DE1079062B - Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3-propyl-1, 2, 4-thio-diazolen - Google Patents

Description

• Verfahren -zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3-propyl-1 2,4-thiodiazolen 4-Aminobenzolsulfonylderivate des 5-Aminc#-1,2,4-thiodiazols, die in 3-Stellung durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können, sind bekannt. Sie werden aus den entsprechenden S-Amino-1,2,4-thiodiazolen durch Umsetzung mit solchen Benzolsulfonsiäturehalogeniden 'hergestellt, die in 4-Stellung einen in eine Aminogruppe umwandelbaren Substituenten tragen. Hierbei sind die Ausbeuten sehr gering und betragen beispielsweise für das 5-p-A#,etylaminobenzol-sulfonami-do-1,2,4-thiodiazols 14%, der Theorie (Chem. Ber. 87 [1954], S. 57 bis 67). Dieses Verfahren ist daher technisch nicht brauchbar. Die hakteriostatischen Eigenschaften der nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen sind aus der schwedischen Patentschrift 115 999 bekannt. Aus der USA.-Patentschrift 2 358 031 ist außerdem die Unisetzung von p-Acetylamino- bzw. p-Nitrobenzolsulfonylchlorid mit 5-Amino-1,2,4-thiodiazolen, die in 3-Stellung unter anderem alkyl- oder aralkylstibstituiert sein können., bekannt, bei der 3-Alkyl- bzw. 3-Aralkyl-5-sulfanilami#do-1,2,4-thiodiazoile entstehen.
• Es wurde nun gefunden, daß man 5-Sulfanilamid,o-3-propyl-1,214-thiodiazole in guter Ausbeute dadurch herstellen kann, daß man 5-I-Ial#ogen-3-prc>-pyl-1,2,4-thiodiazole mit Benzolsulfonamiden, die in 4-Stellung eine Aminogruppe oder eine in der Aminogruppe umwandelhare Gruppe tragen, in Gegenwart säurebindender Mittel oder mit Metallsalzen der ge,-nannten Sulfonamide, zweckmäßig in inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Diphenyläther, Diphenylmethan, Diphenyl, Paraffinöl usw., erhitzt. Die günstigsten Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 und 200' C. Die Ausbeuten betragen bei dieser Arbeitsweise etwa 7011io der Theorie.
• Das Verfahren, Sulfonamide mit halogensubstituierten Heterocyclen umzusetzen, ist an sieh bekannt. Es wird jedoch für keines der Produkte technisch angewandt, weil es erfahrungsgemäß der üblichen Arbeitsweise aus Sulfochloriden und heterocyclisch subistituierten Aminen weit unterlegen ist (siehe z. B. F. Mietzsch und R. Behnisch, Therapeutisch verwendbare Sulfonamid- und Sulfonverbind-tingen, Verlag Chemie, 1955, S. 6, dritter Abschnitt). Es ist bisher kein Fall bekanntgeworden, in dem das geschilderte Verfahren dort erfolgreich ist, wo das übliche I-lerstell=,gsverfahren versagt. Der Erfolg der beschriebenen Arbeitsweise war da-her nicht vorauszu7 sehen und stellt für die Herstellung dieser bei bakteriellen Infektionen wirksamen Therapetitika, einen wichtigen technischen Fortschritt dar.
• Die 5-Sulfanilamido-3-propyl-1,2,4-thiodiazole sind zudem hinsichtlich ihrer bakteriostatischen Wirksamkeit den obengenannten bekannten Sulfa-1,2,4-thiodiazolen überlegen. Dies geht aus folgenden Ergebnissen eindeutig hervor:

  Versuche zur bakteriostatischen Wirkung von 5-Sulfanilamido-3-propyl-1,2,4-thiodiazolen

  Oberflächenkultur auf Blutcaseinagar, hämolyt. Streptokokken. Bebrütungszeit 20 Stunden.

