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DE2942564A1 - Harnstoffe und thioharnstoffe - Google Patents

Harnstoffe und thioharnstoffe

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Publication number
DE2942564A1
DE2942564A1 DE19792942564 DE2942564A DE2942564A1 DE 2942564 A1 DE2942564 A1 DE 2942564A1 DE 19792942564 DE19792942564 DE 19792942564 DE 2942564 A DE2942564 A DE 2942564A DE 2942564 A1 DE2942564 A1 DE 2942564A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ppm
general formula
ureas
products
ita
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792942564
Other languages
English (en)
Inventor
Miguel Ribalta Baro
Leonida Bruseghini
Jorge Adsara Dalmau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Original Assignee
Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Investigacion Tecnica y Aplicada SA filed Critical Investigacion Tecnica y Aplicada SA
Publication of DE2942564A1 publication Critical patent/DE2942564A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

In der Vorbeugung und Behandlung von iJlzeivttionen des Verdauungstraktes sind eine Heine von Medikamenten bekannt, die jedoch insgesamt keine zufriedenstellende Wirksamkeit auf «-eisen und ausserdem zu Nebenwirkungen führen, die oftmals irreversibel sind«
Demnach ist es offensichtlich, dass eine Lücke in der Therapie der Ulzerationen besteht und die Notwendigkeit neuer Verfahren zum Krhalt neuer wirkungsvoller Produkte vorhanden ist.
Die vorliesende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Harnstoffen und Thioharnstoffen mit farmazeutischer Wirksamkeit gegen Ulzerationen» Insbesondere bezieht sich die» Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von I3enzy.l harnstoffen und Benzylthioharnstoffen der allgemeinen Formel I
" /^- Y_ CH0 - NH- CX- NH- R_ I
in der R Wasserstoff, Alkyl, Halogene oder Alkoxy R0 Wasserstoff, Alkyl, Halogene oder Alkoxy X Sauerstoff oder Schwefel
R Alkyl, Alkenyl oder Aryl
bedeuten, bei dem Amine der allgemeinen Formel II
T-O — CH2 NII2 II
R2 '-mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formel III
R, - NCX III
umgesetzt werden oder aber, wahlweise, Amine der allgemeinen Formel IV
030018/0914
R, - NFIQ IV
mit Isocyanaten der allgemeinen Formel V oder Isothiocyanaten
R2
C; >— ch„ - Ncx
wobei in allen Fällen R , R , R und X die Bedeutung wie in I
■*- " j
haben.
Zur Herstellung der ßenzylharnstoffe und Benzylthioharnstoffe der al]gemeinen Forme] I werden äquimolgkulare Mengen des substituierten Amins mit dem geeigneten Isocyanat oder Isothiocyanat umgesetzt. Hierbei wird das Isocyanat oder Isothiocyanat langsam einer Lösung des Amins in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit oder ohne Rührung hinzugegeben. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aethyläther, Benzol, Toluol, Halogenderiyate von Kohlenwasserstoff usw. Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, nämlich zwischen OQC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Wahlweise kann die Umsetzung auch ohne Verwendung eines Lösungsmittels erfolgen, obwohl in diesem Fall die Hinzusetzung mit grosser Vorsicht durchg« führt werden muss und vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, da die Umsetzung sehr exothermisch verläuft.
Die Absonderung der Produkte ist im allgemeinen äusserst einfach, da es sich bei der Mehrzahl der Produkte um kristalline Verbindungen handelt, die nach Abkühlung der Reaktionsmischung durch Filtrierung ausgeschieden werden können. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, die Kristallisierung zu veranlassen, indem Kristalle der bei einer früheren Umsetzung erhaltenen Verbindung gesät werden oder durch Abschaben mit einem Glasstab.
030018/0914
ORIGINAL INSPECTED
-S-
Das kristallisierte Produkt besitzt noriralorwcise hohe Heinheit uiifl kann wahlweise in einem geeigneten Lösungsmittel rekristallisiert werden.
