DE1046625B - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazone - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazone Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von am Amidstickstoff basisch substituierten Phthalazonen der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeuten Rt einen - gegebenenfalls im Kern substituierten - Aryl- oder Aralkylrest, R2 eine zweiwertige gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit wenigstens 2 und höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 niedrigmolekulare Alkylreste, die zu einem heterocyclischen Ring geschlossen sein können.
• Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten, indem man Phthalazone der allgemeinen Formel in Form ihrer Alkaliverbindungen mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel zur Umsetzung bringt. In diesen Formeln steht Hal für ein Halogenatom, während R1, R2, R3 und R4 die zuvor angegebene Bedeutung haben.
• Als Ausgangsstoffe für das Verfahren seien beispielsweise folgende Phthalazone genannt: 4-Phenylphthalazon 4 - m - Kresylphthalazon, 4 - a - Naphthylphthalazon, 4-Benzylphthalazon, 4-Benzyl-6(7)-chlorphthalazon, 4-p-B rombenzylphthalazon, 4-o-Methoxybenzylphthalazon, 4-p=Isopropoxybenzylphthalazon.
• Als Halogenalkylamine kommen für die Kondensation in Frage: Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylaminoäthylchlorid, Piperidinoäthylchlorid, Pyrrolidinoäthylchlorid, Morpholinäthylchlorid, Imidazolinäthylchlorid, l-Dimethylamino-3-chlorpropan, 2-Dimethylamino -3- chlorpropan, 1 - Methyläthylamino-3-chlorbutan.
• Zur Durchführung der Kondensation, die nach bekannten Methoden erfolgt, löst man vorteilhaft die Phthalazone in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, und setzt unter Rühren und Kühlen äquimolekulare Mengen eines Alkalimetalls oder Alkaliamids, vorzugsweise Natriumamid, zu. Hierbei bilden sich die Alkaliverbindungen der Phthalazone. Zweckmäßig erwärmt man das Reaktionsgemisch nach Eintragen des Natriumamids noch einige Zeit auf mäßig erhöhte Temperatur, vorteilhaft auf 50 bis 800 C, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Anschließend gibt man das Halogenalkylamin bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur zu und vervollständigt die Reaktion durch mehrstündiges Erhitzen bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
• Man kann jedoch auch das Phthalazon und das Halogenalkylamin in dem Lösungsmittel lösen und daraufhin erst das Natriumamid, zweckmäßig bei mäßig erhöhter Temperatur, beispielsweise 40 bis 500 C, eintragen und die Reaktion ebenfalls durch nachträgliches Erhitzen zu Ende führen. Die Umsetzung läßt sich ferner auch so durchführen, daß das Phthalazon mittels wäßriger oder alkoholischer Atzalkalien zunächst in sein Alkalisalz übergeführt, dieses auf übliche Weise isoliert und dann, in den genannten Lösungsmitteln suspendiert, mit den Halogenalkylaminen unter Rühren zur Umsetzung erhitzt wird.
• Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Auswaschen der Reaktionslösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung oder durch Aufnehmen der entstandenen basisch substituierten Phthalazone in verdünnter Säure, Fällen der freien Base mit Alkali und Ausziehen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Äther oder Benzol. Die Reinigung der Endprodukte kann entweder durch Vakuumdestillation oder Uberführung in geeignete Salze vorgenommen werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise auch quaternisieren.
• Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phthalazone sind bekannt oder nach bekannten Verfahren erhältlich, z. B. durch Kondensation von Hydrazin mit o-Benzoyl-benzoesäure, m-Toluyl-o-benzoesäure, Benzalphthalid, p-Chlorbenzalphthalid, p-Methoxybenzalphthalid, Naphthobenzalphthalid.
• Die nach dem beanspruchten Verfahren erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar, die in der Literatur bisher nicht beschrieben sind. Bekannt sind lediglich am Stickstoff basisch substituierte Phthalazone, die am Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Diazinrings Substituenten aufweisen. Als solche sind genannt: Alkyl, Alkyloxy, Aryloxy oder die entsprechenden Thioverbindungen (DAS 1005072).
• Diese bekannten Verbindungen haben antiphlogistische und analgetische Wirkung.
• Demgegenüber zeichnen sich die gemäß vorliegender Erfindung erhältlichen Verbindungen durch histaminolytische, spasmolytische und lokalanästhetische Wirksamkeit aus, wobei insbesondere die außerordentlichstarke, spezifischeundlanganhaltendeAntihistaminwirkung der neuen Verbindungen hervorzuheben ist.
