DE1051850B

DE1051850B - Process for the production of progesterone-like 17-esters of 17ro ‡ -oxyprogesterone with an extended duration of action

Info

Publication number: DE1051850B
Application number: DESCH14170A
Authority: DE
Inventors: Dr Emanuel Kaspar; Dr Karl-Heinz Pawlowski; Dr Karl Junkmann; Dr Martin Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1953-12-12
Filing date: 1953-12-12
Publication date: 1959-03-05

Description

Verfahren zur Herstellung progesteronartig wirksamer 17-Ester des 17a-Oxyprogesterons mit verlängerter Wirkungsdauer Das 17-Oxyprogesteron zeigt nach den Angaben von Butenandt (Naturwissenschaften, Bd. 30, 1942, S. 4) im Claubergtest bei einer Dosis von 5 mg am Kaninchen noch keine progesteronartige Wirksamkeit.Process for the preparation of progesterone-like active 17-esters des 17a-oxyprogesterone with extended duration of action The 17-oxyprogesterone shows up the information from Butenandt (Natural Sciences, Vol. 30, 1942, p. 4) in the Claubergtest no progesterone-like efficacy at a dose of 5 mg in rabbits.

Es ist daher überraschend, daß manche seiner bisher nicht beschriebenen Ester sich unter etwas abgeänderten, aber untereinander gleichen Bedingungen durch eine progesteronartige Wirksamkeit auszeichnen, die die Wirkung des Progesterons nicht nur zum Teil sogar erheblich übertrifft, sondern dabei auch sehr erheblich länger anhält.It is therefore surprising that some of its not previously described Esters undergo slightly different, but mutually identical, conditions a progesterone-like effectiveness characterize the effect of the progesterone not only in part significantly exceeds it, but also very considerably lasts longer.

So ergibt sich bei einmaliger Injektion der Lösungen von je 10 mg Substanz in Sesamöl beim mit Oestradiol vorbehandelten infantilen Kaninchen die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführte Wirkungsdauer. Das entspricht einer Verlängerung der Verbindung Dauer Wirkungsdauer des Progesterons um Progesteron . . . . . . . . . . . . 51/z Tage 011/0 17a-Oxyprogesteron- propionat . . . . . . . . . . . . 51/z Tage 0 0/0 17a-Oxyprogesteron- butyrat . . . . . . . . . . . . . . 8 Tage 45% 17a-Oxyprogesteron- valerianat . . . . . . . . . . . 111/z.Tage 1100/0 17a-Oxyprogesteron- capronat . . . . . . . . . . . . . 11 Tage 1001/0 17a-Oxyprogesteron- önanthat . . . . . . . . . . . . . 81/z Tage 5511e 17a-Oxyprogesteron- caprylat ............. 3 Tage <O'0/0 Die Aufnahmen von Uterusschnitten zeigen den Zustand der Uterusschleimhaut jeweils am 10. Tage nach der Injektion. Man sieht daraus, daß beim Valerianat und Capronat die Sekretionsphase noch voll besteht, während sie beim Progesteron schon wieder verschwunden ist.Thus, a single injection of the solutions of 10 mg each substance in sesame oil in infantile rabbits pretreated with estradiol results in the duration of action listed in the table below. Corresponding one Extension of the Connection duration duration of action of Progesterone around Progesterone. . . . . . . . . . . . 51 / z days 011/0 17a-oxyprogesterone- propionate. . . . . . . . . . . . 51 / z days 0 0/0 17a-oxyprogesterone- butyrate. . . . . . . . . . . . . . 8 days 45% 17a-oxyprogesterone- valerianate. . . . . . . . . . . 111 / currently 1100/0 17a-oxyprogesterone- capronate. . . . . . . . . . . . . 11 days 1001/0 17a-oxyprogesterone- oenanthate. . . . . . . . . . . . . 81 / z days 5511e 17a-oxyprogesterone- caprylate ............. 3 days <O'0 / 0 The images of uterine sections show the condition of the uterine mucosa on the 10th day after the injection. One can see from this that the secretion phase still exists in full with valerianate and capronate, while with progesterone it has already disappeared again.

Diese Ergebnisse ermöglichen die Entwicklung von Hormonpräparaten für die Humanmedizin, welche es gestatten, mit Hilfe einer einzigen Injektion die Sekretionsphase des Uterus über einen physiologisch richtigen Zeitraum aufrecht zu erhalten.These results enable the development of hormone preparations for human medicine, which allow, with the aid of a single injection, the The secretion phase of the uterus is maintained for a physiologically correct period of time to obtain.