Anschliessend werden Beispiele des ''erstellungsverfahrens einiger der Verbindungen der Tabelle I angegeben, ohne dass die Erfindung auf diese beschrankt ist und bei denen in der Praxis Einzelheiten geändert werden können, die in jedem konkreten Fall nur die günstigsten Verfahrensbedingungen betreffen.
Tabelle I: Serie von Harnstoffen
Ri
H
3-Cl
2-C1
3-Cl
4-Cl
4-CH.
2-P
2-OCH,
3-OCH,
4-OCH,
3-OCH.
H
3-Cl
H
,3-Cl
R2
H H H H H H H H H H H
4-OCH. H H H H
CH CH
C2H
C2H
C2H5
C2H5
COH_
C2H5
396
397
311 312 239 24O 310 313 314 315 24l 398
399
400
401
CH2-NH-CO-NH-R
ITA* Schmelzpunkt (QC)
95-96
91-93
IO5-IO6
122-124
120-121
l4o
126-127
114-115
115,5-116
117-117,5
113 100-101
97-98 IO7-IO9 IO8-IO9
030018/0914
ORIGINAL INSPECTED
1S
ITA
Schmelzpunkt (ac)
H H Cyclohexyl 402 161-163
3-Cl H Cyclohexyl 403 171-171,5
H H C6H5 4o4 169-171
4-Cl H C6H5 405 172,5-173,5
H H 4-Cl-C6H4 4o6 211-213
4-Cl H 4-Cl-C6H4 407 228-230
H H 1-Naphtyl 4ü8 205-207
3-Cl H 1-Naphtyl 409 189-191
betriebsinterne Bezeichnung
Tabelle II: Serie von Thioharnstoffen
.. CHn-NH-CS-NlI-R
Rl
H 3-Cl
3-Cl 4-Cl 4-CH3 2-OCH. 3-OCH, 4-OCH,
H 4-Cl
H 4-Cl
H H H H H H H H H H H H H
CH
CH
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5 Allyl
Allyl
c6lI5
C6H5
Schmelzpunkt (QC)
76-78
62-64 102-103
66-67 100-101
82-83 82-84
68-69
91-93
80-81 142-144 142-143
Beispiel I; Herstellung von N-Benzyl-N-äthylharnstoff(ITA-234)
030018/09U
ORIGINAL INSPECTED
Einer Lösung von 5,0 g (O,o4b7 mol) ücnz.yj.nniin in 20 ml wasserfreiem Benzol werden langsam 3»7 ml (0,0^67 mol) Ae thy 1·- isocyanat hinzugegeben. Die Umsetzung verlauft exothermisch· Die Rührung wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, und über eine Nacht wird die Lösung im Kühlschrank gelassen. D ui* ch Filtrierung erhält man 7 »6 g (92%) eines festen, weissen und kristallinen Produktes. Schmelzpunkt = 100,5-lOlöC.
Zwei Kekristallisierungen mit Methanol erhöhen den Schmelzpunkt auf 105-106s C.
Infrarot (BrK): Intensivbnnden bei 3330(NH) l62O - (C=O),
1590 (C=O) und 12^0 cm"1. Magnetische Kernresonanz (CDCl,):
;-7|01 ppm (S , 5 |ar omatisch)
>:6,0't ppm (t,l,NH)
x5,7O ppm (t,l,NH)
,4,11 ppm (d,2,CH2-C6H )
«,3,22-2,70 ppm (m,2 ,CH2-CH5)
^ 0,92 ppm (t, 3, CH3)
Beispiel II: Herstellung von N-(m-ch].orbenzyl)-?>-äthylharnstoff (ITA-31^T"
Einer Lösung von 7,5 g (0,053 mol) m-Clorbenzylamin in 25 ml wasserfreiem Benzol werden tropfenweise Ί,2 ml (0,053 mol) Aethj isocyanat hinzugegeben. Es findet eine energische Umsetzung statt, und nach Abkühlung scheidet sich ein kristallines, weisst festes Produkt ab, das filtriert und mit Benzol gewaschen wird; man erhält 11,0 g (97/ό) mit einem Schmelzpunkt = 120-121Q C. Infrarot (BrK): Intensivbanden bei 3310(NH) 1620 (C-O), I58O (C=O) und I25O cm"1.
