Verfahren zur Herstellung progestativ wirksamer Ester des 17a-Oxy-progesterons mit verlängerter Wirkungsdauer Das 17a-Oxy-progesteron zeigt nach Angaben von Butenandt (Naturwissenschaften, Bd. 30, Seite 4), im Claubergtest bei einer Dosis von 5 mg am Kanin chen noch keine progestative Wirksamkeit.
Es ist daher überraschend, dass manche seiner bisher nicht beschriebenen Ester sich unter etwas abgeänderten, aber untereinander gleichen Bedingun gen durch eine progestative Wirksamkeit auszeichnen, die diejenige des Progesterons nicht nur z. T. sogar erheblich übertrifft, sondern dabei auch ganz erheb lich länger anhält.
So ergibt sich bei einmaliger Injektion der Lösun gen von je 10 mg Substanz in Sesamöl beim mit Östradiol vorbehandelten infantilen Kaninchen die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführte Wirkungs dauer.
EMI0001.0012
Verlängerung <SEP> der
<tb> Substanz <SEP> Dauer <SEP> Wirkungsdauer <SEP> gegenüber
<tb> Progesteron:
<tb> Progesteron <SEP> 51/z <SEP> Tage <SEP> 0 <SEP> @o
<tb> 17a-Oxy-progesteron-propionat <SEP> 51/z <SEP> Tage <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 17a-Oxy-progesteron-butyrat <SEP> 8 <SEP> Tage <SEP> 45
<tb> 17a-Oxy-progesteron-valerianat <SEP> 111/z <SEP> Tage <SEP> 110
<tb> 17a-Oxy-progesteron-capronat <SEP> 11 <SEP> Tage <SEP> 100
<tb> 17a-Oxy-progesteron-önanthat <SEP> 81/z <SEP> Tage <SEP> 55 <SEP> %
<tb> 17a-Oxy-progesteron-caprylat <SEP> 3 <SEP> Tage <SEP> < <SEP> 0 Aufnahmen von Uterusschnitten jeweils am 10. Tage nach der Injektion zeigen, dass beim Vale- rianat und Capronat die Sekretionsphase noch voll besteht, während sie beim Progesteron schon wieder ganz verschwunden ist.
Diese Ergebnisse ermöglichen die Entwicklung von Hormonpräparaten für die Humanmedizin, welche es gestatten, mit Hilfe einer einzigen Injektion die Sekretionsphase des Uterus über einen physio logisch richtigen Zeitraum aufrechtzuerhalten.
Wichtig ist hierfür wegen der in der Regel erfor derlichen relativ hohen Konzentrationen auch, dass die neuen Ester gute Löslichkeiten wenigstens in be stimmten, zur Injektion geeigneten Lösungsmitteln aufweisen, was für die bisher einzig in der Literatur erwähnten 17a-Oxy-progesteronester, nämlich das Acetat und das Benzoat, keineswegs zutraf.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung progestativ wirksamer Ester des 17a- Oxy-progesterons mit protahierter Wirkungsdauer, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 17a-Oxy- progesteron oder ein Derivat desselben mit funk tionell abgewandelter 3-Ketogruppe mit einem reak tionsfähigen Säurederivat einer aliphatischen Carbon- säure mit 4-7 Kohlenstoffatomen umsetzt und,
falls man von einem Derivat des 17a-Oxy-progesterons ausgegangen ist, die in 3-Stellung befindliche Grup pierung in die Ketogruppe umwandelt. Als reaktionsfähige Säurederivate kommen vor zugsweise die Halogenide oder Anhydride der ge wünschten Säuren in Betracht.
<I>Beispiel 1</I> 1 g 17a-Oxyprogesteron werden mit 30 cm3 frisch Best. Valeriansäureanhydrid 15 Stunden unter N" auf 160-165 erhitzt. Das überschüssige An hydrid wird mit Wasser und Pyridin ausgerührt und das 17a-Valerianat mit Äther ausgezogen.
Nach Waschen des Ätherauszuges mit verdünnter Schwefel säure, Natriumbicarbonat und Wasser wird der Äther im Vakuum bis zur Trockne abgedampft und das rohe 17a-Oxy-progesteron-17-valerianat aus Isopro- pyläther umkristallisiert. F. 137-139 , Nadeln, [a] D = + 59 (c = 1 in Chloroform).
<I>Beispiel 2</I> 1 g 17a-Oxy-progesteroh werden mit 30 cm3 Propionsäureanhydrid in Gegenwart von 1,056 g p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei Zimmertempe ratur unter Stickstoff umgesetzt. Das überschüssige Anhydrid wird dann mit Wasser und Piperidin zer- setzt und der Ester ausgeäthert. Nach Waschen des Ätherauszuges mit verdünnter Schwefelsäure, Na- triumbicarbonat und Wasser wird der Äther im Vakuum bis zur Trockne abgedampft.
