DE1061776B - Verfahren zur Herstellung von Streptomycinsulfat aus der Streptomycin-Calciumchlorid-Komplexverbindung - Google Patents

Description

DEUTSCHES

ANMELDETAG 8JUNI1956

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT 23 JULI 1959

Die Erfindung betrifft ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Streptomycinsulfat aus der Streptomycin-Calcmmchloiid-Komplexverbindung

Bei manchen Anwendungszwecken von Streptomyein wird die Verwendung des Streptomycimnsulfats dei jenigen der Calciumchlondkomplexverbmdung vorgezogen

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Überführung der Streptomycin- Calciumchlorid -Komplexverbindung ins Sulfat angewendet worden, aber die Verfahren sind umständlich, erfordern teure Hilfsmittel und arbeiten mit erheblichen Veilusten Beispielsweise ist bisher die Streptomycin-Calciumchlond Komplexverbindung mit Hilfe eines Metallsulfats m Streptomycmsulfat umgewandelt woiden Dabei fallt zwar Calciumsulfat aus, jedoch werden andere Metallionen in die Losung des gebildeten Streptomycmsulfats gebracht So muß das Filtrat nach dem Entfernen des Calciumsulfate weiter mit komplizierten Extraktions- und Fallungsverfahren behandelt werden, um die störenden Metalhonen und Chloridionen aus der Losung zu entfernen Solche Verfahren umfassen eine große Anzahl von Stufen und erfordern teuie Hilfsmittel und arbeiten unter großen Verlusten, da ChIondionen die Löslichkeit des Streptomycmsulfats in Methanol eihohen

Das erfindungsgemaße Verfahren ist auch deshalb vorteilhaft, weil es eine einfache Herstellung von Dihydrostreptomycmsulfat aus der Streptomycm-Calciumchlorid-Komplexverbindung ermöglicht

Fur manche Anwendungszwecke ist namhch Dihydrostreptomycinsulfat erwünscht Um es herzustellen, wild ζ B nach einem bekannten Verfahren die Streptomycin-Calciumchlond-Komplexverbindung zu Dihydrostreptomycinhydrochlond hydriert, das Calciumchlorid aus der Losung durch Zugabe von Silbercarbonat als Calciumcarbonat entfernt und Dihydrostreptomycmsulfat nach dem Abfiltrieren des Calciumcarbonats im Filtrat durch Zugabe von Ammoniumsulfat gebildet Aus der Losung von Dihydrostreptomycinsulfat und Ammoniumchlorid wird dann das Dihydrostreptomycinsulfat mit Methanol gefallt Auch dieses Verfahren besteht aus mehreren Stufen, erfordert teure Hilfsmittel und ist nur mit bedeutenden Verlusten an Dihydrostreptomycin durchfuhrbar, da das Ammoniumchlorid die Löslichkeit des Dihydrosti eptomycinsulfats in Methanol erhöht

Mit Hilfe des erfindungsgemaßen Verfahrens kann man nun auf einfache Weise zunächst Streptomycinsulfat herstellen und dieses dann in üblicher Weise hydrieren Zu diesem Zweck wird die Losung, welche die Streptomycin-Calciumchloi id-Komplexverbindung enthalt, in einer Säule auf einem Anionenaustauscher Verfahren zur Herstellung

von Streptomycmsulfat

aus der Streptomycin-Calcmnichlorid-

Komplexverbmdung

Anmelder:

Merck & Co., Inc.,

Rahway, N. J. (V. St. A.)