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ORIGINAL INSPECTED
Magn. Kernresonanz (CDCl ):
{, 7 »17 pp'n ( s ι Ί , aromatisch) i6,23 ppm (t,1,NH)
i5,72 ppm (t,l,NH)
^4,22 ppm (d,2,CH2-C6H5)
S 3,^2-2,83 ppm (m,2,CII2-CH3)
51,03 ppm (t,3,CH3)
Beispiel III; Herstellung von N-(m-chlorbenzyl)-N-(t-butyl)-harnstoff (IT A-Ή)!)"
Einer Lösung von ^1Og (0,0207 mol) m-Olorbenzylamin in 20 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise 3,33 ml (0,0287 mol) Terbutylisocyanat hinzugegeben. Die Umsetzung verläuft exothermisch und nach Abkühlung wird ein festes, woisses,kristallines Produkt abgeschieden, das gefiltert und mit Äther gewaschen wird; man erhält 6,1 g (90%) mit einem Schmelzpunkt = IO8-IO90 C. Infrarot (HrK): Intensivbanden bei 3330 (NH), l66o(C=O),
I565 (C=O) und 1290 cm"1. Magn. Kernresonanz (CDCl-):
£,7,10 ppm (s,4t, aromatisch) S5,9Ο-5,55 ppm (m,l,NH)
',5,32-5,08 ppm (m,I1NH)
S4,12 ppm (d,2,CH2-NH)
Sl,23 ppm (5,9,CH3)
Beispiel IV; Herstellung von N-Allyl-N'-benzylthioharnstoff
Einer Lösung von 2,7 g (Ο,θ47 mol) Allylamin in 25 ml wasserfreiem Benzol werden langsam 7,0 g (0,0'i7 mol) Benzylisothiocyanat hinzugegeben. Die Umsetzung verläuft exothermisch. Es wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und nach Abkühlung auf
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29A256A -β-
"OS C wird die Kristallisierung durch Abschaben mit einem Glasstab hervorgerufen. Es wird ein festes, weisses, kristallines Produkt ausgefällt, filtriert und mit Benzol gewaschen, »an erhält 8,0 g (83',1S) mit einem Schmelzpunkt = 91-93Q C.
Infrarot (BrK): Intensivbanden bei 32'lO (NH), 1550 (C=O),
1515 (C=O) und 1220 cm"1. Magn. Kernresonanz (CDCl,):
i7,32 ppm (s,5t aromatisch) J6,88-6,05 ppm (m,2,NH) ts5»8l ppm (m,l,olefinisch) S5»15 ppm (d,2,olefinisch) S4,63 ppm (d,2,CH2-NH) i4,O3 ppm (m,2,CH0-CH=CH0)
Beispiel V: Herstellung von N-ä'thyl-N*-( o-f luorbenzyl)harnstof f (ITA-51ÖT "
Einer umgerührten Lösung von 7,1 g (0,057 mol) o-Fluorbenzyl· amin, die auf OQ C abgekühlt wurde, werden langsam 4,5 ml (0,057 mol) Aethylisocyanat hinzugegeben. Die Umsetzung erfolgt sehr exothermisch, und es bildet sich eine kristalline Masse, die mit Benzol gewaschen und danach getrocknet wird; man erhält 9,8 mg. (8750) eines festen, weissen, kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt = 124,5-126a C.