• Die Erreichung dieses besonderen Effektes ist an das Vorhandensein eines - gegebenenfalls substituierten - Aryl- oder Aralkylrestes am Kohlenstoffatom in 4-S tellung des Diazinrings gebunden. Diese neue Erkenntnis war der genannten Veröffentlichung nicht zu entnehmen.
• Gegenüber bekannten, in gleicher Richtung wirkenden Stoffen zeichnen sich die erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen durch erhöhte Wirksamkeit bzw. Dauerwirkung und Spezifität aus. So erreichen die bekannten Verbindungen 2-Dimethylaminoäthyl- (o-benzylphenol) -ätherhydrochlorid und N-BenzyI-N-phenyl-4-amino-1-methyl-piperidin-lactat nur etwa ein Viertel N-Benzyl-N-phenyl-amino-methylimidazolinhydrochlorid nur ein Dreißigstel der Antihistaminwirkung (am isolierten Meerschweinchenileum) des erfindungsgemäß hergestellten 2-(B-Dimethylaminoäthyl) - 4-p-chlorbenzylphthalazon- (1) - hydrochIorids (Beispiel 2, Absatz 2); dem letzteren steht ferner das bekannte N-(2-Dimethylamino-2-methyläthyl) -phenothiazinhydrochlorid hinsichtlich seiner Dauerwirkung erheblich nach, (vgl. auch »Arzneimittel-Forschung« 1957, S. 678 bis 681, und 1958, 5219 bis 223).
• Von den bekannten ähnlich wirkenden Stoffen weichen die neuen Verbindungen außerdem in ihrer Konstitution weitgehend ab und stellen somit einen neuen Typ hochwirksamer Antihistaminica dar. Sie lassen sich auch zur Herstellung von Penicillinsalzen mit Depotwirkungen verwenden.
• Beispiel l Eine Lösung, bestehend aus 23,6 Gewichtsteilen 4-Benzylphthalazon, 5,6 GewichtsteilenÄtzkali, 200Volumteilen Wasser und 50 Volumteilen Alkohol wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Aceton gewaschen und bei 110.0 C getrocknet. 14,8 Gewichtsteile des hierbei erhaltenen Kaliumsalzes des 4-Benzylphthalazons werden in 75 Volumteilen Toluol suspendiert, bei etwa 900 C allmählich mit 8,2 Gewichtsteilen ß-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt und noch einige Stunden unter lebhaftem Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 Volumteilen Wasser versetzt;die wäßrìge Schicht von der Toluol- schicht abgetrennt und letztere mit Wasser und 3 O/oiger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Toluols werden 15,1 Gewichtsteile 2- (ß-Diäthylaminoäthyl) -4-benzylphthalazon-(1) [Kpso ,=208 bis 2140 C] erhalten, dessen Hydrochlorid bei 142 bis 1430 C schmilzt.
• In analoger Weise erhält man aus dem Kaliumsalz des 4-Benzylphthalazons und p-Dimethylaminoäthylchlorid das 2- (ß-Dimethylamionäthyl) -4-bezylphthalazon-(1) [Kap.03= 215 bis 2220 C], dessen Hydrochlorid bei 1780 C schmilzt. Das Jodmethylat der Base schmilzt bei 2000 C.
• In analoger Weise erhält man aus 24,3 Gewichtsteilen des Kaliumsalzes des 4-Benzylphthalazons und 13 Gewichtsteilen 1-Dimethyl-amino-3-chlorpropan 20,6 Gewichtsteile 2- (3'-Dimethylaminopropyl) -4-benzyl-phthalazon-(1) [Kp.0,5=2180Cj, dessen Hydrochlorid bei 173 bis 174O C schmilzt.
• Beispiel 2 22,2 Gewichtsteile 4-Phenylphthalazon werden in 300 Volumteilen Toluol suspendiert, mit 10Gewichtsteilen Toluol feingepulvertem Natriumamid versetzt und unter Rühren bis schließlich auf 900 C erhitzt und die Ammoniakentwicklung beendet ist. Anschließend tropft man im Laufe einer halben Stunde 15 Gewichtsteile p-Diäthylaminoäthylchlorid zu und kocht noch einige Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen und Absaugen wird dieLösung zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Destillation werden 18,6 Gewichtsteile 2- (,ß-Diäthylaminoäthyl) -4-phenylphthalazon-(1) erhalten [Kp.o5=225 bis 2300 cm, dessen Hydrochlorid bei 1980 C schmilzt.