Vertreter E Maemecke, Berlm-Lichterfelde West,

und Dr W Kühl, Hamburg 36, Esplanade 36 a,

Patentanwälte

Beanspruchte Priorität
V St ν Amerika vom 14 Juni 1955

Frederick Charles Boss, Harnsonburg, Va,
Earl H Pierson, North Plamneld, N J,

Frank Verbanac, Elkton, Va ,
und Edward L Foerster, Harnsonburg, Va

(V St A),
sind als Erfinder genannt worden

im Sulfatkreislauf unter solchen Stromungsbedmgungen in Berührung gebracht, daß keine nennenswerte Mengen von Calciumsulfat in der Harzschicht ausfallen Die abfließende Streptomycmsulfatlosung kann dann mit einem frischen Anteil der Streptomycin-Calciumchloi id-Komplexverbindung fur den nächsten Durchlauf gemischt werden, um bereits einen größeren Anteil des Calciums aus der Streptomycin-Calcmmchlorid-Komplexverbmdung als Calciumsulfat auszufallen, ehe die Losung in die Säule des Amonenaustauschers eingeführt wird Der an Streptomycmsulfat reiche Anteil der ablaufenden Flüssigkeit (als reicher Schnitt bezeichnet) wird entweder auf trockenes Streptomycmsulfat von befriedigender Reinheit weiterverarbeitet oder direkt nach dem Filtrieren, ohne daß das Streptomycmsulfat daraus extrahiert wird, in üblicher Weise zu Dihydrostreptomycinsulfat 'hydneit

Bei dem ersten Durchlauf wird eine wäßrige Losung der Streptomycin-Calciumchlond-Komplexverbindung in eine geschlossene Säule oberhalb der Harzschicht eingeführt Als Haizschicht wird vorzugsweise ein organischer, stickstoffhaltiger Anionenaustauscher

f· 909 578/452

Verwendet, dessen Austauschvermogen im wesentlichen von quaternaren Ammoniumgruppen herrührt und der im allgemeinen als ein staik basischer Anlonenaustauscher bezeichnet wird. Insbesondere wird ein als »Amberhte IRA-400« bekannter stark basi-

[(Streptomycm · 3HCl)₂ CaCl₂] + Harzsulfat >

Wahrend die Streptomycin enthaltende Zuflußlosung durch die Harzschicht nach unten lauft, werden die Chlondionen durch Sulfationen ersetzt, wodurch ein Zustand der Übersättigung an Calciumsulfat in der Harzschicht hervorgerufen wird Wenn die Stromungsgeschwindigkeit nicht ausreicht, um die übersättigte Calcmmsulfatlosung abzuführen, ehe die Kristallisation stattfindet, wird durch die Kristallisation und damit verbundene Fallung von Calciumsulfat die Abfiußgeschwindigkeit auf einen praktisch nicht verwendbaren Wert herabgesetzt und möglicherweise die Säule verstopft

Man muß also das Verfahren dadurch praktisch anwendbar machen, daß man die Strömungsgeschwindigkeit des Ausgangsmatenals durch die Säule verhältnismäßig konstant auf einem Wert halt, bei dem praktisch keine Ausfallung von Calciumsulfat in der Harzschicht erfolgt Es gibt zahlreiche Wege, um die Stromungsgeschwindigkeit auf dem gewünschten Wert zu halten Bei einer großen Anlage wird die Stromungsgeschwindigkeit leicht dadurch eingestellt, daß man unter erhöhtem Druck arbeitet Die Strömungsgeschwindigkeit der Flüssigkeit durch die Harzschicht wird mit Hilfe eines Ventils konstant gehalten, das den Luftdruck über dem Flussigkeitsmveau oberhalb der Harzschicht zu andern gestattet Im allgemeinen ist der Luftdruck am Kopf der Säule zu Anfang des Durchlaufens gering und nimmt mit fortschreitenden Durchlaufen zu Die Stromungsgeschwindigkeit der Flüssigkeit durch die Harzschicht kann auch durch eine Pumpe, welche die Losung der Harzschicht zufuhrt, aufrechterhalten werden Dies ist ein bequemes Verfahren bei einer kleinen Anlage Man kann auch das Eluat im Vakuum abziehen, wobei die Regelung der Stromungsgeschwindigkeit durch Einstellung des verwendeten Vakuums erfolgt

Bei dem bevorzugten Harzmaterial (»Amberhte IRA-400«) im Sulfatkreislauf ist die Stromungsgeschwindigkeit der Losung durch die Harzschicht vorzugsweise derart, daß die Oberflachenberuhrungszeit der Losung m der Harzschicht etwa 15 bis 60 Minuten, insbesondere 25 bis 50 Minuten betragt Diese Zahlen ergeben sich aus dem Volumen der Harzschicht, dividiert durch die Abfiußgeschwindigkeit Fur eine ge-

