DE1057122B

DE1057122B - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Estern

Info

Publication number: DE1057122B
Application number: DE1955P0014677
Authority: DE
Inventors: John Andrew Faust; Melville Sahyun
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1954-08-19
Filing date: 1955-08-16
Publication date: 1959-05-14
Also published as: FR1171957A; ES223575A1

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Estern der allgemeinen Formel

R O

! Il y^N\

R'—C — C — O —CH₂-Cf ) (CH_a)„ I

ι \/

R"

worin R einen Arylrest, R' einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylrest oder einen schwefelhaltigen hoterocyclischenRest, R" ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet. Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung von Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen solcher Ester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen spasmolytische Wirksamkeit. Einige der Verbindungen haben sich auch als brauchbare Lokalanästhetika erwiesen. Die neuen Verbindungen wie auch ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen sind hochschmelzende feste Körper, die in Wasser löslich sind.

Die Verbindungen können leicht durch Kondensation eines entsprechenden 2-Chlormethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidins oder 2-Chlormethylimidazolins mit einer Säure der nachstehenden allgemeinen Formel, in der die Buchstaben dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, in Gegenwart von Kaliumiodid hergestellt werden:

R O

R' — C-

R"

OH

II

Das Halogenatom der heterocyclischen Halogenverbindung kann auch ein Jod- oder Bromatom sein, jedoch zieht man die Chlorverbindung wegen ihrer leichteren Herstellbarkeit und Zugänglichkeit vor. Für die erfindungsgemäße Umsetzung geeignete Säuren sind z. B. Benzilsäure, α-Phenyl-a-cyclopentyl-oxyessigsäure, α-Phenyl-α-cyclohexyl-oxyessigsäure, α-Phenyl-a-cyclohexyl-essigsäure, a-Naphthyl-a-phenylessigsäure, Dinaphthyl-essigsäure, Dinaphthyl-oxyessigsäure, a-Phenyl-capronsäure und a-Phenyl-a-oxycapronsäure, d. h. solche Säuren, in denen das Zeichen R der obigen allgemeinen Formel einen Arylrest, wie einen Phenyl-, Naphthyl- oder Diphenylrest, bedeutet, R' einen Arylrest, wie einen Phenyl- oder Naphthylrest, einen Alkylrest, wie einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Oktylrest, einen Cycloalkylrest, wie einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, oder einen schwefelhaltigen heterocyclischen Rest, wie einen Thienyl- oder THopyranylrest, bedeutet.

Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise und in verschiedenen Lösungsmitteln, einschließlich Methanol, Verfahren zur Herstellung
von heterocyclischen Estern

Anmelder:

Chas. Pfizer & Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 19. August 1954

John Andrew Faust und Melville Sahyun,

Santa Barbara, Calif. (V. St. Α.),

sind als Erfinder genannt worden

Äthanol, Isopropanol, Propanol, Butanol und Aceton, durchgeführt werden. Ein Verfahren besteht darin, daß man die Säure und das Aminoalkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel miteinander reagieren läßt. Eine brauchbare Abänderung dieses Verfahrens ist die Umsetzung eines Metallsalzes der Säure mit einem Salz des Aminoalkylhalogenids; in diesem Falle muß das im Laufe des Verfahrens als Nebenprodukt gebildete Metallsalz vor der Isolierung des Verfahrensproduktes abgetrennt werden. Manchmal ist es zweckmäßig, bei diesen Arbeitsweisen in Gegenwart von Kaliumjodid zu kondensieren, das die Reaktion einleitet und als Katalysator wirkt. Dies ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die Reaktionstemperaturen liegen am besten über 50° C, damit die Reaktion nicht zu lange dauert. Bei erhöhten Temperaturen ist die Reaktion gewohnlich in 4 bis 10 Stunden beendet. Nach beendeter Umsetzung filtert man das Reaktionsgemisch, um die darin gebildeten festen Teilchen zu isolieren, oder man gibt Äther zu, um die festen Teilchen zu fällen. Diese festen Teilchen stellen Salze der verfahrensgemäßen Ester dar, deren Säurerest von dem Halogenatom des verwendeten Ausgangsstoffes herrührt, und können durch Filtration, Zentrifugieren oder Dekantieren abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Die freien Ester nach vorliegender Erfindung können durch Auflösen des Salzes in einem geeigneten Lösungsmittel, Neutralisation dieses Lösungsmittels mit Alkali, z. B. Natron- oder Kahlauge, und Ausziehen des entstandenen Gemisches mit Äther leicht isoliert werden.