Wichtig ist hierfür wegen der voraussichtlich erforderlichen verhältnismäßig hohen Konzentrationen auch, daß die neuen Ester gute Löslichkeiten, wenigstens in bestimmten, zur Injektion geeigneten Lösungsmitteln, aufweisen, was für die bisher einzig in der Literatur erwähnten 17a-Oxyprogesteronester, nämlich das Acetat und das Benzoat keineswegs zutraf.It is important for this because of the presumably required proportionate high concentrations also mean that the new esters have good solubility, at least in certain solvents suitable for injection, have what for the hitherto only in the literature mentioned 17a-oxyprogesterone ester, namely the acetate and the benzoate was by no means true.

Die nachstehende Übersicht zeigt die Löslichkeiten der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen im Vergleich zu Progesteron und zu 17a-Oxyprogesteron-17-acetat (mg/ccm bei Raumtemperatur) Sesamöl Lävulinsäure- butylester Progesteron . . . . . . . . . . . . 16 bis 20 80 bis 90 17a-Oxyprogesteron- 17-acetat ...........: bis 0,5 5 bis 8 17a-Oxyprogesteron- 17-propionat ......... 7 bis 10 70 bis 80 17a-Oxyprogesteron- 17-butyrat . . . . . . . . . . . 10 bis 15 120 bis 130 17a-Oxyprogesteron- 17-valerianat . . . . . . . . 10 bis 17 70 bis 80 17a-Oxyprogesteron- 17-capronat . . . . . . . . . . 25 bis 29 350 bis 400 17a-Oxyp rogesteron- 17-önanthat . . . . . . . . . . 10 bis 15 95 bis 100 17a-Oxyprogesteron- 17-caprylat .......... mischbar mischbar Die neuen wertvollen 17a-Oxyprogesteronester können nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise durch Veresterung des 17a-Oxyprogesterons mit den Halogeniden oder den Anhydriden der gewünschten Säuren hergestellt werden. Man kann diese Ester aber auch durch Oxydation der entsprechenden 17a-Oxy -pregnen-(5)-ol-(3)-on-(20)-17-monoester, beispielsweise mit Aluminiumalkoholaten in Gegenwart von Ketonen, in ebenfalls bekannter Weise herstellen. Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung des Ausgangsstoffes für das nachstehende Beispiel 3 wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.The following overview shows the solubilities of the compounds that can be prepared according to the invention in comparison to progesterone and to 17a-oxyprogesterone-17-acetate (mg / ccm at room temperature) Sesame oil levulinic acid butyl ester Progesterone. . . . . . . . . . . . 16 to 20 80 to 90 17a-oxyprogesterone- 17-acetate ...........: up to 0.5 5 to 8 17a-oxyprogesterone- 17-propionate ......... 7 to 10 70 to 80 17a-oxyprogesterone- 17-butyrate. . . . . . . . . . . 10 to 15 120 to 130 17a-oxyprogesterone- 17-valerianate. . . . . . . . 10 to 17 70 to 80 17a-oxyprogesterone- 17-capronate. . . . . . . . . . 25 to 29 350 to 400 17a-oxyp rogesterone- 17-oenanthate. . . . . . . . . . 10 to 15 95 to 100 17a-oxyprogesterone- 17-caprylate .......... miscible miscible The new valuable 17a-oxyprogesterone esters can be prepared by methods known per se, preferably by esterification of the 17a-oxyprogesterone with the halides or the anhydrides of the desired acids. However, these esters can also be prepared in a known manner by oxidation of the corresponding 17a-oxy-pregnene- (5) -ol- (3) -one- (20) -17-monoesters, for example with aluminum alcoholates in the presence of ketones. The following examples illustrate the process according to the invention. In the context of the present invention, no protection is sought for the production of the starting material for Example 3 below.

Beispiel 1 1 g 17-Oxyprogesteron werden mit 30 ccm frisch destilliertem Valeriansäureanhydrid 15 Stunden unter Stickstoff auf 160 bis 165° C erhitzt. Das überschüssige Anhydrid wird mit Wasser und Pyridin ausgerührt und das 17a-Valerianat mit Äther ausgezogen. Nach dem Waschen des Ätherauszuges mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhicarbonat und Wasser wird der Äther im Vakuum bis zur Trockne abgedampft und das rohe 17a-Oxyprogesteron-17-valerianat aus Isopropyläther umkristallisiert; F. = 137 bis 139° C; Nadeln; [a] ö =-I-59° (c =1 in Chloroform).Example 1 1 g of 17-oxyprogesterone are freshly distilled with 30 cc Valeric anhydride heated to 160 to 165 ° C under nitrogen for 15 hours. That Excess anhydride is stirred out with water and pyridine and the 17a-valerate undressed with ether. After washing the ether extract with dilute sulfuric acid, Sodium bicarbonate and water, the ether is evaporated to dryness in a vacuum and the crude 17a-oxyprogesterone-17-valerianate is recrystallized from isopropyl ether; M.p. = 137 to 139 ° C; Needles; [a] δ = -I-59 ° (c = 1 in chloroform).