3[(Streptomycin 3HCl)₂ CaCl₂] -f [(Streptomycin^ · 3H₂SO₄] ?► 3CaSO₄ + [(Streptomycin 3HCl)] II

(teils in Losung und teils fest)

scher Amonenaustauscher (Polystyrolharz mit quaternaren Ammoniumgruppen) verwendet

Der in der Harzsaule beim ersten Durchgang bewirkte Austausch kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden

[(Streptomycin^ 3H₂SO₁] + CaSO₄ + Harzchlond I

gebene Harzschicht ist daher die Oberflachenberuhrungszeit um so langer, je geringer die Stromungsgeschwindigkeit ist

Wenn die Stromungsgeschwindigkeit der Streptomycin enthaltenden Losung durch das bevorzugte Harzmaterial auf einen Wert absinkt, der einer Oberflachenberuhrungszeit von über 60 Minuten entspricht, bildet sich ein Niederschlag von Calciumsulfat m der Harzschicht in so bedeutender Menge, daß dadurch der Weiterfluß der Losung durch die Harzschicht stark behindert wird

Beim Einhalten der vorstehend genannten Werte tritt eine Ausfallung des Calciumsulfate in der Harzschicht nicht ein, höchstens häufig kuiz nach Austritt der Abflußlosung aus der Säule, jedoch ist dies nicht nachteilig, da der Niederschlag dann leicht durch Filtration entfernt werden kann

Der erste Anteil des Eluats besteht aus Wasser, das aus der Harzschicht verdrangt worden ist Dieser Anteil wird verworfen Im nächsten Anteil, der manchmal als »Vorlauf« bezeichnet wird, befindet sich das Streptomycmsulfat m verhältnismäßig verdünnter Losung Diese wird vorübergehend in einem geeigneten Gefäß aufgehoben

Als dritten Anteil erhalt man ein Eluat, in dem das Streptomycmsulfat verhältnismäßig angereichert und auch frei von Chlondionen ist (»reicher Schnitt«) Anschließend erhalt man einen Anteil, in dem ein Gemisch von Chloriden und Sulfaten des Streptomycins und Calciums vorliegt

Nach der Erfindung werden die an Streptomycmsulfat angereicherten Anteile auf trockenes Salz aufgearbeitet oder ζ B zu Dihydrostreptomycinsulfat verarbeitet Der Vorlauf und die gemischten Anteile werden fur sich oder gemischt als Losungsmittel fur weitere Anteile frischer Streptomycin-Calciumchlorid-Komplexverbindung verwendet, wobei gleichzeitig das in ihnen enthaltene Streptomyinsulfat mit der Streptomycin - Calciumchlorid - Komplexverbmdung reagiert und Calciumsulfat ausfallt

Die Reaktion, die sich m dem Vorbereitungsgefaß fur die Zuflußlosung abspielt, kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden

ten Waschwassers etwa 4,0 ist Das aus dem Vorbereitungsgefaß austretende Reaktionsgemisch wird filtriert, um das gefällte Calciumsulfat zu entfernen, und dann durch die Harzschicht geleitet

Beim zweiten und jedem folgenden Durchlauf findet in der Harzsaule ein Ionenaustausch auf Grund der folgenden Gleichung statt

Da ein Überschuß an Streptomycin-Calciumchlorid-Komplexverbindung in das Vorbereitungsgefaß eingeführt wnd, befinden sich das gebildete Streptomycinhydrochlond und Calciumchlorid m Losung

Der Ionenaustauscher wird nach dem ersten Durchgang nach üblichen Verfahren regeneneit Das Harz wird vorzugsweise nach der Regeneration ausreichend mit Wasser gewaschen, so daß der p_H-Wert des letz-

[Streptomycin 3HCl] + [(Streptomycin 3HCl)₂ CaCl₂] + Harzsulfat

> [(Streptomycin^ 3H₂SO₄] + Harzchlond + CaSO₄

(in übersättigter Losung)