90 J 510/442

Beim Abdampfen des Äthers hinterbleibt der freie Ester, der gewöhnlich eine hochsiedende Flüssigkeit oder ein niedrigschmelzender fester Körper ist.

Salze, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Acetat, Nitrat, Sulfat, Lactat, Zitrat, Phosphat und Bitartrat, und quaternäre Ammoniumsalze, z. B. das Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, p-Toluolsulfonat und Dimethylsulfat, sind leicht herstellbar, indem man eine Lösung des freien Esters mit einer Lösung der geeigneten salzbildenden Verbindung in Berührung bringt. Beim Zusammengeben wird das Salz, falls man das oder die Lösungsmittel richtig ausgewählt hat, normalerweise ausfallen, oder man entfernt das Lösungsmittel durch Abdampfen, wobei das Säureadditionssalz oder das quaternäre Ammoniumsalz zurückbleibt.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R, R', R" und η in der oben gezeigten allgemeinen Formel I folgende Bedeutungen haben:

R	R'	R"	η
Phenyl	Cyclohexyl	H	3
Phenyl	Cyclohexyl	OH	3
Phenyl	Cyclohexyl	OH	2
Phenyl	Butyl	OH	3
Phenyl	Phenyl	OH	3
Phenyl	Phenyl	H	3
Phenyl	2-Thienyl	OH	3
Phenyl	Phenyl	H	2
Phenyl	Phenyl	OH	2

30

Ester von heterocyclisch substituiertem Methanol, die durch Umsetzung heterocyclisch substituierter Methylhalogenide mit Salzen organischer Säuren hergestellt werden, sind bereits bekannt. Diese Verbindungen besitzen jedoch blutdrucksenkende Wirksamkeit. Eine blutdrucksenkende Wirksamkeit tritt bei den verfahrensgemäß erhaltenen Stoffen nicht auf. Sie würde auch nur eine äußerst unerwünschte Nebenerscheinung darstellen, die die Verabreichung der erfindungsgemäßen antispasmodisch und antisekretorisch wirkenden Verbindungen an Patienten mit zu niedrigem Blutdruck unmöglich machen würde, da man die Gefahr eines mit schweren Gesundheitsschädigungen verbundenen Kreislaufkollapses nicht riskieren könnte.

Die verfahrensgemäß herstellbaren neuen Stoffe haben also andere Eigenschaften als die bekannten Verbindungen mit vergleichbarer Konstitution. Dabei macht sie gerade das Fehlen der den bekannten Verbindungen eigenen blutdrucksenkenden Wirkung zu gefahrlos anwendbaren Mitteln mit erwünschter antisekretorischer und antispasmodischer Wirksamkeit.

Die folgenden Beispiele sollen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen.

Beispiel 1

ct-Cyclohexyl-ct-phenylessigsäure-p.'i.S.ö-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid

a) 2-Chlormethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid.

Eine Lösung von 7,5 g (0,1 Mol) 1,3-Diaminopropan in 90 ecm Äthanol wurde unter Rühren bis auf 0° C abgekühlt und im Laufe einer Stunde portionsweise mit 15,8 g (0,1 Mol) Chloräthyliminoäthyläther-hydrochlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren des Gemisches bei 0° C wurde es durch Zusatz von 68 ecm 2 n-äthylalkoholischer Salzsäure angesäuert, wobei man die Temperatur bei 0 bis 5° C hielt. Dann ließ man das Gemisch sich bis auf 20° C erwärmen und rührte es 1 Stunde lang, filtrierte es und dampfte das Filtrat im Vakuum ein, bis man einen festen Rückstand erhielt, der dann aus

55 25 ecm Isopropanol umkristallisiert wurde. Die Ausbeute an 2 - Chlormethyl - 3,4,5,6 - tetrahydropyrimidin - hydrochlorid, einem kristallinen festen Körper, betrug 8 g (entsprechend 47% der Theorie).

