DE1048274B

DE1048274B - Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 11,17ª‡-Dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dionen

Info

Publication number: DE1048274B
Application number: DEU4718A
Authority: DE
Inventors: Frank Harris Lincoln Jun; William Paul Schneider; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1956-09-10
Filing date: 1957-08-08
Publication date: 1959-01-08

Description

Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 11,17a-Dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dionen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten Steroidverbindungen, insbesondere von 6-Methyl-11fl,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert: in der X einen Kohlenwasserstoffrest, wie den imethyl-, Äthyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise aber den Methylrest, bedeutet.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare 6a-Methyl-llß,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion ist physiologisch stark wirksam und besitzt ein Wirkungsspektrum, das von dem natürlich vorkommender Nebennierenrindenhormone, wie dem des Hydrocortisons und Cortisons, insbesondere hinsichtlich der Wirkung auf den Mineralien- und Wasser-Stoffwechsel verschieden ist. Das gleiche gilt für das 1 1-keto Derivat des 6a-Methyl-1 lß,17a-dioxy#21-fluor-4-pregnen-3,20-dions.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung bewirken die Ausscheidung von Salz und Wasser, was sie für die Behandlung von chronischen kongestiven Herzbeschwerden und Leberzirrhosen sowie die Behandlung von nephrotischem Sydrom, Eclampsien und Präeclampsien besonders wertvoll macht. Sie besitzen ferner entzündungsmildernde, glucocorticoide, anäesthetische, uterine, ovariale, adrenalwachstumshemmende und adrenalcorticoide Wirksamkeit. Dabei ist z. B. die mit dem Granulomtest nach Andr6 Robert und Mitarbeiter (Acta Endocrinologica, Bd. 25, 1957, S. 105) ermittelte entzündungsmildernde Wirkung des6a-Methyl-Ilp,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dions 5,7mal so groß wie die des Hydrocortisons, während die entsprechende, in 6-Stellung nicht substituierte Verbindung keine entzündungsmildernde Wirkung aufweist. Der Leberglykogenablagerungstest ergab für das 6a-Methyl-llß,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion den 2,4-fachen, [für die in 6-Stellung nicht substituierte Verbindung nur den 0,29 fachen Wert des Hydrocortisons. Ferner wird mit 6a-Methyl-llp,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion eine um 250/,) erhöhte Salz- und eine um 60"/, erhöhte Urinausscheidung erreicht. Die in 6-Stellung keinen Kohlenwasserstoffrest enthaltende Verbindung weist eine derartige Wirkung nicht auf. Die 6ß-Epimeren der Erfindung haben die gleiche Wirkung wie die oben beschriebenen 6a-Epimeren.
Das 6-Methyl-llß,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion kann in Form oraler und parenteraler Präparate sowie in Form von Oberflächenpräparaten angewendet werden. Für die Herstellung zu verabreichender Präparate kann Polyäthylenglycol 4000 oder 6000 als Träger oder Lactose und/oder Sucrose als Verdünnungsmittel verwendet werden. Für die Oberflächenanwendung wird das 6a-Methyl-llß,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion zu Salben, flüssigen Präparaten, Gelees, Cremes, Suppositorien, Zäpfchen, wäßrigen Suspensionen usw. verarbeitet. In gleicher Weise lassen sich natürlich auch in 6-Stellung durch andere Kohlenwasserstofireste substituierte 1 lp,17a-Dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dione für derartige Präparate verwenden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen, wie das 6-Mechyl-llß,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion, sind auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung weiterer physiologisch wichtiger Verbindungen, -wie der 9a-Halogeiianalogen, insbesondere des 6a-Methyl-9a,21-difluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions, nützlich. Bei der Durchführung des erfindungsgernäßen Verfahrens wird z. B. 6-Methyl-llß, 17a-dioxy-21-jod-4-pre,-nen-3,20-dion in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, Hexan, Heptan, Benzol, tert.