Wie vorher ausgeführt wurde, ist es wichtig, die dafür zu sorgen, daß sie konstant gehalten wird Abflußgeschwindigkeit sorgfaltig zu beobachten, und 7° Das Verfahren wird so geleitet, daß eine möglichst

hohe Konzentration an Streptomycinsulfat im »reichen Schnitt« vorhanden ist Die Rückführung des Vorlaufs und der gemischten Anteile dient daher nicht nur zur Verbesserung der Gesamtleistung des Verfahrens, indem ein Verlust der darin enthaltenen Mengen an Streptomycin vermieden wnd, sondern auch dazu, um auf einfache Weise bereits eine beträchtliche Menge der unerwünschten Calciumionen aus dem System zu entfernen, bevor die Austauschlosung mit dem Harz in Berührung gebracht wird

Die Hohe der Harzschicht ist zweckmäßig wesentlich gioßer als ihr Durchmesser Dadurch erhalt man eine hohe Konzentration an Streptomycinsulfat im Eluat Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist die Hohe der Harzschicht etwa 3,05 m

Es wurde gefunden, daß dieser Ionenaustauschvorgang der Streptomycin-Calciumchlorid-Komplexverbindung mit konzentrierten wäßrigen Losungen durchfuhrbar ist, die 390000 Einheiten Streptomycinbase je ecm bei dem ersten Durchlauf und 420000 Einheiten Streptomycinbase je ecm bei den folgenden Durchlaufen enthalten

Um festes Streptomycinsulfat aus dem »reichen Schnitt« der Säule herzustellen, wird das noch m der wäßrigen Losung geloste Calciumsulfat durch Zusatz von Methanol gefallt Dann wird die Losung filtriert und das Filtrat langsam zu Methanol zugegeben, worauf das Streptomycinsulfat ausfallt Diese Losung wird filtriert oder zentrifugiert Der Filterkuchen ist nach dem Trocknen reines Streptomycinsulfat

Will man Dihydrostreptomycinsulfat aus dem »reichen Schnitt« der Säule herstellen, so wird das ausgefällte Calciumsulfat abfiltriert und das Filtrat in üblicher Weise mit Wasserstoff bei etwa 1,36 atu in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie PIatinoxyd, hydriert Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat dann mit Methanol behandelt, das gefällte Calciumsulfat abfiltriert und Methanol und einige Kristallkeime zum Filtrat hinzugegeben Das ausgefällte Dihydrostreptomycinsulfat wird dann abfiltriert oder zentrifugiert und getrocknet

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung

Beispiel 1
a) Herstellung der Säule

Ein Glasrohr von 3,05 m Lange und 7,62 cm Durchmesser wurde mit 7 1 des Anionenaustauschers »Amberhte IRA-400« gefüllt Die Schichthohe dei Harzschicht betrug 1,52 m

Eine 5°/oige wäßrige Losung von Schwefelsaure wurde absteigend über das Harz geleitet, bis die von dem Harz abfließende Losung im wesentlichen frei von Chlondionen war Das Harz wurde dann absteigend mit 40 1 Wasser gewaschen, anschließend aufsteigend mit einer 4%igen wäßrigen Natrmmhydroxydlosung, bis die von dem Harz abfließende Losung im wesentlichen sulfationenfrei war Das Harz wurde dann mit 40 1 Wasser und dann mit einer 5%igen waßngen Losung von Schwefelsaure absteigend gewaschen, bis das Harz praktisch vollständig in der SuIf atf orm vorlag Die Durchlauf geschwindigkeit betrug 450 ecm je Minute Das Harz wurde dann absteigend mit Wassei gewaschen, bis der p_H-Wert der abfließenden Losung 2,7 betrug und weder Chlorid noch Sulfationen enthielt Das Harz wurde dann aufsteigend mit Wasser behandelt, dann ließ man es absetzen, und das Wasser wurde auf Schichthohe abgelassen

b) Erster Durchlauf

6,581 einer wäßrigen Losung der Streptomycin-Calciumchlond-Komplexverbindung mit einer Konzentration von etwa 217 500 Einheiten Streptomycinbase je ecm wurden absteigend mit einer Geschwindigkeit von etwa 130 bis 140 ecm je Minute über das Harz geleitet Dieses entsprach emei Oberflachenberuhrungszeit von 50 bis 54 Minuten Anschließend wurde Wasser mit dei selben Geschwindigkeit absteigend durch das Harz geleitet und das Verfahren fortgesetzt, bis das spezifische Gewicht der Abflußlosung auf 1,00 zurückgegangen war Außer dem aus der Säule verdrängten Wasser wurden 17 Anteile Abflußlosung von je etwa 900 ecm und eine Restlosung von 7300 ecm abgenommen