Infrarot (BrK): Intensivbanden bei 3330 (NH), 1620 (C=O),
1570 (C=O) und 1230 cm"1. Magn. Kernresonanz (CUCl-):
^7,O8 ppm (m,4,aromatisch) !»6,54-5,27 ppm (in,2,NH) ^4,3O ppm (d,2,CH2-C6Hy4F) 5 3,14 ppm (m,2,CH2-CH3) J" 1,04 ppm (t,3, CH3)
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"Biologische Wirksamkeit:
Abgesehen von wenigen Ausnahmen besitzen die nach dem erfindungsgemassen Verfahren hergstellten Produkte eine deutliche Wirksamkeit gegen Ulzerationen, die bei verschiedenen Tierarten gegenüber Geschwüren unterschiedlicher Ätiologie getestet wurde.
Einige dieser Produkte besitzen eine höhere Wirksamkeit als "Cimetidina", das heutzutage zu den erfolgreichsten Mitteln gegen GeschwUre gerechnet wird. Die Verbindungen der Erfindung weisen im allgemeinen geringe ToxizitKt auf und führen zu unbedeutenden Nebenwirkungen,
Anschliessend werden die hauptsächlichsten Eigenschaften der Verbindungen erläutert: Wirksamkeit gegen Ulzerationen:
Zur Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemassen Produkte gegen Ulzerationen wurde zunächst die Technik der Hervorrufung von Magengeschwüren bei Ratten durch Verabreichung von "Indometacina" verwendet (Canestrini C.BoIl.Chim.Farm.H1I (1975
Zur Bestimmung der Schutzwirkung der Produkte der Tabelle II! bei Magengeschwüren wurde Ratten der Rasse Wistar oral eine Dosis von 100 mg/kg verabreicht.
Die geschwürhervorrufende Wirkung von "Indometacina" wurde gemäsa der von Bhargava et al. (Europ.J. Pharm. 22 (1973) 191) und Canestrini et al. beschriebenen Technik ausgewertet, wobei die Tiere 7 Stunden nach der oralen Verabreichung von 20 mg. kg. dieser Droge an mit den geschwurbekämpfenden Mitteln der Er findung behandelte und unbehandelte Tiere getötet wurden·
Die Wirksamkeit gegen Ulzerationen wurde in diesem Fall als
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Schutz-?* ausgedrückt, wobei als üßzu^sprodukt "Ciiuetidiiia" verwendet wurde ι das anerkannte Wirksamkeit besitzt.
Von allen Harnstoffen und Thioharnstoffen der Erfindung haben sich wegen ihrer Wirksamkeit gegen Ulzerationen die ΙΤΛ-396,397, 234,311,312,^10,'ill,3l6,317,3ΐ8,Ίΐ2,^13 und klk ausgezeichnet.
Mit den 13 ausgewählten Produkten wurden weitere Versuche bezUglich der Wirksamkeit gegen Geschwüre durchgeführt, um die
wirkungsvolle Dosis bei 50 von 100 (ED50) zu bestimmen, wobei
die vorgenannte Technik der Geschwürbildung durch "Indometacina" sowie die Technik der Hervorrufung von Ulzerationen durch Stress und Kälte (Tagarki k. Jap. J. Pharmacol 19 (196Ί) 327) verwendet wurden.
Die Versuche wurden bei zwei Tierarten, Ratte und Maus, durch geführt, wobei als Bezugsprodukt wiederum "Cimetidina" Verwendung fand.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV wiedergegeben und bestätigen die hohe Wirksamkeit dieser Produkte gegen Ulzerationen bei verschiedenen Tierarten und unterschiedlichen Ursprungs,
die die Wirksamkeit von "Cimetidina" übersteigt.
Tabelle III Schutz gegenüber durch orale Verabreichung von
20 mg/kg "Indometacina" an Hatten "Wistar" beiden Geschlechts hervorgerufenen Magengeschwüren.
Anzahl der verwendeten Tiere = 10
Dosis der oral verabreichten Produkte der Erfindung = 100 mg/kg.
Bezugsprodukt = "Cimetidina" bei identischer Verabreichungsform
und Dosen.
ITA WIRKSAMKEIT GEGEN ULZEUATIONEN
AUSGEDRUCKT IN SCHUTZ-?»
