DE519324C - Verfahren zur Herstellung von Salzen halogensubstituierter, quartaerer, aliphatischer Ammoniumbasen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Salzen halogensubstituierter, quartärer, aliphatischer Ammoniumbasen Die Herstellung von Salzen halogensubstituierter, quartärer, aliphatischer Ammoniumbasen läßt sich nach dem üblichen Verfahren der Salzbildung aus Base und Säure deshalb nicht durchführen, weil die Gewinnung der Basen in reinem Zustande nicht möglich ist, Versucht man nämlich, die Basen durch Freimachen, aus ihren Salzen mit Hilfe anderer Basen in reinem Zustande zu ge-«innen, so scheitert dieses Vorhaben an dem Eintreten einer innermolekularen Zersetzung, welche dadurch zustande kommt, daß ein Teil der bereits in Freiheit gesetzten Ammoniumbase auf den übrigen Teil der Base unter Halogenwasserstoffabspaltung und Bildung einer ungesättigten Verbindung einwirkt, und zwar beispielsweise nach den folgenden Reaktionen: Bei diesen Reaktionen vollzieht sich also eigenartigerweise die teilweise Abspaltung des am Kohlenstoff gebundenen Halogenatoms bei Gegenwart der entsprechenden Verbindung, welche das Halogenatom, noch an Stickstoff gebunden, enthält. Das ionisierte Halogenatom erweist sich demnach gegenüber der Wirkung des Alkalis als fester gebunden als das an den Kohlenstoff gebundene Halogenatom. Der innermolekulare Zersetzungsvorgang tritt auch dann ein, wenn man mit einem Unterschuß von Silberhydroxyd arbeitet. Gegenstand der Erfindung bildet nun ein Verfahren, durch welches die Aufgabe, beliebige Salze halogensubstituierter, quartärer Ammoniumbasen in reinem Zustande und guter Ausbeute zu gewinnen, gelöst wird. Das Verfahren beruht auf einer doppelten Umsetzung von Salzen der organischen Basen mit Salzen derjenigen Säuren, deren Bindung an die Base erzielt werden soll. Zur Durchführung der Umsetzung werden zweckmäßig Salze der zur Bindung an die Base bestimmten Säuren mit solchen Metallen gewählt, welche mit dem Anion des in die Reaktion eingeführten Salzes der Base ein schwer lösliches Salz bilden. Nach Ausscheidung des Metallsalzes wird das gebildete Salz der Base, zweckmäßig durch Filtration, abgetrennt.
• Diese an sich zur Herstellung der Salze von quartären, halogensubstituierten Ammoniumbasen noch nicht verwendete Methode liefert aber nur dann ein vollkommenes und für die verfeinerten Bedürfnisse der Praxis wertvolles Ergebnis, wenn besondere Vorkehrungen getroffen werden, um Zersetzüngen des gebildeten Salzes zu vermeiden. Es zeigt sich nämlich, daß das an den Kohlenstoff gebundene Halogenatom, dessen Empfindlichkeit gegen - Hydroxylionen am Eingang dieser Beschreibung gekennzeichnet worden ist, sogar durch die verhältnismäßig geringen Hydroxylionenkonzentrationen, welche bei der Hydrolyse von Salzen gebildet werden, abgespalten wird. Für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es daher wesentlich, Mittel anzuwenden, um diese Zersetzung zu vermeiden. Dementsprechend werden Vorkehrungen getroffen, durch welche die Salze nach ihrem Entstehen vor der Einwirkung der Hydroxylionen, und zwar insbesondere derjenigen, welche sich durch die Hydrolyse des Salzes selbst bilden, geschützt werden. Der Schutz läßt sich auf verschiedene Weise erreichen. So ist es möglich, die hydrolytische Spaltung dadurch überhaupt zu verhindern, daß man einen Überschuß derjenigen Säuren, an welche die Base gebunden werden soll, hinzufügt. Verfährt man in dieser Weise, so ist es möglich, das Salz der Base durch Eindampfen der Flüssigkeit und darauffolgende Kristallisation abzutrennen. Anstatt in dieser Weise zu verfahren, kann man auch die Abscheidung des Salzes vornehmen, bevor die hydrolytische Spaltung, welche eine verhältnismäßig langsam verlaufende Reaktion ist, begonnen bzw. einen für die Beständigkeit des Salzes bedenklichen Grad erreicht hat. Die Abscheidung geschieht zweckmäßig in der Weise, daß man das Salz der Base nach erfolgter Trennung von dem schwer löslichen Metallsalz durch Zufügung eines geeigneten Lösungsmittels ausfällt. So kann man beispielsweise halogenwasserstoffsaure Salze der Base mit dem Silbersalz der zu bindenden Säure in wässeriger Lösung umsetzen und nach der Bildung des Salzes der Base und seiner Abtrennung von dem Halogensilber zu der Lösung Aceton hinzufügen. Läßt man .die Reaktion statt in wässeriger Lösung in alkoholischer Lösung vor sich gehen, so wird man die Fällung mit Äther vornehmen.