Der Wasseranteil und die ersten beiden 900-ccm-Anteile enthielten kein Streptomycin Die nächsten beiden Anteile 3 und 4 enthielten Streptomycin in verhältnismäßig verdünnter Losung, nämlich m einer Konzentration von etwa 105 000 Einheiten je ecm im vierten Anteil Die nächsten vier Anteile 5 bis 9 waren »reiche Schnitte«, die praktisch frei von Chlondionen waren mit einer beispielsweisen Konzentration von etwa 215 000 Einheiten Streptomycin je ecm und einer mittleren Konzentration von etwa 197 000 Einheiten je ecm Die Anteile 10 bis 14 enthielten bereits wieder Chlorionen Die Streptomycmkonzentration von Anteil 14 war sehr niedrig und lag bei etwa 3600 Einheiten je ecm Die nächsten Anteile 15 bis 18 hatten eine noch niedrigere Konzentration an Streptomycin

Bei diesem Durchlauf traten keine Durchlauf Schwierigkeiten auf, dies zeigt an, daß praktisch kein Calciumsulfat in der Harzschtcht ausgefallt worden war In allen Proben 4 bis 12 fiel Calciumsulfat aus, wenn die Proben stehengelassen wurden

Die Anteile 5 bis 9 wurden auf festes Streptomycinsulfat in der vorher beschriebenen Weise verarbeitet, wobei ein wasserfreies Produkt mit einer Wirksamkeit von 744 Einheiten je mg erhalten wurde

Zweiter Durchlauf

Die fur den ersten Durchlauf von Beispiel 1, b) verwendete Säule wurde mit einer 7%igen wäßrigen Losung von Natriumsulfat absteigend mit einer Durchlaufgeschwindigkeit von 460 ecm je Minute gewaschen, bis die Abflußlosung keine Chlondionen mehr enthielt Darauf wurde sie absteigend mit 460 ecm Wasser je Minute gewaschen, bis die Abflußlosung auch keine Sulfationen mehr enthielt Das Harz wurde dann aufsteigend mit Wasser durchströmt, absetzen gelassen und das Wasser auf Schichthohe abgelassen

Die Zuflußlosung wurde in einem geeigneten Behalter durch Vereinigung der Anteile 3, 4, 10, 11, 12, 13 und 14 des ersten Duichlaufs hergestellt, wobei die Anteile 3 und 4 wenig Streptomycinsulfat enthielten und die restlichen Anteile aus einem Gemisch aus Chloriden und Sulfaten von Streptomycin und Calcium bestanden Zu diesen vereinigten Anteilen wurden 2,05 kg Streptomycin-Calciumchlond-Komplexverbmdung und genügend Wassei zugesetzt, um die Losung auf ein Gesamtvolumen von 7,0 1 zu bringen Darauf fiel Calciumsulfat aus Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat (6,5 1) mit einer Konzentration von etwa 254 000 Einheiten Streptomycinbase je ecm absteigend in derselben Weise durch die Harzschicht geleitet wie die Ausgangslosung beim ersten Durchlauf Es traten keine Durchlaufschwiengkeiten auf, was anzeigt, daß in der Harzschicht keine meikhche Fallung von Calciumsulfat erfolgt war

Es wurde wieder ein Wasseranteil von 2000 ecm abgenommen, dann sechs Anteile von je 1500 ecm und dann zwei Anteile 7 und 8 von 2000 bzw 4000 ecm Die Anteile 3 bis 5 enthielten die Hauptmenge an Streptomycin und waren praktisch frei von Chlondionen Die Streptomycmsulfatkonzentration dann betrug etwa 220000 Einheiten Streptomycinbase je ecm Die Anteile 6 und 7 enthielten bereits wieder Chlorionen

