DE1042591B - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-Amino-1,3,4-thiadiazolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2 -Amino - 1,3,4 - thiadiazolen Die Erfindung betrifft Verfahrensweisen zur Herstellung von neuen, in 5-Stellung substituierten 2-Arnino-1,3,4-thiadiazol#en der allgemeinen Formel in welcher R=2-Thienyl, o-Chlorphenyl oder o-Tolyl bedeutet.
• Diese Verbindungen haben zentrallähmende Wirkung und sind als Ataractica bei Angst- und Erregungszuständen sowie bei nervösen Spannungen besonders wirksam. Es handelt siclh dabei um einen primären Effekt, da weder die Muskelspannung, noch die polysvnaptisohen Markreflexe, noch das neurovegetative System beeinflußt werden. Die Verbindungen können in täglichen Dosen von 200 bis 1000 und gegebenenfalls in noch 'höheren Dosen verabreicht werden. In einigen Fällen wurden z. B. 25-m-Tabletten drei bis neunmal täglich und in anderen Fällen 10-mg-Tabletten drei bis sechsmal täglich angewendet. Stets wurden erhebliche Erfolge gegen Angst, Schlaflosigkeit und Rastlosigkeit erzielt.
• Die erfindungsgemäß erhältlichen, basischen Substanzen können als solche oder in Form ihrer Salze mit anorganischen Säuren, wie Salz- oder Schwefelsäure verwendet werden. In diesem Fall müssen natürlich die Dosen so eingestellt werden, daß stets die r e Wünschte Menge an freier Base verabreicht wird.
• Wenn z. B. 2-Amino-5-(2-thienyl)-1,3,4-th-iadiazolhydrochlorid anstatt der freien Base angewendet wird, müssen die Dosen um rund 20 11/o- erhöht werden.
• Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach zwei verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Nach dem ersten Verfahren werden Carbonsäurechloride der Formel R-COCI in welcher R=2-Thienyl, o-Chlorphenyl oder o-Tolyl bedeutet, mit Thiosernicarbazid in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Pyridin, umgesetzt und die erhaltenen NI-Acylthiosemicarbazide der Formel R-CONHNHCSNH, einige Minuten mit rund 2 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und gegebenenfalls unlösliches Material abfiltriert. Die Endprodukte werden dann durch Zusatz von Ammoniak bis ZUM PH-Wert 8 aus-!zefällt. Nach dem zweiten Verfahren wird ein Thiosemicarbazon der Formel R-C H=t:=N-NH-C S -NH2, in welcher R die obige Bedeutung hat, in Wasser suspendiert und mit EisenIII-chlorid auf 80' C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann zur Trockne eingeengt und das gebildete Thiadiazol aus Salzsäure, unter Bildung desHydrochlorids,umkristallisiert. Diefreien Thiadiazole können aus dem Hydrochlorid durch Zusatz eines Alkalis erhalten werden.
• Sie können mit anorganischen Säuren in andere Salze umgewandelt werden, indem man sie mit einer äquivalenten Menge der gewünschten Säure, z. B. Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure, Jod- oder Bromwasserstoffsäure, versetzt.
• Beispiel 1 Eine Mischung von 18,2g Thiosemicarbazid und 150 ccm Pyridin wird auf 0' C gekühlt. Dann werden allmählich unter ständigem Rühren 31 g o-Methylbenzoylchlorid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt, dann in 350 ccm kaltes Wasser gegossen, wobei sich ein reicher Niederschlag abscheidet, der abgesaugt und getrocknet wird. Ausbeute: 37 o - Methylbenzoyltbiosernicarbazid (88 111c, der Theorie). Zu 20,9 g dieses Produktes werden tropfenweise unter Rühren 100 ccm Schwefelsäure gegeben. Die Reaktion ist exotherm. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, wird die Mischung gekühlt und allmählich unter Rühren mit 2000 ccm Wasser verdünnt. Die Lösung wird darauf filtriert, mit konzentriertem Ammoniak auf den pH-Wert 8 eingestellt und gekühlt. Der ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute: 16g (8411N) 2-Amino-5-(o-tolyl)-1,3-,4-thiadiazol. Schmelzpunkt 128 bis 129' C.
• Beispiel 2 197- 2-Thenaldehydthiosemicarl)azon werden mit 121 Wasser und 540- EisenlII-chlorid 30-Minnten auf 80'C erwärmt. Ein kleiner kristalliner Anteil ivird abgesaugt, die filtrierte Lösung mit Natriumhvdrosulfit entfärbt, im Vakuum bis zur beginnenden kristallabscheidung eingeengt und in einem Eisbad gekühlt. Die Kristalle werden abgesaugt und aus 10"/oiger Salzsäure umkristallisiert. Ausbeute: 132 g (56 Ofe, der Theorie) 2-Amino-5-(2-thienyl)-1,3,4-thiadiazolhydrochlorid; Schmelzpunkt 241 bis 43' C. Beispiel 3 Eine Mischung von 25g o-Chlorbenzaldehydthiosemicarbazon, 1250ccm Wasser und 60g EisenIII-chlorid wird 45 Minuten auf 80' C erwärmt; ein kleiner Anteil ungelöster Kristalle wird abgesaugt, die Lösung mit Natriumhydrosulfit entfärbt und im Vakuum, bis zur beginnenden Kristallabscheidung eingeengt. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt, das Produkt abgesaugt und aus 1011/9iger Salzsäure umkristallisiert. Ausbeute: 15,5 - (53 11/c- der Theorie) 2-Arnino-5- (o-chlorphenyl) -1,3,4-thiadiazol-hyd-rochlorid; Schmelzpunkt 184 bis 1860 C. Beispiel 4 Eine Mischung von 193g o-Tolualdehydthiosemicarbazon, 15 1 Wasser und 500 g EisenlII-chlorid wird rund 30 Minuten auf 80' C erwärmt. Ein kleiner Anteil ungelöster Kristalle wird abgesaugt, die Lösung mit Natriumhydrosulfit entfärbt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallabscheidung eingeengt. Nach Kühlung in einem Eisbad wird das Produkt abgesaugt und aus 10 1/oiger Salzsäure umkristallisiert. Ausbeute: 125 g (55 0/& der Theorie) 2-Amino-5-(o-tolyl)-1,3,4-thiadiazol; Schmelzpunkt 128 bis 30' C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 2-Amino-1,3,4-thiadiazolen der all-,gemeinen Formel in welcher R einen 2-Thienyl-, o-Chlorphenyl- oder o-Tolylrest bedeutet, und deren Salzen mit Mineralsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man a.) ein Carbonsäurechlorid der Formel R-C 0 CI, in welch#er R die obige Bedeutung hat, mit Thiosetnicarbazid behandelt und das entstandene Acylthiosemicarbazid der Formel R-CONH-NHCSNH2 mit konzentrierter Schwefelsäure dehydratisiert, oder b) ein Thiosemicarbazon der Formel R-CH=N-NH-CS-NH2 in welch-er R die obige Bedeutung hat, in wäßriger Suspension mit Eisen'II-chlorid in Wasser auf 80' C erhitzt, die Lösung zur Trockne einengt und den Rückstand aus verdünnter Salzsäu,re umkristallisiert, und gegebenenfalls die erhaltenen Salze mit Alkalien in die freien Basen überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 827 948; Patentsch-rift Nr. 6789 des Amtes für Erfindungs-und Patentwesen in der sowjetischen Besatzungszone Deutschlands. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind drei Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.