• In analoger Weise werden aus 30,4 Gewichtsteilen 4-p-Chlorbenzylphthalazon-(1), F. =2180 C (hergestellt durch Umsetzung von p-Chlorphenylessigsäure und Phthalsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat und anschließende Kondensation des entstandenen p-Chlorbenzalphthalids, F.=1500 C, mit Hydrazin) und 16,7 Gewichtsteilen p-Dimethylaminoäthylchlorid 26,3 Gewichtsteile 2-(ß-Dimethylaminoäthyl) -4-p-chlorbenzylphthalazon- (1) erhalten [Kp.0,2 =215 bis 2200 C], dessen Hydrochlorid bei 2480 C schmilzt.
• Ebenso erhält man aus 4-p-Propoxybenzylphthalazon- (1), F. = 1900 C (hergestellt durch Umsetzung von p-Propoxyphenylessigsäure mit Phthalsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat und anschließende Kondensation des entstandenen p-Propoxybenzalphthalids, F.=99 bis 1000 C, mit Hydrazin), und ,B-Dimethylaminoäthylchlorid das 2-(ß-Dimethylaminoäthyl) -4-p-propoxybenzylphthalazon- (1), dessen Hydrochlorid bei 1420 C schmilzt.
• 26,6 Gewichtsteile 4-p-Methoxybenzylphthalazon, F. =1960 C (hergestellt durch Umsetzung von p-Methoxyphenylessigsäure mit Phthalsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat und anschließende Kondensation des entstandenen Methoxybenzalphthalids, F. =1480, mit Hydrazin), 400 Volumteile Toluol und 20 Gewichtsteile -Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid werden unter Rühren bei 40 bis 500 C mit 13 Gewichtsteilen gepulvertem Natriumamid versetzt und anschließend mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird abgekühlt, mit Wasser versetzt, die wäßrige Schicht von der Tuluolschicht abgetrennt und letztere mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Aus dem Toluol läßt sich nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels unverändert Ausgangsmaterial zurückgewinnen. Die salzsaure Lösung wird mit Natronlauge versetzt und die ausgeschiedene Base in Ather aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Athers erhält man 23 Gewichtsteile 2- (ß-Dimethylaminoäthyl) -4-pmethoxybenzylphthalazon- (1) [Kp.02 = 220 bis 2230 cm, dessen Hydrochlorid bei 202 bis 2030 C schmilzt.
• In analoger Weise wird aus 4-p-Isopropoxybenzylphthalazon und B- Morpholinoäthylchlorid das 2-(4-Morpholinoäthyl)-4t-isopropoxybenzylphfflalazon- (1) erhalten, dessen Hydrochlorid bei 100 bis 1010 C schmilzt.
• Analog hierzu erhält man aus 49,5 Gewichtsteilen 4-Benzvl-6 (7) -chlorphthalazon, F. = 1630 C (hergestellt durch Umsetzung von Phenylessigsäure mit 4-Chlorphthalsäureanhydrid und anschließende Kondensation des entstandenen Benzal-4(5)-chlorphthalids, F. = 156 bis 1570 C, mit Hydrazin), und 21 Gewichtsteilen ß-Dimethylaminoäthylchlorid 29,7 Gewichtsteile 2- (fl-Dimethylaminoäthyl) -4-benzyl - 6 (7) - chlorphthalazon-(1) [Kp.o 5=230 bis 2400 C], dessen Hydrochlorid bei 203 bis 2040 C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phthalazone der allgemeinen Formel in der R1 einen - gegebenenfalls im Kern substituierten - Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, R2 eine zweiwertige gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit wenigstens 2 und höchstens 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R5 und R4 niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten, die gemeinsam mit dem Stickstoff Glieder eines heterocyclischen Ringes sein können, bzw. deren Salze oder quaternärer Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Phthalazone der allgemeinen Formel in Form ihrer Alkaliverbindungen mit tertiären Halogenalkylaminen der Formel umsetzt, wobei Hal für ein Halogenatom steht und R,, R2, R8und R4 die zuvor beschriebene Bedeutung haben, und die erhaltenen Phthalazone in an sich bekannter Weise in ihre Salze bzw. quaternären Ammoniumverbindungen überführt.