DE1037452B

DE1037452B - Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-4-pregnen-11ª, 17ª, 21-triol-3, 20-dionen bzw. 6-Halogen-4-pregnen-17ª, 21-diol-3, 11, 20-trionen und deren 21-Acylaten

Info

Publication number: DE1037452B
Application number: DEU3952A
Authority: DE
Inventors: George Basil Spero; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1955-07-01
Filing date: 1956-06-13
Publication date: 1958-08-28
Also published as: US2838532A; CH350648A

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-4-pregnen-11ß,1'7a,21-triol-3,20-dionen bzw. 6-Halogen-4-pregnen-1 7 a,21-diol-3,11,20-trionen und deren 21-Acylaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dionen (6-Halogenhydrocortisonen) bz«-. 6-Halogen-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,10-trionen (6-Halogencortisonen) und deren 21 Acylaten.
Die 6-Halogenhydrocortisone bzw. 6-Halogencortisone und ihre 21-Ester haben antiphlogistische, antirheumatoide, arthritische, etwas rnineralcörticoide sowie antiinflammatorische Eigenschaften. Sie eignen sich zur Behandlung von entzündlichen Zuständen der Haut, Augen und Ohren des Menschen und wertvoller Haustiere, die durch verschiedene Bakterien- und Pilzinfektionen verursacht werden, sowie zur Behandlung von Kontaktdermatitis und anderen allergischen Erscheinungen.
Die neuen 6-Halogenhydrocortisone bzw. 6-Halogencortisone und deren 21-Ester werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom vom Atomgewicht 19 bis 80 und R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen bedeuten, mit Osmiumtetroxyd und einem Sauerstoff abgebenden Hydroxylierungsmittel in bekannter Weise oxydativ hydroxyliert, gegebenenfalls den 21ständigen Esterrest verseift, gegebenenfalls die durch Hydrolyse oder möglicherweise während der oxydativen Hydroxylierung erhaltene freie Hydroxylgruppe in 21-Stellung in an sich bekannter Weise verestert und gegebenenfalls die llß-ständige Hydroxylgruppe in bekannter Weise mit Chromtrioxy d und Essigsäure oxydiert.
Die als Ausgangsstoffe füg das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen können erhalten werden, indem man ein 3-Ketal eines 11-Oxy- oder 11-Keto-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-carbonsäureester in bekannter `'eise in das entsprechende 5(6)-Epoxyd überführt, den Epoxydring mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasserstoff, unter Bildung eines in 3-Stellung ketalisierten 11-Oxy- oder 11-Keto-6-halogen-17(20)-pregnen-5-ol-3-on-21-carbonsäureesters öffnet, anschließend mit einem die Carboxylgruppe reduzierenden Mittel, z. B. LiAIH;, in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei das 3-Ketal eines 6-Halogen-17(20)-pregnen-5,llß,21-triol-3-ons erhalten wird, die 3ständige Ketalgruppe, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung des Reduktionsproduktes, in bekannter Weise hydrolysiert, darauf die 21ständige Hydroxylgruppe nach bekannten Verfahren verestert und schließlich das erhaltene 6-Halogen-17 (20)-pregnen-5,11 ß,21-triol-3-on-21-acylat mit einem Wasser abspaltenden Mittel, wie Chlorwasserstoff oder Girards Reagenz, in ein 6-Halogen-4,17(20)-pregnadien 11ß,21-diol-3-on-21-acylat überführt.
Bei der oxydativen Hydroxylierung gemäß der Erfindung wird ein 6-Halogen-4,17(20)-pregnadien-llß,21-diol-3-on-21-acylat, vorzugsweise 6-Fluor-4,17(20)-;cis]-pregnadien-llß,21-diol-3-on-21-acetat, die cis-Isomeren werden in höherer Ausbeute umgewandelt als die trans-Isomeren, mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd und einem Sauerstoff liefernden Oxydationsmittel behandelt. Solche Oxydationsmittel sind H.0" Persäuren, Alkylperoxyde, Aminoxydperoxyde usw.