Beispiel 2 1 g 17a-Oxyprogesteron werden mit 30 ccm Propionsäureanhydrid in Gegenwart von 1,056 g p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff umgesetzt. Das überschüssige Anhydrid wird dann mit Wasser und Pyridin zersetzt und der Ester ausgeäthert. Nach Waschen des Ätherauszuges mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonat und Wasser wird der Äther im Vakuum bis zur Trockne abgedampft. Das so erhaltene rohe 3-Enol-17a-oxyprogesteron-3,17-dipropionat wird in 40 ccm Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,4 ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß partiell verseift. Das Methanol wird dann im Vakuum bis zur Trockne abgedampft und das 17a-Oxyprogesteron-17-propionat aus Isopropyläther umkristallisiert; F.= 160 bis 162° C (derbe Nadeln); [a1 D°=+61° (c=1 in Chloroform). Beispiel 3 Das als Ausgangsverbindung angewandte 17a-Oxypregnenolon-17-capronat wird folgendermaßen hergestellt: 40g 17a-Oxypregnen- (5) -ol- (3) -on- (20) -acetat-(3) werden mit 22 g p-Toluolsulfonsäure und 850 ccm Capronsäureanhydrid unter Stickstoff 5 Tage bei Raumtemperatur oder 21/z Tage bei 37° C verestert. Das überschüssige Anhydrid wird in Gegenwart von 200 ccm Pyridin mit Wasserdampf abgeblasen, der Destillationsrückstand mit Äther extrahiert und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das zurückbleibende Öl wird mit Pentan zur Kristallisation gebracht und das rohe 17a-Oxypregnenolon-3-acetat-17-capronat aus Methanol umkristallisiert (Nadeln) ; F. = 104 bis 105° C. Dieses wird in 1800 ccm Methanol in Gegenwart von 13 ccm konzentrierter Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß partiell verseift. Nach dem Abdampfen des Methanols -im Vakuum wird der trockene Rückstand aus Isopropyläther oder Methanol umkristallisiert (derbe Nadeln). 27 g 17a-Oxypregnenolon-17-capronat vom F.=145 bis 146,5° C [a] 0°=-66° (c = 1 in Chloroform) werden in 1000 ccm absolutem Toluol mit 425 ccm Cyclohexanon und 155 ccm einer 20°/oigen Aluminiumisopropylatlösung in absolutem Toluol oxydiert. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther oder Methanol erhält man 24 g reines 17a-Oxyprogesteron-17-capronat; F.=119 bis 121' C (derbe Nadeln) ; [a]2D'=+61' (c=l in Chloroform).Example 2 1 g of 17a-oxyprogesterone is mixed with 30 cc of propionic anhydride in the presence of 1.056 g of p-toluenesulfonic acid for 16 hours at room temperature Nitrogen implemented. The excess anhydride is then mixed with water and pyridine decomposed and the ester is etherified. After washing the ether extract with diluted Sulfuric acid, sodium bicarbonate and water, the ether is vacuumed to dryness evaporated. The crude 3-enol-17a-oxyprogesterone-3,17-dipropionate thus obtained is dissolved in 40 cc of methanol and in the presence of 1.4 cc of concentrated hydrochloric acid Partially saponified at reflux for 1 hour. The methanol is then in vacuo up to Evaporated to dryness and the 17a-oxyprogesterone-17-propionate recrystallized from isopropyl ether; M.p. = 160 to 162 ° C (tough needles); [a1 D ° = + 61 ° (c = 1 in chloroform). Example 3 That 17a-oxypregnenolone-17-capronate used as the starting compound is as follows made: 40g of 17a-Oxypregnen- (5) -ol- (3) -one- (20) -acetat- (3) are made with 22 g of p-toluenesulfonic acid and 850 cc of caproic anhydride under nitrogen for 5 days Esterified at room temperature or 21 / z days at 37 ° C. The excess anhydride will blown off with steam in the presence of 200 cc pyridine, the distillation residue extracted with ether and worked up in the usual way. The remaining oil is brought to crystallization with pentane and the crude 17a-oxypregnenolone-3-acetate-17-capronate recrystallized from methanol (needles); F. = 104 to 105 ° C. This will be in 1800 cc of methanol in the presence of 13 cc of concentrated hydrochloric acid for 1 hour under reflux partially saponified. After evaporation of the methanol in vacuo, the dry one Residue recrystallized from isopropyl ether or methanol (tough needles). 27 g 17a-oxypregnenolone-17-capronate from F. = 145 to 146.5 ° C [a] 0 ° = -66 ° (c = 1 in chloroform) are in 1000 cc of absolute toluene with 425 cc of cyclohexanone and 155 cc of a 20% Aluminum isopropylate solution oxidized in absolute toluene. After repeated recrystallization from isopropyl ether or methanol, 24 g of pure 17a-oxyprogesterone-17-capronate are obtained; F. = 119 to 121 ° C (tough needles); [a] 2D '= + 61' (c = 1 in chloroform).