Die Anteile 3 bis 5 wurden wie vorstehend auf festes Streptomycinsulfat aufgearbeitet Die gemischten Anteile wurden fur einen weiteren Durchlauf aufgehoben

Beispiel 2

a) Herstellung der Säule

Em 3,05 m langes Glasrohr mit einem Durchmesser von 2,54 cm wurde mit 800 ecm des Amonenaustauschers »Amberhte IRA-410« (Polystyrolharz mit quaternaren Ammoniumgruppen) beschickt Das Harz wurde aufsteigend mit einer 7%igen wäßrigen Natrmmsulfatlosung mit einer Geschwindigkeit von 52 ecm je Minute gewaschen, bis die Abflußlosung keine Spur von Chlondionen mehr zeigte (visueller Test mit Silbernitrat) Das Harz wurde dann aufsteigend mit 52 ecm Wasser je Minute gewaschen, bis die Abflußlosung keine Sulfationen (visueller Test mit Banumchlorid) mehr enthielt Dann ließ man das Harz absetzen, das Wasser \vurde auf Schichthohe abgelassen Die Hohe der abgesetzten Schicht betrug etwa 1,52 m

b) Erster Durchlauf

Als Zuflußlosung wurden 940 ecm einer wäßrigen Losung der Streptomycin-Calciumchlorid-Komplexverbindung mit einer Konzentration von etwa 371 000 Einheiten Streptomycinbase je ecm verwendet Die Zuflußlosung wurde absteigend mit einer Stromungsgeschwindigkeit von 27 ecm je Minute über das Harz geleitet Das entspracht einer Oberfiachenberuhrungszeit von 29,6 Minuten

Der erste Anteil von 500 ecm war im wesentlichen verdrängtes Wasser Der zweite Anteil von 300 ecm war praktisch chlononenfreies Streptomycinsulfat mit einer Wirksamkeit von 366 000 Einheiten je ecm Der dritte und vierte Anteil von 800 bzw 300 ecm waren gemischt

Der zweite Anteil wurde auf Streptomycinsulfat in der zuvor beschriebenen Weise aufgearbeitet Das erhaltene feste Streptomycinsulfat besaß eine Wirksamkeit von 730 Einheiten je mg

Zweiter Durchlauf

Eine doppelte Säule, die ähnlich wie die bei dem ersten Durchlauf dieses Beispiels verwendete hergestellt wurde, wurde mit zwei Anteilen einer Zuflußlosung beschickt Anteil 1 bestand aus 750 ecm des Anteils 3 aus dem ersten Durchlauf mit einer Konzentration von etwa 303 000 Einheiten je ecm und wurde mit derselben Geschwindigkeit wie bei dem ersten Durchlauf absteigend über das Harz geleitet Darauf folgte Anteil 2, der aus 280 ecm von Anteil 4 aus dem ersten Duichlauf bestand, dem 195 g feste Streptomycin - Calciumchlorid - Komplexverbindung zugesetzt worden waren, so daß die Konzentration der Losung etwa 365 000 Einheiten je ecm betrug Dann wurde der p_H-Werl der Losung mit Calciumhydroxyd auf 5,0 gebracht, die Losung filtriert und das Filtrat absteigend mit derselben Geschwindigkeit wie der erste Durchlauf über das Harz geleitet Der erste Anteil von 450 ecm war im wesentlichen verdrängtes Wasser Der zweite Anteil von 400 ecm enthielt praktisch chlorionenfreies Streptomycinsulfat in Losung mit einer Wirksamkeit von etwa 238 000 Einheiten je ecm, und der dritte Anteil von 800 ecm war gemischt und enthielt Chlononen

Es traten keinerlei Durchlaufschwierigkeiten auf, was ein Zeichen dafür ist, daß sich kein Calciumsulfat in der Harzschicht abgesetzt hatte