Gemäß einer bevorzugten Arbeitsweise verwendet man in tertiärem Butylalkohol bei etwa Zimmertemperatur etwa 2 bis 3 Moläquivalente Oxydationsmittel und weniger als 0,05 Moläquivalente Osmiumtetroxyd, bezogen auf das Ausgangssteroid.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) 6-Fluor-4-pregnen-l l ß,17a,21-triol-3,20-dion-.' 21-acetat Zu einer Lösung von 250 m8 6-Fluor-4,17(20)-"cispregnadien-11ß,21-diöl=3-on-21-acetat in 13 ml tertiärem Butylalköhol wurden 0,127 ml Pyridin und dann eine Lösung von 245 mg N-Methylmorpholinoxydperoxyd in 1 ml -tertiärerri ' Butylalkohol gegeben. Das N-Methylmorpholinoxyd-peroxyd wurde durch . Umsetzung von N-Methylmorpholin mit 2 Moläquivalenten 11,0, in tertiärem Butylalkohol erhalten. Nachdem man noch eine Lösung von 4 g Osmittmtetroxyd in 5 ccm tertiärem Butylalkohol zugegeben hatte, wurde die erhaltene Mischung 18 Stunden auf etwa 25°C gehalten, dann mit 0,5 ml einer 0,5 n-wäßrigen Lösung von Na2S201 und etwas Filterhilfsmittel (bekannt unter dem Handelsnamen Magnesol) versetzt. Es wurde filtriert und der größte Teil des tertiären Butylalkohols bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Konzentrat wurde durch portionsweise Zugabe von 10 ml Wasser verdünnt. Der Steroidniederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Aceton erhielt man praktisch reines 6-Fluor-4-pregnen-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat. F.210 bis 218°C. b) 6-Fluor-4-pregnen-11ß,17a-21-triol-3,20-dion Eine Lösung von 422 mg 6-Fluor-hydrocortisonacetat in 4 ml Methanol wurde durch Hindurchleiten von Stickstoff von gelöstem Sauerstoff befreit, ebenso eine Lösung von 404 mg Kaliumbicarbonat in 4 ml Wasser. Die beiden Lösungen wurden bei 18 bis 20°C miteinander vermischt (unter Stickstoff), wobei die Temperatur auf 24 bis 26°C anstieg. Man rührte bei Zimmertemperatur 5 Stunden (unter Stickstoff) und neutralisierte dann mit verdünnter Essigsäure. Die neutrale Lösung wurde durch Vakuumdestillation bei Zimmertemperatur eingeengt und dann 16 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Man filtrierte vom ausgefallenen 6-Fluor-hydrocortison, wusch mit Eiswasser und trocknete. F. 200 bis 207°C.
Verwendet man im obigen Beispiel an Stelle von 6-Fluor-hydrocortisonacetat 6-Chlor-hydrocortisonacetat, so erhält man 6-Chlor-hydrocortison. Beispiel 2 6-Chlor-4-pregnen-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat Man arbeitete wie im Beispiel 1, verwendete aber als Ausgangssteroid 6-Chlor-4,17(20)-Cis] -pregnadien-1 1ß,21-diol-3-on-21-acetat,worauf man das obenerwähnte 6-Chlorderivat erhielt.
In gleicher Weise kann man andere 6-Halogen-4-pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acylate erhalten, wenn man von 6-Halogen-4,17(20)-pregnadien-llß,21-diol-3-on-21-acylaten ausgeht, in denen der Acylrest ein anderer als der Acetatrest ist. Das nach dem Verfahren des Beispiels l a) erhältliche 6-Fluor-4-pregnen-l lß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat kann in bekannter Weise mit Chromsäure in Essigsäure oder nach dem in der USA.-Patentschrift 2 751402 beschriebenen Verfahren in 6-Fluor-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat (6-Fluorcortisonacetat) umgewandelt werden.

Claims

PATENTANSPRüCHE: Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-4-pregnenllß,17a,21-triol-3,20-dionen bzw. 6-Halogen-4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trionen und deren 21 Acylaten der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen und R1 eine ß-ständige Hydroxylgruppe oder Ketosauerstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Halogen-4,17(20) -pregnadien - l lß,21- diol -3 - on-21-acylat der allgemeinen Formel in der X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Osmiumtetroxyd und einem Sauerstoff abgebenden Hydroxylierungsmittel in bekannter Weise oxydativ hydroxyliert, gegebenenfalls den 21ständigen Estexrest verseift, gegebenenfalls die durch Hydrolyse oder möglicherweise während der oxydativen Hvdroxylierung erhaltene freie Hydroxylgruppe in 21-Stellung in an sich bekannter `"eise verestert und gegebenenfalls die llß-ständige Hydroxylgruppe in bekannter Weise mit Chromtrioxyd und Essigsäure oxydiert.