• Anstatt die Salze durch unmittelbare Umsetzung mit dem Silbersalz der zu bindenden Säure zu gewinnen, kann man die Halogenide der Base auch zunächst mit Silbersulfat behandeln und die hierbei erhaltenen Sulfate mit Salzen aus der zu bindenden Säure und einem Metall umsetzen, das, wie z. B. Barium, ein schwer lösliches Sulfat bildet. Nach der Umsetzung kann man die Körper entweder durch Ausfällen oder durch Eindampfen oder starkes Abkühlen nach dem den Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren gewinnen.
• Will , man bei Verwendung von mehrbasischen Säuren saure Salze herstellen, so führt man entweder eine der oben angeführten Umsetzungen mit dem sauren Salz der entsprechenden Säure aus, oder man fügt zu dem neutralen Salz noch r Molekül der. Säure hinzu, welches dann gleichzeitig im Sinne einer Verhinderung der Hydrolyse wirksam ist. Die Produkte sollen für pharmazeutische Zwecke dienen. Beispiel i 3.40 g ß, y-Dibrompropyltrimethylammoniumbromid (Annalen d. Chemie, 268 [18921. S. 157) werden in wasserfreiem Methanol bei Zimmertemperatur gelöst, in die Lösung 2979 cumarincarbonsaures Silber (Journal f. praktische Chemie [2] 50 [18g4], S. 26) eingetragen und letzteres gut verrührt. Das weiße Silbersalz verwandelt sich schnell in gelbes Bromsilber, von welchem man abfiltriert. Sollte das Filtrat noch Bromionen enthalten, so schüttelt man es nochmals mit einer kleinen Menge cumarincarbonsaurem Silber durch, wodurch die letzten Anteile ionisierten Broms entfernt werden, und versetzt das Filtrat so lange mit wasserfreiem Äther, bis kein weiterer Niederschlag mehr ausfällt. Das cumarincarbonsaure Dißrompropyltrimethylammonium wird hierbei als feiner Kristallbrei erhalten, welcher abgesaugt wird, wonach man das Produkt im Vakuum trocknet. Die Ausbeute ist fast theoretisch. Der Körper schmilzt unscharf bei 13o°; er ist leicht löslich in Wasser, Methyl- und Äthylalkohol, unlöslich in Kohlenwasserstoffen. Beispiel e Zoo Teile Triäthyl-ß-chloräthylammoniumchlorid (erhalten durch Erhitzen von Äthylenchlorid mit Triäthylamin unter Druck) werden in wasserfreiem Aceton gelöst und die Lösung mit 2,55 Teilen Silbercinnamat (Jahresbericht d. Chemie 1861, S.419) verrieben. Hierauf prüft man, wie in Beispiel 1 angegeben, ob die Umsetzung beendet ist, und verfährt anderenfalls in analoger Weise, wie daselbst angegeben. In dem von Chlorionen befreiten Filtrat löst man so viel Zimtsäure, daß die Lösung sauer reagiert, und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zur Entfernung der freien Zimtsäure mit Äther behandelt, wobei der gewünschte Körper in reiner Form hinterbleibt. Er bildet eine ziemlich hygroskopische Kristallmasse. Beispiel 3 p-Toluolsulfosaures Trimethyl-,,6-bromäthylammonium 247 g Trimethyl-ß-bromäthylammoniumbromid (Jahresbericht d. Chemie 1858, S. 338) werden in 1 1 Wasser gelöst und mit 156 g Silbersulfat verrührt. Hierauf wird filtriert und das bromionenfreie Filtrat (zu dessen Gewinnung gegebenenfalls eine Nachbehandlung gemäß Beispiel 1 