396 100
397 100
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SCHUTZ-Si
ITA
234
311 "
312
239 "
240 ° 310 74
313 33
314 °
315 20
241 °
398 90
399 99
400 401
402 92
403 36
404 58
405 39
406 29
407 °
408 6
409 10
410 83
411 10°
316 93
317 96
318 96
319 °
030018/0914
ITA 320 321 322 4l2
4l4
"Cimetidina"
SCIIlITZ-Jb 81 66
75
100 99 26
99
Tabelle IV Wirksamkeit gegen Ulzeration ED50 (mg/kg) bei Magengeschwüren
η = Anzahl der Tiere je Dosis
ITA Durch "Indometacina" Durch Stress hervorhervorgerufene Ulzera gerufene Geschwüre ED50 Maus ED50 Ratte ED50 Maus ED50 Ratte η η η η
396 - - 10 1^.0 10 15.0 - - 9
397 - - 10 11.0 - - - - 9
234 - - 50 34.4 10 31.3 16 24. 8
311 20 38.1 10 29.0 20 32.2 4ο 11.
312 20 35.4 10 30.6 20 31.2 40 8.
4ΐο mm - 10 2.0 10 4.4 - -
411 - - 10 5.0 10 8.5 - -
316 20 38.2 10 < 12.5 10 18.4 4ο 15.
317 - - 10 <12.5 - - - -
318 - - 10 4.4 - - - -
412 - - 10 12.0 10 18.7 - -
413 - - 10 10.0 10 1.4 - -
4l4 - - 10 23.0 - - - - .0
^Cimetidina"
67.3 50 56.5 20 46.3 16 14
20
030018/09U
Toxizität und Nebenwirkungen
Die Toxizität der ausgewählten Produkte gemäss Tabelle IV wurde bei oraler Verabreichung an Ratten "Wistar" gemäss der Methode nach Litchfield und Wilcoxon (J, Pharra. Exotl, Therap« (19^9) 99) ausgewertet, wobei sich ergab, dass LD50 in allen Füllen über 4.000 mg/kg lag.
In der Tabelle V sind die LD50 der intraperiton»l an Mäuse NMRI verabreichten Produkte der Erfindung wiedergegeben, wobei die Auswertung wie oben erfolgte.
Tabelle V Toxizität der intraper, an Mäuse NMRI verabreichten
Harnstoffe und Thioharnstoffe der Erfindung« ausge-
. drückt als indik,LD5O (ms/kg)
ITA LD50 indik. (mg/kg)
396 600
397 300 23k 500
311 370
312 600 239 ISO
2Ί0 ;>i33O
310 600
313 600
31k 600
315 370
2*1 950
398 600
399 750
600 350
402 1100
030018/0914
ITA LD50 indik. (mg/kg)
403 25OO
404 >3ooo
405 ' 2500
406 > 3000
407 . 1750
408 -> 3000
409 y 3000
410 600
411 420
316 950
317 190
318 190
319 600
320 190 . 321 370
322 300
412 420
413 120
414 200
415 230 Therapie-Index
In der Tabelle VI ist der Therapie-Index der ausgewählten Produkte wiedergegeben, der durch die Beziehung von LD50 zu
ED50 gefunden wird, wobei die Bestimmung jeweils durch orale Verabreichung an Hatten erfolgt.
Wie ersichtlich bieten die erfindungsgemässen Produkte einen grossen Sicherheitsbereich,
030018/09U
Dosierung in der 'Iumantherapie
Unter Zugrundelegung der Grössenbeziehung zwischen Ratte oder Maus und dem Menschen kann die geeignete Dosierung für die Humantherapie ausgehend von den wirksamen Dosen bei den genannten zwei Tierarten berechnet werden.
In der TaDene VII sind die empfohlenen Dosen der erfindungsgema'ssen Produkte wiedergegeben.