b) Eine Lösung von 4,1 g (0,019 Mol) a-Cyclohexyla-phenylessigsäure und 2,5 g (0,019 Mol) 2-Chlormethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid in 100 ecm Isopropanol, das 0,5 g Kalium]'odid enthielt, wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, worauf man das Gemisch filtrierte, das Filtrat auf ungefähr 30 ecm einengte und danach mit 100 ecm Äther verdünnte. Der sich abscheidende weiße feste Körper, a-Cyclohexyl-a-phenylessigsäure - [3,4,5,6 - tetrahydropyrimidyl - (2) - methyl] - esterhydrochlorid, wurde isoliert und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 2,3 g des Produktes erhielt; F. 234 bis 235° C.

Beispiel 2

a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-^S-dihydroimidazolyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,7 g (0,02 Mol) a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure, 2,5 g (0,02 Mol) 2-Chlormethyl-imidazolinhydrochlorid, 0,2 g Kaliumiodid und 60 ecm Isopropanol wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfung des Alkohols aus der Lösung wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung durch Extraktion mit Äther von Neutralanteilen befreit. Nachdem die Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht worden war, zog man die abgeschiedene ölige Base mit Äther aus und behandelte die trockene ätherische Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther. Der entstandene feste Körper wurde durch Filtration abgetrennt und aus einem Alkohol-Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1,4 g a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-[4,5-dihydroimidazolyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid erhielt, das bei 207 bis 208° C unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 3

1 -Phenyl-1 -oxycapronsäure- [3',4',5',6'-tetrahydropyrimidyl-(2')-methyl]-ester-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 4,2 g (0,02 Mol) 1-Phenyl-l-oxycapronsäure und 3,0 g (0,022 Mol) 2-Chlormethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 40 ecm Isopropanol gab man 0,1 g Kaliumjodid, kochte das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß, nitrierte die Lösung heiß und verdünnte sie nach dem Abkühlen mit Äther. Der ausgeschiedene feste Körper wurde isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt so 3,2 g 1 -Phenyl-1 -oxycapronsäure-[3',4',5',6'-tetrahydropyrimidyl-(2')-methyl]-esterhydrochlorid. F. 198 bis 199° C.

Analyse:

Berechnet
gefunden

N 8,22%, Cl 10,40%;
N 8,03%, Cl 10,31%.

Beispiel 4

Benzilsäure-[3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,8 g (0,02 Mol) Benzilsäure, 3,0 g (0,034 Mol) 2-Chlormethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 0,5 g Kaliumjodid und 125 ecm Isopropanol wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, worauf man das Gemisch filtrierte, das Filtrat abkühlte und den ausgefallenen festen Körper isolierte und aus 35 ecm Methanol umkristallisierte, das mit einer kleinen Menge Natriumbisulfit versetzt worden war. Es wurden so 3,0 g (entsprechend 42% der Theorie) farbloser Kristalle von Benzilsäure - [3,4,5,6 - tetrahydropyrimidyl - (2) - methyl]-ester-hydrochlorid vom F. 218 bis 219° C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 5

Benzilsäure-[4,5-dihydroimidazolyl-(2)-methyl]-esterhydrochlorid

Ein Gemisch aus 8,7 g (0,04 Mol) Benzilsäure, 4,8 g (0,04MoI) 2-Chlormethylimidazolin, 1,0 g Kaliumiodid und 125 ecm Isopropanol wurde unter Rückfluß 45 Minuten lang gekocht, in deren Verlauf sich aus dem Gemisch ein fester Körper abschied. Das Gemisch kühlte man ab, filtrierte und kristallisierte den entstandenen festen Körper aus 350 ecm Äthanol um. Man erhielt so 6,5 g, entsprechend 47 % der Theorie, Benzilsäure-[4,5-dihydroimidazolyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid, F. 202 bis 203° C (unter Zersetzung). Eine nochmalige Umkristallisation aus 60 ecm Methanol ergab 4,4 g farbloser Nadeln, die bei 211 bis 212° C (unter Zersetzung) schmolzen.