In analoger Weise werden dargestellt: 17a-Oxyprogesteron-17-butyrat; F.=123,5 bis 124,5° C; [a] ö° =-I- 54° (c=1 in Chloroform), 17a-Oxyprogesteron-17-önanthat; F.= 113,5 bis 115° C; [a] D =-i-56° (c =1 in Chloroform), 17a-Oxyprogesteron-17-caprylat, ölig; F.= 113,5 bis 115° C; [a]2D5= -I- 53,8° (c =1 in Chloräform).The following are represented in an analogous manner: 17a-oxyprogesterone-17-butyrate; M.p. = 123.5 to 124.5 ° C; [a] ö ° = -I- 54 ° (c = 1 in chloroform), 17a-oxyprogesterone-17-enanthate; M.p. = 113.5 to 115 ° C; [a] D = -i-56 ° (c = 1 in chloroform), 17a-oxyprogesterone-17-caprylate, oily; M.p. = 113.5 to 115 ° C; [a] 2D5 = -I- 53.8 ° (c = 1 in chloro form).

Beispiel 4 2,0 g17a-Oxyprogesteron werden in 50 ccm Oenanthsäureanhydrid mit 2,3 g p-Toluolsulfosäurehydrat unter Stickstoff- und Lichtausschluß 4 Tage bei 37° C geschüttelt; danach fügt man 60 ccm Methanol und 0,78 ccm konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt so lange unter Stickstoff am Rückflußkühler bis Tetranitromethan keine Enolreaktion mehr gibt (75 Minuten). Nach dem Abkühlen gibt man 20 ccm Pyridin und 50 ccm Wasser zu dem Reaktionsgemisch und destilliert mit Wasserdampf bei schwach vermindertem Druck und 50 bis 55° C unter Stickstoff. Der Dampfdestillationsrückstandwird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung mit 2 n-Salzsäure, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum unter Stickstoff eingedampft. Der bald kristallisierende Rückstand wird mit Penten verrieben und ergibt nach dem Absaugen 2,2 g 17a-Oxyprogesteron-önanthat mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 104° C. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther verbleiben 1,8 g mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 110° C. Durch weiteres Umkristallisieren erhöht sich der Schmelzpunkt auf 113,5 bis 115° C.Example 4 2.0 g of 17a-oxyprogesterone are dissolved in 50 cc of enanthic anhydride with 2.3 g of p-toluenesulfonic acid hydrate under exclusion of nitrogen and light for 4 days Shaken 37 ° C; 60 cc of methanol and 0.78 cc of concentrated hydrochloric acid are then added and heated so long under nitrogen on the reflux condenser to tetranitromethane there is no more enol reaction (75 minutes). After cooling, add 20 cc of pyridine and 50 cc of water to the reaction mixture and distilled with steam at weak reduced pressure and 50 to 55 ° C under nitrogen. The steam distillation residue becomes extracted with methylene chloride, the methylene chloride solution with 2N hydrochloric acid, Washed sodium bicarbonate and water, then dried and in vacuo under nitrogen evaporated. The residue, which soon crystallizes, is triturated with pentene and after suctioning off 2.2 g of 17a-oxyprogesterone-oenanthate with a melting point from 95 to 104 ° C. After recrystallization from isopropyl ether, 1.8 remain g with a melting point of 108 to 110 ° C. Increased by further recrystallization the melting point is 113.5 to 115 ° C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of progesterone-like 17-esters of 17a-oxyprogesterone with an extended duration of action, characterized in that 17a-oxyprogesterone is esterified in a manner known per se with aliphatic carboxylic acids containing 4 to 7 carbon atoms, or with their halides or anhydrides or that the 3-position hydroxyl group of the corresponding 17-ester of 17a-Oxypregnen- (5) -ol- (3) -one- (20) in a conventional manner, for. B. with aluminum alcoholates in the presence of ketones after 0 ppenauer, oxidized.