert nach dem Abkühlen Diphenyläther ab, löst den Rückstand in 1,21 Wasser von 60° C, filtriert über Kohle und säuert an (pa:4bis 5). Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 57%iger Essigsäure umkristallisiert. Das 5-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol fällt in farblosen Kristallen, die bei 246 bis 248° C unter Zersetzung schmelzen, in einer Ausbeute von 89 g (== 70 % der Theorie) aus.

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An Stelle von Diphenyläther lassen sich, mit demselben Erfolg auch andere hochsiedende, inerte Verdünnungsmittel verwenden, z. B. Diphenyl, Diphenylmethan, Paraffinöl, Dekalin, Tetralin sowie Methyl- und Chlornaphthalin.

An Stelle von p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamid und Kaliumcarbonat kann auch das fertig gebildete Kaliumoder Natriumsalz des p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamids verwendet werden.

Die Reaktionsteilnehmer lassen sich auch ohne Zugabe eines Suspensionsmittels umsetzen, doch sinkt dabei die Ausbeute.

Durch Verseifen vorstehender Verbindung mit 2 n-Lauge (1 Stunde bei 50 bis 100° C) erhält man 5-(p-Aminobenzolsulfonamido-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol vom Schmelzpunkt 198 bis 199° C.

Diese Verbindung entsteht auch direkt durch analogen Umsatz von 5-Chlor-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol mit dem Natrium- oder Kaliumsalz von p-Aminobenzolsulfonsäureamid.

In entsprechender Weise erhält man bei Einsatz von 4-Nitrobenzolsulfonamid das 5-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol in hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 230° C. Durch Reduktion mit Eisen nach Be champ s wird die Verbindung in die obengenannte 4-Aminoverbindung vom Schmelzpunkt 198 bis 199° C übergeführt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol, dadurch gekennzeichnet, daß S-Halogen-3-äthyl-l,2,4-thiodiazole mit Benzolsulfonsäureamiden, die in 4-Stellung eine Aminogruppe oder eine in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe tragen, in Form ihrer Salze oder in freier Form in Gegenwart säurebindender Mittel bei Temperaturen zwischen 100 und 200° C umgesetzt werden und die in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe übergeführt wird.
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   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Chem. Ber., 87, S. 61 ff. (1954).

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

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