und 2 notwendig ist) mit 24.o g p-toluolsulfosaurem Barium verrührt. Nun wird abermals filtriert, und das Filtrat enthält nun normalerweise weder Bariumionen noch Sulfationen. Die so erhaltene Lösung wird, nachdem sie zweckmäßig mit einer geringen Menge freier Toluolsulfosäure gerade angesäuert ist, im Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert, nachdem die Lösung auf ein kleines Volumen gebracht ist. Die freie Säure verbleibt im Filtrat. Man saugt ab und wäscht den Körper mit Aceton, wonach er, nach dem Trocknen im Vakuum, in analysenreiner Form vorliegt. Die Substanz ist leicht löslich in Wasser. Beispiel 4 327 Teile jodmethyltrimethylammoniumjodid (Annalen d. Chemie, 337 [1904], S. 68) werden in Wasser gelöst und, wie in Beispiel 3 angegeben, mit 156 Teilen Silbersulfat behandelt, derart, daß nach dem Filtrieren eine von Silberionen und Jodionen freie Flüssigkeit erhalten wird. Diese wird nun mit 22o Teilen mandelsaurem Barium (Journal of the Chemical Society, 75 [18991, S. 969), ebenfalls gemäß Beispiel 3, umgesetzt und filtriert, wonach die Lösung des neuen Körpers, nach Zusatz von etwas Mandelsäure bei niedriger Temperatur im Vakuum weitgehend eingeengt und schließlich im Exsikkator zur Trockne gebracht wird. Zwecks Entfernung der zur Stabilisierung der Lösung zugesetzten Mandelsäure wird die Substanz mit Äther erschöpfend extrahiert,- wonach der Körper als sehr hygroskopische Kristallmasse hinterbleibt. Er enthält 36,1 % Jod, gegenüber 36,4 % der Theorie. Beispiel Theobromin-z-essigsaures "'3, ;i-Dibrompropyltrimethylammonium 238 Teile Theobrominessigsäure (französische Patentschrift 556365) und 17o Teile Silbernitrat werden zusammen in verdünntem wässerigem Ammoniak gelöst und die Lösung, zweckmäßig in der Wärme, langsam mit verdünnter Salpetersäure neutralisiert. Das Silbersalz der Theobromin-i-essigsäure fällt hierbei in gut auswaschbarer kristalliner Form aus. Es wird abgesaugt, nitratfrei gewaschen und getrocknet.
• 34oTeile /1, y-Dipropyltrimethylammoniumbromid (Beispiel i) werden in der 2ofachen Menge absoluten Äthylalkohols gelöst und die Lösung mit 345 Teilen theobromin-i-essigsaurem Silber behandelt. Nach beendigter Umsetzung wird vom Bromsilber filtriert und das Filtrat durch Zugabe einer sehr geringen Menge Eisessig gerade angesäuert. 'Tun wird im Vakuum zur Trockne gebracht und der Eindampfrückstand mit Äther gewaschen, wobei das Produkt als Kristallmasse hinterbleibt. Man löst dieselbe in wasserfreiem Methanol-und fällt vorsichtig mit Äther. Der so gewonnene Körper ist völlig rein; er schmilzt nach vorherigem @ Erweichen gegen 150°. Beispiel 6 Saures phthalsaures jodmethyltrimethylammonium 327 Teile jodtnethyltrimetltc lainmoniumjodid (Beispiel q.), gelöst in iooo Teilen Wasser, werden mit igo Teilen Silberphthalat (Annalen d. Chemie, 42 [1842], S. 218) behandelt. Nach beendeter Umsetzung wird vom Bromsilber filtriert, die Flüssigkeit mit 83 Teilen Phthalsäure versetzt, welche leicht in Lösung geht, und im Vakuum eingedampft.