-Butylalkohol od. dgl., vorteilhaft in Acetonitril, in bekannter Weise mit Silberfluorid umgesetzt. Die Reaktion erfolgt unter Ausschluß von Licht und unter Rühren. Z-weckmäßig verwendet man eine 50 0/,ige wäßrige Silber-:fluoridlösung an Stelle von festem Silberfluorid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 40 und 60'C durchgeführt. Höhere oder niedrigere Temperaturen zwischen 10 und etwa 75'C sind ebenfalls anwendbar. Da das bei der Umsetzung entstehende Süberjodid mit dem Süberfluorid eine Molekülverbindung eingeht, müssen für eine theoretische Umsetzung mindestens 2 Mol Silber-:fluorid pro Mol Steroid vorhanden sein. Vorzugsweise verwendet man jedoch einen Überschuß von 10 bis 5001, und mehr über diese Menge, um höhere Ausbeuten zu erzielen. Das Silberfluorid wird nach und nach innerhalb eines bestimmten Zeitraums zugegeben. Die Reaktionszeit beträgt eine halbe Stunde bis sechs Stunden. Zur Isolierung des Produktes wird das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol od. dgl., extrahiert. Die Reinigung erfolgt nach Üblichen Verfahren, z. B. durch weitere Extraktion zur Beseitigung von Verunreinigungen, Umkristallisieren oder nach Bedarf chromatographisch.
Das erhaltene 6-Methyl-Ilß,17a-dio2iy#21-fluor-4-pregnen-3,20-dion kann in üblicher Weise mit Chromsäureanhydrid in Essigsäurelösung oder mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid od. dgl., in Pyridin, Dioxan oder anderen Lösungsmitteln zum 11-ketoDerivat oxydiert werden.
Das folgende Beispiel erläutert das erfmdungsgemäße Verfahren.
Beispiel 6a-Methyl-Ilß,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion Durch Erhitzen bis zum Siedepunkt wurde eine Lösung von 1 g 6a-Methyl-Ilß,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion in 150 ccm Acetonitril (technisch rein) hergestellt. Nach dem Kühlen auf 40'C wurde die Lösung vor Licht geschützt und unter Rühren 0,8 ccm einer 50 "/,igen wäßrigen Silberfluoridlösung zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde bei etwa 40'C fortgesetzt. Dann wurden 0,7 ccm Süberfluoridlösung und nach weiterem lstündigem Rühren nochmals 0,7 ccm wäßrige Silberfluoridlösung zugegeben. Darauf wurde weitere 2 Stunden gerührt und erhitzt. Das braune Gernisch wurde anschließend durch eine Schicht aus Diatomeenerde (bekannt unter dem Handelsnamen Celite) filtriert und das Filtrat bei reduziertem Druck aus einem Bad bei einer Temperatur von 50'C eingedampft. Der braune Rückstand wurde gründlich 2mal mit je 100 ccm warmem Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von etwa 100 ccrn eingeengt und über 50 g synthetischem Magnesiumsüikat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil) chromatographiert. Es wurden auf die nachfolgende Weise Fraktionen von jeweils 200 ccm verwendet:

Fraldionen Lösungsmittel

1 bis 9 Hexan-Aceton 90: 10

10 bis 12 Hexan-Aceton 85: 15

13 Aceton 100 0/0

Als Hexanmischung wurden Skellysolve B-Hexane verwendet. Die Fraktionen 5 bis einschließlich 8 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 283mg Kristalle erhalten wurden, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve B 260 mg 6a-Methyl-llß,17a-dioxy# 21-fluor-4-pregnen-3,20-clion mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223'C ergaben.

Analyse für C2.,H2,0,F:

Berechnet .... C 69,81, H 8,26, F 5,02;

gefunden ..... C 70,14, H 7,95, F 5,60.

Infrarotspektrum in Nujol-Mineralölsuspension:

Oxy ....................... 3440 cm

20-Keto .................... 1724

3-Keto ..................... 1645

A 4 Doppelbindung ........... 1608

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierten 11,17a-Dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R ein Kohlenwasserstoffrest ist, iri bekannter Weise mit einem Metallfluorid behandelt.