Beispiel 6
Dipheny 1-essigsäure- [3,4,5,6-tetrahydropyrimidy 1- (2) -

methylj-ester-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 4,24 g (0,02 Mol) Diphenylessigsäure, 3,0 g (0,02 Mol) 2-Chlormethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 0,5 g Kaliumiodid und 125 ecm Isopropanol wurden 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann nitriert. Nach Abkühlung schied sich aus dem Filtrat ein fester Körper aus, der 4,5 g wog, entsprechend 65 % der Theorie, und nach Umkristallisation aus Äthanol bei 237 bis 238° C (unter Zersetzung) schmolz. Dieser Stoff ist Diphenylessigsäure-[3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester- hydrochlorid.

Beispiel 7
a-Phenyl-a-thienyl-(2)-glykolsäure-[3^/,4',5^/,6'-tetra-

hydropyrimidyl-(2 )-methyl]-ester-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 5,8 g (0,025 Mol) a-Phenyl-a-thienyl- (2)-glykolsäure, 3,5 g (0,025 Mol) 2-Chlormethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 0,5 g Kaliumiodid und 100 ecm Isopropanol kochte man 6 Stunden lang unter Rückfluß, die letzten 15 Minuten davon in Gegenwart von entfärbender Holzkohle, filtrierte dann und kühlte das Filtrat ab, worauf sich ein fester Körper abschied, der 3,5 g wog (entsprechend 38% der Theorie) und nach Umkristallisation aus einem Methanol-Äther-Gemisch bei 213 bis 214⁰C (unter Zersetzung) schmolz. Dieser Stoff war a-Phenyl-a-thienyl-(2)-glykolsäure-[3',4^/,5',6'-tetrahydropyrimidyl-(2')-metbyl]-ester-hydrochlorid.

Beispiel 8
Diphenyl-essigsäure-[4,5-dihydroimidazolyl-(2)-

methyl]-ester-hydrochlorid g₀

Eine Lösung von 8,5 g (0,04 Mol) Diphenylessigsäure und 4,8 g (0,04 Mol) 2-Chlormethylimidazolin in 80 ecm Isopropanol wurde 9 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Der feste Körper wurde abgetrennt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Ungelöste mit Äther extrahiert. Nach Trocknung der ätherischen Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde sie mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Das dabei ölig ausfallende Hydrochlorid wurde aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1,0 g Diphenyl-essigsäure-[4,5-dihydroirmdazofyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid erhielt, das bei 201 bis 202° C schmolz.

Beispiel 9

a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-pAS^-tetra-

hydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid

Die freie Base 2-Chlormethyl-(3,4,5,6)-tetrahydropyrimidin wurde durch Behandlung ihres Hydrochloridsalzes (hergestellt gemäß Beispiel l,a) mit wäßriger Natronlauge in Gegenwart von Äther erhalten. Das Gemisch wurde unter Kühlung mit Eis kräftig gerührt, worauf man die freie Base aus der ätherischen Schicht gewann. 2,7 g (0,02 Mol) der freien Base wurden in ecm Isopropanol gelöst und mit 4,7 g (0,02 Mol) a-Cyclohexyl-ct-phenylglykolsäure behandelt. Es entstand eine klare Lösung, die unter Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht wurde. Im Laufe dieser Zeit schied sich das Produkt aus der Lösung als ein weißer kristalliner fester Körper aus, von dem eine Probe nach Umkristallisation aus 90°/₀igem Isopropanol bei 246 bis 246,8° C schmolz.

Analyse: C₁₉H₂₇O₃N₂Cl (Molgewicht 367)

Berechnet Cl 9,66%,

gefunden Cl 9,64%; Molgewicht bestimmt

durch Titration mit Perchlorsäure in wasserfreiem Medium: 365.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Estern der allgemeinen Formel

R O

R'-C-C-O-CH₂

R"

,N_n

TNT

worin R einen Arylrest, R' einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylrest oder schwefelhaltigen heterocyclischen Rest, R" ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, durch Umsetzung von durch einen heterocyclischen Rest substituierten Methylhalogeniden mit substituierten Monocarbonsäuren sowie von Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen solcher Ester, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH,

,N_n

"-(CH₈).

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und η die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet, mit einer Säure der allgemeinen Formel

R O

R'-C-C-OH
i
R"

worin R, R' und R" die obige Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumiodid als Katalysator umgesetzt und das so erhaltene Estersalz gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in den freien Ester oder eine quaternäre Ammoniumverbindung übergeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 614 772.

© 909 510/442 5.59·