• Zur weiteren Reinigung wird das Produkt in wasserfreiem Methanol gelöst und vorsichtig mit trockenem Äther versetzt, wobei reichliche Kristallisation eintritt. Das so erhaltene saure phthalsaure Salz schmilzt bei etwa i33°.
• Man kann auch in der Weise vorgehen, daß man, anstatt zunächst das jodmethyltrimethylammoniumjodid mit Silberphthalat umzusetzen und dann die Phthalsäure zuzuffgen, von vornherein alle drei Komponenten gleichzeitig in Reaktion bringt. Die Aufarbeitung geschieht wie im ersten Falle. Beispiel ? Dibrompropyltrimethylammoniumacetat 34o Teile Dibrompropyltrimethylammoniumbromid werden warm in Amylalkohol gelöst und mit 379 Teilen Bleiacetat, welche ebenfalls in Amylalkohol gelöst sind, unter Zusatz einer geringen Menge Eisessig, zusammengeschüttelt. Es scheidet sich Bleibromid aus, welches abgesaugt wird. Das Filtrat wird mittels Schwefelwasserstoff von geringen Mengen Blei befreit und nach Klärung mit trockenem Äther versetzt, wobei das gebildete Dibrompropyltrimethylammoniumacetat in kristalliner Form ausfällt. Es schmilzt unter Gasentwicklung bei i2o bis I22.
• Beispiel 8 Trimethyl-ß-bromäthylammoniumpropionat 2o2TeileTrimethyl-ß-br omätliylarnmoniuinchlorid (erhalten durch Umsetzung von Trimethyl - (3 - bromäthylanunoniumbromid mit Chlorsilber, hygroskopische Nädelchen) werden in der 6fachen Menge absoluten Alkohols gelöst und mit einer Lösung von i i 2 Teilen propionsaurem Kalium in der 7'/",fachen Menge absoluten Alkohols versetzt. Es wird mit Propionsäure gerade angesäuert, kurz erwärmt, dann stark abgekühlt und vom ausgeschiedenen Chlorkalium filtriert. Das Filtrat ist praktisch chlorfrei. Auf Zusatz von absolutem Äther fällt das gebildete Trimethylß-bromäthylammoniumpropionat aus, welches nach vorherigem Erweichen bei etwa i 8o' schmilzt.

Claims (6)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Salzen halogensubstituierter, quartärer, aliphatischer Ammoniumbasen, dadurch gekennzeichnet, daß man bekannte Salze dieser Basen mit Salzen der zu bindenden Säuren zur Umsetzung bringt, wobei man zweckmäßig diese letzteren Salze so auswählt, daß ihr Kation mit dem in die Reaktion eingeführten Anion der Base ein schwer lösliches Salz bildet. -
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze der Basen mit der zu bindenden Säure vor der spaltenden Einwirkung der durch Hydrolyse entstehenden Hydroxylionen durch Zusatz von Wasserstoffionenschützt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zu bindende Säure im überschuß zugefügt wird. q..
4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze nach ihrem Entstehen z. B. durch Zusatz eines Lösungsmittels, in dem sie unlöslich oder schwer löslich sind, abgetrennt werden, bevor ihre hydrolytische Spaltung einen schädlichen Grad angenommen hat.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenide der Basen mit dem Silbersalz der zu bindenden Säure umsetzt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenide der Basen mit Silbersulfat umsetzt und die hierbei erhaltenen Sulfate der Basen mit einem Salz umsetzt, welches aus der zu bindenden Säure und einem Metall besteht, das ein schwer lösliches Sulfat bildet. i. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Gewinnung von sauren Salzen mehrbasischer Säuren entweder die Umsetzung mit einem sauren Salz der zu bindenden Säure vornimmt oder zu dem entsprechenden neutralen Salz i Molekül der zu bindenden Säure hinzufügt.