  5-Sulfanilamido- 5-Sulfanilamido- 5-Sulfanilamido- 5-Sulfanilamido-

  Verdünnung 3-methyl- 3-phenyl- 3-n-propyl- 3-isopropyl-

  1 1,2,4-tlliodiazol 1,2,4-thiodiazol 1,2,4-thiodiazol 1,2,4-thiodiazol

  1 : 5000 2 - - 0

  1: 10 000 2 0 0 0

  1 20000 2 0,5 0 0

  1 40000 2 2 0 0

  1 80000 2 2 0 0

  1: 160 000 2 2 0 0

  1 :320 000 - 2 0,5 0,5

  1: 640 000 - 2 2 -

  Kontrollen 2 2 2 2

  Zeichenerklärung: 1,5 = wenig gehemmtes Wachstum. 0,5 = sehr stark gehemmtes Wachstum.

  2 = normales Wachstum. 1 = erheblich, gehemmtes Wachstum. 0 = kein Wachstum.

  Beispiel Man suspendiert 96,5 g (0,45 Mol) p-Acetylaminobenzolsulfonsä,ureamid, 63 g (0,45 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 4 g Kupferpulver in 450 ccm Diphenyläther. Unter kräftigem Rühren läßt man bei 200' C Badtemperatur langsam im Laufe von 111zStunden 73g 5-Chlor-3-isopropyl-1,2,4-thiodiazol (Kp.13 63' C, her-gestellt in Analogie zu Chem. Ber., 90 [1957], S. 182, aus Isobuttersäurenitril über das Amidin) zutropfen. Man rührt weitere 4 Stunden, dekantiert nach dem Abkühlen Diphenyläther ab, löst den Rückstand in 1,31 Wasser von 60' C, filtriert über Kohle und säuert an (pl, 4 bis 5). Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 502/eiger Essigsäure umkristallisiert. Das 5-(4-Acetylaminobenzol.sulfollamido)-3-isopropyl-1,2,4-thi,odiazol fällt in farblosen Kristallen, die bei 229 bis 230' C schmelzen, in einer Ausbeute von 105 g (= 6911/o der Theorie) aus.
• An Stelle von Diphenyläther lassen sich mit demselben Erfolg auch andere hochsiedende, inerte Verdünnungsmittel verwenden, z. B, Diphenylinethan, Paraffinöl, Dekalin, Tetralin.
• An Stelle von p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamicl und Kaliumcarbo-nat kann auch das Natriumsalz des p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamids verwendet werden.
• Die Reaktionsteilnehtner lassen sich auch ohne Zugabe eines Suspensionsmittels umsetzen, doch sinkt dabei die Ausbeute. Durch Verseifen vorstehender Verbindung mit 2 n-Lauge (1 Stunde bei 50 bis 1001 C) erhält man das 5-(4'-Aminobenzolsulfonamido)-3-isopropyl-1,2,4-thiodiazol vom Schinp. 198 bis 1991 C.
• Diese Verbindung entsteht auch direkt durch analogenUmsatz von 5-Chlor--3-isopropyl-1,2,4-thiodiazol mit dem Natrium- oder Kaliumsalz von p-Aminobenzolsulfonsäureamid.
• Analog erhält man, ausgehend von 5-Chlor-3-n-propyl-1,2,4-thiodiazol (Kp.16 74' C, hergestellt in Analogie zu Chem. Ber., 90 ['1957], S. 182, aus Buttersäurenitril über das Amidm.), das 5- (4-Aminobenzolsulfonaniido)-3-n-propyl-1,2,4-t,hiodiazol vom Schmp. 162 bis 164' C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 5-Sullanilamido-3-prop.y1-1,2,4-tliiodiazolen, dadurch gekennzeichnet, daß 5-I-Ialogen-3-propyl-1,2,4-thiodiazole mit Benzolsulfonsäureamiden, die in 4-Stelaung eine Aminogruppe oder eine in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe tragen, in Form ihrer Salze oder in freier Form in Gegenwart säurebindender Mittel bei Temperaturen zwischen 100 und 200' C umgesetzt werden und die in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe gegebenenfalls in die Aminogruppe übergeführt wird. .