Das so erhal tene rohe 3-Enol-17a-oxy-progesteron-3,17-dipro- pionat wird in 40 cm3 Methanol gelöst und in Gegen wart von 1,4 cm3 konzentrierter Salzsäure 1 Stunde am Rückfluss partiell verseift. Das Methanol wird dann im Vakuum bis zur Trockne abgedampft und das 17a-Oxy-progesteron-17-propionat aus Isopropyl- äther umkristallisiert. F. 160-162 (derbe Nadeln), [a] D = + 61 (c = 1 in Chloroform).
In analoger Weise werden dargestellt: 17a-Oxy-progesteron-butyrat, F. 123,5-l24,5 , [a] D = + 54 (c = 1, Chloroform), 17a-Oxy-progesteron-önanthat, F. 1l3,5-115 , [a]22<B>'</B> _ + 56 (c = 1, Chloroform), 17a-Oxy-progesteron-caprylat, F.75-75,5 , [a125 = + 53,8 (c = 1, Chloroform).
Löslichkeiten im Vergleich zu Progesteron und zu 17a - Oxy-progesteron -17 - acetat (mgfcm3, bei Raumtemperatur):
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Sesamöl <SEP> Lävulinsäure-butylester
<tb> Progesteron <SEP> l6-20 <SEP> 80-90
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-acetat <SEP> <B><I>-0,5</I></B> <SEP> 5-8
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-propionat <SEP> 7-10 <SEP> 70-80
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-butyrat <SEP> 10-15 <SEP> 120-130
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-valerianat <SEP> 25-29 <SEP> 350-400
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-önanthat <SEP> 10-15 <SEP> 95-100
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-caprylat <SEP> mischbar <SEP> mischbar <I>Beispiel 3</I> 2,
0 g 17a-Oxy-progesteron werden in 50 cm= Önanthsäureanhydrid mit 2,3 g p-Toluolsulfosäure- hydrat unter Stickstoff- und Lichtausschluss 4 Tage bei 37 geschüttelt, danach 60 cm3 Methanol und 0,78 cm3 konzentrierte Salzsäure hinzugefügt und so lange unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, bis mit Tetranitromethan keine Farbreaktion auf Enol mehr eintritt (75 Minuten).
Nun wird nach Abkühlung 20 cm3 Pyridin und 50 cm3 Wasser zum Reaktions gemisch gegeben und eine Wasserdampfdestillation im leichten Vakuum bei 50-55 unter Stickstoff an geschlossen.
Der Dampfdestillationsrückstand wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylen- chloridlösung mit 2n-Salzsäure, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Va kuum unter Stickstoff eingedampft.
Der bald kristalli sierende Rückstand wird mit Pentan verrrieben und ergibt nach dem Absaugen 2,2 g 17a-Oxy-proge- steronönanthat mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 104 . Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther verbleiben 1,8g mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 110 . Weitere Umkristallisation erhöht den Schmelzpunkt auf 113,5-115 .
Process for the production of progestationally effective esters of 17a-oxy-progesterone with extended duration of action According to Butenandt (Naturwissenschaften, Vol. 30, page 4), the 17a-oxy-progesterone does not show any in the Claubergtest at a dose of 5 mg on rabbits progestative effectiveness.
It is therefore surprising that some of its previously not described esters are characterized by a progestative effectiveness that is not only that of progesterone under somewhat modified but mutually identical conditions. Sometimes it even exceeds it considerably, but also lasts quite a bit longer.
Thus, with a single injection of the solutions of 10 mg each substance in sesame oil in infantile rabbits pretreated with estradiol, the duration of action listed in the table below results.
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Extension <SEP> of
<tb> substance <SEP> duration <SEP> duration of action <SEP> compared to
<tb> Progesterone:
<tb> Progesterone <SEP> 51 / z <SEP> days <SEP> 0 <SEP> @o
<tb> 17a-Oxy-progesterone-propionate <SEP> 51 / z <SEP> days <SEP> 0 <SEP>%
<tb> 17a-Oxy-progesterone-butyrate <SEP> 8 <SEP> days <SEP> 45
<tb> 17a-Oxy-progesterone-valerianat <SEP> 111 / z <SEP> days <SEP> 110
<tb> 17a-oxy-progesterone-capronate <SEP> 11 <SEP> days <SEP> 100
<tb> 17a-oxy-progesterone-oenanthate <SEP> 81 / z <SEP> days <SEP> 55 <SEP>%
<tb> 17a-oxy-progesterone-caprylate <SEP> 3 <SEP> days <SEP> <<SEP> 0 recordings of uterine sections on the 10th day after the injection show that the secretion phase is still full with valerianate and capronate exists, while it has completely disappeared again with progesterone.