Beispiel 3

a) Herstellung der Säule

Ein Glasrohr von 2,54 cm Durchmesser und etwa 6,1 m Lange wurde mit 1550 ecm Anionenaustauscher »Amberhte IRA-400« beschickt Die Schichthohe betrug 3,05 m Das Harz wurde mit 1,0 n-Schwefelsaure mit einer Geschwindigkeit von 100 ecm je Minute absteigend behandelt, bis in der Abflußlosung keine nennenswerten Mengen von Chlononen mehr nachgeao wiesen werden konnten Das Harz wurde dann absteigend mit 140 ecm Wasser je Minute gewaschen, bis der p_H-Wert der Abflußlosung auf 3,1 gestiegen war, Die Schicht wurde aufgewirbelt, absetzen gelassen und das Wasser auf Schichthohe abgezogen

b) Erster Durchlauf

1300 ecm Zuflußlosung wurde durch Losen von 500 g Streptomycin-Calciumchlorid-Komplexverbindung in Wasser hergestellt und der p_H-Wert mit CaI-ciumhydroxyd auf 4,5 eingestellt Die Losung wurde filtriert 1200 ecm Filtrat mit einei Konzentration von etwa 369 500 Einheiten je ecm wurden absteigend über das Harz geleitet, wobei eine kontinuierlich laufende Pumpe verwendet wurde, um eine Stromungsgeschwindigkeit von 45 ecm je Minute entsprechend einer Oberflachenberuhrungszeit von 34,5 Minuten zu erzielen Anschließend wurde Wasser durch die Säule geleitet

Der erste Anteil von 750 ecm war im wesentlichen verdrängtes Wasser Der zweite Anteil von 250 ecm enthielt Streptomycinsulfat in verhältnismäßig verdünntem Zustand (etwa 166 000 Einheiten je ecm) Der dritte Anteil von 750 ecm enthielt praktisch chlorionenfreies Streptomycinsulfat in einer Konzentration von etwa 339 000 Einheiten je ecm Der vielte und fünfte Anteil von 500 bzw 250 ecm enthielten bereits Chlononen und besaßen eine Konzentration von etwa 270 000 bzw 68 600 Einheiten je ecm

Zweiter Durchlauf

Die fur den ersten Durchlauf verwendete Saure wurde m ähnlicher Weise wie bei jenem Durchlauf regeneriert.

Die Zuflußlosung wurde in einem geeigneten Behalter hergestellt, indem die Anteile 2, 4 und 5 des ersten Durchlaufs vereinigt und 500 g feste Streptomycin-Calciumchlorid-Komplexverbmdung zugesetzt wurden, der p_H-Wert mit Calciumhydroxyd auf 5,5 eingestellt, das Gemisch filtriert und zu dem Filtrat genügend Wasser zugesetzt wurde, um eine 1350-ccm-Zuflußlosung mit einer Konzentration von etwa 338 000 Einheiten je ecm zu erhalten Davon wurden 1300 ecm absteigend über das Harz geleitet, wobei wie beim ersten Durchlauf eine Pumpe verwendet und dieselbe Stromungsgeschwindigkeit aufrechterhalten wurde Anschließend wurde das Wasser durch die Säule gegeben

Der erste Anteil von 750 ecm war im wesentlichen verdiangtes Wasser Der zweite Anteil von 250 ecm enthielt verhältnismäßig verdünntes Stieptotnycin-

sulfat (etwa 170 400 Einheiten je ecm) Der dritte Anteil von 850 ecm enthielt praktisch chloi lonenfreies Streptomycmsulfat m einer Konzentration von etwa 295 500 Einheiten je ecm Der vierte und fünfte Anteil von 500 bzw 250 ecm enthielten Chloi ionen und besaßen eine Streptomycinkonzentration von etwa 238 000 bzw 46 500 Einheiten je ecm

Dritter Durchlauf

Die fur den ersten und zweiten Durchlauf verwendete Säule wurde in ahnhchei Weise wie beim ersten Durchlauf regeneriert, mit dem Unterschied, daß langer mit Wasser gewaschen wurde, um den P₃-Wert der Abflußlosung auf etwa 3,15 zu bringen Nachdem die Abflußlosung über Nacht gestanden hatte, war ihr Ph-Wert gefallen, die Schicht wurde weiter mit Wasser gewaschen, um den p_H-Wert der Abflußlosung auf 3,0 zu bringen