Anwendungsgebiete in der Hutnantherapie
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in verschiedenen Formen verabreicht werden, insbesondere als Kapseln, Dragees, Zäpfchen oder Injektionen unter Verwendung der geeigneten Bindemittel. Ihr Wirkungsbereich umfasst Hyperazidität des Magens jeglichen Ursprungs, akute oder chronische Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, Entzündung des Zwölffingerdarms, peptische Ulzera der Speiseröhre, neurogene Gastropathie, Enteritis, Kolitis, gastrointestinale Dystonie, rückläufige und anastomatische Ulzera, postchirurgische Ulzera, durch Ulzera oder Erosionen des oberen Verdauungstraktes hervorgerufene Blutungen usw.
Tabelle VI Therapie-Index (LD50/ED50) bei Ratten, oral ITA Therapie-Index
234 >116
311 ^
312 :
316 r» 320
"Cimetidina" 89
Tabelle VII Empfohlene Dosen in der Humantherapie ITA Dosis mg/Tag
200-2000
030018/09H
29Α256Α
ITA 311 312 316 Dosis mg/Tag Ίθ-8θΟ 3Ο-7ΟΟ 4O-8OO
030018/09U

Claims (1)

  1. PATKNTANS PIJTICÜE ΔΌΗΔΟ H
    ( l.y Harnstoffe und Thioharnstoffe, insbesondere Benzylharnstoffe und Dcnzylthioharnstoffe, der allgemeinen Formel I
    7 ^1 V- CI1» NIICXNlI- R τ
    in der R Wasserstoff, Alkyl, Halogene oder Alkoxy R0 Wasserstoff, Alkyl, Halogene oder Alkoxy X Sauerstoff oder Schwefel R_ Alkyl, Alkenyl oder Aryl bedeuten.
    2,- Farrnazeutischo Produkte zur Vorbeugung und Behandlung von Ulzerationen, dadurch gekennzeichnet, dass diese Verbindungei gemä'ss Anspruch 1 enthalten.
    3«- Verfahren zur Herstellung der Harnstoffe und Thioharnstoffe gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Amine der allgemeinen Formel II
    c CH2NII2 II
    R2
    mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formel III
    R3 - NCX III
    umgesetzt werden.
    4.- Verfahren zur Herstellung der Harnstoffe und Thioharnstoffe gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Amine der allgemeinen Formel IV
    R3 - NH2 IV
    030018/0914
    ORIGINAL INSPECTED
    2942554
    mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formel V Rl
    CHo - Ncx
    umgesetzt werden.
    030018/0914
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068590A1 (de) * 1981-06-30 1983-01-05 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Harnstoffderivate

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3132690A1 (de) * 1981-08-19 1983-03-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (thio)-harnstoffe, ein verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
US4879410A (en) * 1986-11-03 1989-11-07 American Cyanamid Company Preparation of primary aralkyl urethanes and ureas and isocyanates derived therefrom
GR880100400A (el) * 1988-06-21 1990-05-11 Sandoz Ag Μεθοδος παρασκευης παραγωγων θειουριας
HU206082B (en) * 1988-12-23 1992-08-28 Sandoz Ag Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5441984A (en) * 1994-01-06 1995-08-15 Eli Lilly And Company Urea, thiourea and guanidine derivatives
US5808151A (en) * 1996-04-17 1998-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Biphenylamido derivatives as melatonergic agents
EP1749523A1 (de) * 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 Inhibitoren

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3090810A (en) * 1961-01-11 1963-05-21 Baxter Laboratories Inc Benzyl thioureas
US3164632A (en) * 1963-02-04 1965-01-05 Baxter Laboratories Inc Benzyl ureas
DE2311952A1 (de) * 1972-03-08 1973-10-04 Ronald Priestley Fuellkoerper fuer gas-fluessigkeitkontaktapparate
ES461209A1 (es) * 1977-07-30 1978-05-01 Invest Tecnica Aplicada Nuevo procedimiento para la preparacion de un derivado ben- cilico.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068590A1 (de) * 1981-06-30 1983-01-05 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Harnstoffderivate
US4460602A (en) * 1981-06-30 1984-07-17 The Procter & Gamble Company Urea derivatives

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