These results make it possible to develop hormone preparations for human medicine which allow the secretion phase of the uterus to be maintained over a physiologically correct period with the aid of a single injection.
Because of the relatively high concentrations usually required, it is also important that the new esters have good solubilities at least in certain solvents suitable for injection, which is the case for the only 17a-oxy-progesterone ester previously mentioned in the literature, namely acetate and the benzoate, by no means was true.
The subject of the patent is a process for the production of progestationally active esters of 17a-oxy-progesterone with a protahed duration of action, which is characterized in that 17a-oxy-progesterone or a derivative of the same with a functionally modified 3-keto group with a reactive acid derivative an aliphatic carboxylic acid with 4-7 carbon atoms and,
if a derivative of 17a-oxy-progesterone is assumed, the group in the 3-position is converted into the keto group. Preferred reactive acid derivatives are the halides or anhydrides of the desired acids.
<I> Example 1 </I> 1 g of 17a-oxyprogesterone are heated with 30 cm3 of freshly determined valeric anhydride for 15 hours under N "to 160-165. The excess anhydride is stirred out with water and pyridine and the 17a-valerate with ether moved out.
After washing the ether extract with dilute sulfuric acid, sodium bicarbonate and water, the ether is evaporated to dryness in vacuo and the crude 17a-oxy-progesterone-17-valerianate is recrystallized from isopropyl ether. F. 137-139, needles, [a] D = + 59 (c = 1 in chloroform).
<I> Example 2 </I> 1 g of 17a-oxy-progesteroh are reacted with 30 cm3 of propionic anhydride in the presence of 1.056 g of p-toluenesulfonic acid for 16 hours at room temperature under nitrogen. The excess anhydride is then decomposed with water and piperidine and the ester is extracted with ether. After washing the ether extract with dilute sulfuric acid, sodium bicarbonate and water, the ether is evaporated to dryness in vacuo.
The crude 3-enol-17a-oxy-progesterone-3,17-dipropionate obtained in this way is dissolved in 40 cm3 of methanol and partially saponified in the presence of 1.4 cm3 of concentrated hydrochloric acid for 1 hour at reflux. The methanol is then evaporated to dryness in vacuo and the 17a-oxy-progesterone-17-propionate is recrystallized from isopropyl ether. F. 160-162 (tough needles), [a] D = + 61 (c = 1 in chloroform).
The following are represented in an analogous manner: 17a-oxy-progesterone-butyrate, F. 123.5-124.5, [a] D = + 54 (c = 1, chloroform), 17a-oxy-progesterone-oenanthate, F. 1l3 , 5-115, [a] 22 <B> '</B> _ + 56 (c = 1, chloroform), 17a-oxy-progesterone caprylate, F.75-75.5, [a125 = + 53, 8 (c = 1, chloroform).
Solubilities in comparison to progesterone and to 17a - oxy-progesterone -17 - acetate (mgfcm3, at room temperature):
EMI0002.0045
Sesame oil <SEP> levulinic acid butyl ester
<tb> Progesterone <SEP> l6-20 <SEP> 80-90
<tb> 17a-oxy-progesterone-17-acetate <SEP> <B><I>-0,5</I> </B> <SEP> 5-8
<tb> 17a-oxy-progesterone-17-propionate <SEP> 7-10 <SEP> 70-80
<tb> 17a-Oxy-progesterone-17-butyrate <SEP> 10-15 <SEP> 120-130
<tb> 17a-Oxy-progesterone-17-valerianat <SEP> 25-29 <SEP> 350-400
<tb> 17a-oxy-progesterone-17-oenanthate <SEP> 10-15 <SEP> 95-100
<tb> 17a-oxy-progesterone-17-caprylate <SEP> miscible <SEP> miscible <I> Example 3 </I> 2,
0 g of 17a-oxy-progesterone in 50 cm = enanthic anhydride with 2.3 g of p-toluenesulphonic acid hydrate are shaken for 4 days at 37 in the absence of nitrogen and light, then 60 cm3 of methanol and 0.78 cm3 of concentrated hydrochloric acid are added and so long under Nitrogen heated under reflux until there is no more color reaction to enol with tetranitromethane (75 minutes).
Now, after cooling, 20 cm3 of pyridine and 50 cm3 of water are added to the reaction mixture and steam distillation is closed in a slight vacuum at 50-55 under nitrogen.
The steam distillation residue is extracted with methylene chloride, the methylene chloride solution is washed with 2N hydrochloric acid, sodium bicarbonate and water, then dried and evaporated in vacuo under nitrogen.
The residue, which soon crystallizes, is triturated with pentane and, after suctioning off, gives 2.2 g of 17a-oxy-progesterone-nanthate with a melting point of 95 to 104. After recrystallization from isopropyl ether, 1.8 g with a melting point of 108 to 110 remain. Further recrystallization increases the melting point to 113.5-115.