Die Zuflußlosung wurde in einem geeigneten Gefäß hergestellt, indem die Anteile 2, 4 und 5 des ersten Durchlaufs vereinigt und 570 g feste Streptomycm-Calciumchlorid-Komplexverbmdung zugesetzt wurden, wobei der p_H-Wert mit Calciumhydroxid auf 5,5 eingestellt und das Gemisch filtneit wurde Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, und Filtrat und Waschwasser wurden vereinigt Man erhielt 1300 ecm einer Losung mit einer Konzentration von etwa 415 000 Einheiten je ecm Der trockene Kuchen wog 34,1g

Mit der Säule wurde 111 ähnlicher Weise wie bei den vorhergehenden Duichlaufen gearbeitet, indem 1200 ecm Zuflußlosung und anschließend Wassei verwendet wurden

Der erste Anteil, 750 ecm, war im wesentlichen verdrängtes Wasser Der zweite Anteil von 250 ecm enthielt Streptomycmsulfat m emei Konzentiation von etwa 215 000 Einheiten je ecm Der dritte Anteil von 750 ecm enthielt praktisch chlorionenfreies Streptomycmsulfat und besaß eine Konzentration von etwa 385 000 Einheiten je ecm Der vierte und fünfte Anteil von 500 bzw 250 ecm enthielten beieits Chlorionen und besaßen eine Konzentration von etwa 272 000 bzw 56 300 Einheiten je ecm

Jeder Streptomycin enthaltende Anteil jedes Durchlaufs wurde mit Calciumhydroxyd auf einen p_E-Wert von 4,5 eingestellt

Bei keinem dieser Durchlaufe fand eine merkliche Ausfallung von Calciumsulfat in der Harzschicht statt

Das Verfahren nach der Erfindung ist also ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur direkten Umwandlung der Streptomycin-Calciumchlorid-Kompiexverbindung m Streptomycmsulfat, wobei ohne Schwierigkeit hohe Konzentrationen an Komplexverbmdung verwendet und hohe Konzentrationen an Sulfat erhalten werden, ohne daß ein merklicher Verlust an Stieptomycin beobachtet wird Das Veifahien ist also sehr leistungsfähig Auch die anschließende Isolierung des Streptomycinsulfats oder die möglicherweise anschließend durchgeführte Hydrierung der Streptomycinsulfatlosung nebst Isolierung des Dihydrostreptomycinsulfats werden dadurch erleichtert, daß in der Ausgangslosung keine Fremdionen vorhanden sind, welche die Isolierung erschweren oder zu betrachtlichen Verlusten fuhren

Claims (4)

1. Patentansprüche

   1 Verfahren zur Herstellung von Streptomycmsulfat aus der Streptomycin-Calciumchlorid-Komplexverbmdung, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Losung der Streptomycin-Calcmmchlorid-Komplexverbindung mit einem stark basischen Anionenaustauscher im Sulfatkreislauf m Berührung gebracht wird, wobei die Beruhrungszeit so bemessen wird, daß nennenswerte Mengen von Calciumsulfat in der Harzschicht nicht ausgefallt werden, das m Übersättigung befindliche Calciumsulfat aus der Abflußlosung nach dem Verlassen der Harzschicht gefallt, die Losung filtriert und das Filtrat mit einer frischen Menge an Ausgangssubstanz versetzt wird
2. 2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kontaktzeit etwa 15 bis 60 Minuten betragt
3. 3 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Calciumsulfat durch Zusatz von Methanol zu der Abflußlosung gefallt wird
4. 4 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangslosung eine wäßrige Losung der Streptomycin-Calciumchlond-Komplexverbindung einer Konzentration von etwa 100000 bis etwa 500 000 Einheiten Streptomycmbase je ecm verwendet

   In Betracht gezogene Druckschriften
   Deutsche Patentschriften Nr 916 904, 919 735,

   445,

   britische Patentschrift Nr 687 476,
   USA -Patentschriften Nr 2 528 022, 2 528 188,

   2 541420, Chem Technik, Bd 7, 1955, S 255 bis 261,
   Chimia, Bd 9, 1955, S 49 bis 65,
   Chem Zentralblatt, 1955, S 2956

   © 909 578/452 7