DD258004A5

DD258004A5 - Verfahren zur herstellung von arylzyklobutylalkylominen

Info

Publication number: DD258004A5
Application number: DD86286215A
Authority: DD
Inventors: John R Housley; James E Jeffery; David N Johnston; Bruve I Sargent
Original assignee: ��@��@��@��k��
Priority date: 1985-01-17
Filing date: 1986-01-15
Publication date: 1988-07-06
Also published as: DK5386D0; DK5386A; YU139587A; PT81855B; IL77452A0; ZW24085A1; IN162780B; ES8801618A1; DD267728A5; ATE34976T1; CS258149B2; AU5172585A; ES550933A0; PT81855A; ES8706608A1; CN1012733B; NO163855B; NO855204L; NO163855C; ES8801617A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylzyklobutylalkylaminen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, vorzugsweise fuer die Behandlung von Depressionen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt worin beispielsweise bedeuten: R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte Kohlenwasserstoffgruppe u. a.; R3 eine wahlweise substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe; R4 eine Kohlenwasserstoffgruppe mit wenigstens einem Substituenten, der ausgewaehlt wurde aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxygruppen, und deren alkylierten Derivaten, wahlweise substituierten Alkoxygruppen u. a. Formel I

Description

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer

Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen mit der Formel I

^R4

und deren pharmazeutisch akzeptable Salze hergestellt, in denen

R-I und R₂, die gleich oder verschieden sein können, H oder eine wahlweise substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sind oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten heterozyklischen Ring bilden;

R₃ eine wahlweise substituierte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist und '

R₄ eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die wenigstens einen Substituenten aufweist, der ausgewählt wurde aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxygruppen und deren alkylierten Derivaten, wahlweise substituierten Alkoxygruppen, wahlweise substituierten Zykloalkyloxygruppen, wahlweise substituierten Alkylendioxygruppen,Oxogruppen und Gruppen mit der Formel S(OIpR₅, bei denen ρ gleich 0,1 oder 2 ist, und R₅ eine Alkylgruppe ist, wobei die genannte Kohlenwasserstoffgruppe wahlweise durch zusätzliche Substituenten substituiert ist.

Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I können R₁ und/oder R₂ H, Alkylgruppen, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder Zykloalkylgruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Wenn R-i und/oder R₂ Alkylgruppen sind, können die Gruppen gerade oder verzweigt sein, und sie sind wahlweise substituiert. Geeignete Alkylgruppen enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl undtert-Butyl. Wenn R₁ und/oder R₂Zykloalkylgruppen sind, können die Gruppen Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl oder Zyklohexyl sein. Wenn R-, und/oder R₂ substituierte Alkylgruppen sind, ist die Alkylgruppe beispielsweise eine Ethylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe (z. B. eine Methoxygruppe) ist, oder eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine karbozyklische Gruppe (z. B. eine Phenyl- oder Zyklopropylgruppe) oder eine heterozyklische Gruppe (z. B. eine Morpholinogruppe) substituiert ist. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist die Gruppe NR₁R₂ eine Amino-, N-Methylamino-, Ν,Ν-Dimethylamino-, Ν,Ν-Diethylamino-, N-Propylamino-, IM-Isobutylamino-, N-tert-Butylamino-, N-Butyl-N-Methylamino-, N-(2-Morpholinoethyl)amino-, N-Methyl-N-(2-Morpholinoethyl)amino-, N-(2-Methoxyethyl)amino-, N-Benzylamino-, N-(2-Hydroxyethyljamino-, N-(Zyklopropylmethyl)amino-, N-Zyklohexyl-N-methylaminogruppe. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist die Gruppe NR₁R₂ eine Amino-, N-Methylamino-, oder Ν,Ν-Dimethylaminogruppe. Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten heterozyklischen Ring bilden, enthält der heterozyklische Ring 5 bis 7 Atome, die beispielsweise (a) das Stickstoffatom, an das Ri und R₂ gebunden sind, und 4 oder 5 Kohlenstoffatome sein können oder (b) das Stickstoffatom, an das R₁ und R₂ gebunden sind, und ein zusätzliches, wahlweise alkyliertes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom und 4 Kohlenstoffatome. Der heterozyklische Ring enthält wahlweise eine oder mehrere Doppelbindungen und wird wahlweise substituiert durch, beispielsweise, eine oder mehrere Alkylgruppen (z. B. Methylgruppen). Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist die Gruppe NR₁R₂ eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Tetrahydropyridyl- oder Methylpiperidinogruppe. Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I ist die Gruppe NR₁R₂ eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl- oder4-Methylpiperidinogruppe.

Die Gruppe R₃ kann in Verbindungen mit der Formel I eine wahlweise substituierte Phenylgruppe, eine wahlweise substituierte Naphthylgruppe oder eine wahlweise substituierte Phenanthrylgruppe sein. Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I ist die Gruppe R₃ eine Phenyl-, Naphthyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, die vorzugsweise zwischen 1 und 3 Substituenten enthält, die jeweils eine Halogruppe, Trifluormethyl sein kann, eine Alkylgruppe, die vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthält, eine Alkoxygruppe, die vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine Alkylthiogruppe, die vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, oder eine wahlweise substituierte Phenylgruppe. Wenn die Gruppe R₃ eine substituierte Phenylgruppe mit zwei oder mehr Substituenten ist, können diese Substituenten gleich oder verschieden sein. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist R₃ Phenyl, Naphthyl oder Phenyl, das durch eine oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Phenylgruppen substituiert ist. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist R₃ Phenyl, 2-Naphthyl, 4-Chlorophenyl, 3-Chlorophenyl, 3,4-Dichlorophenyl, 4-Bromophenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Chlor-5-methylphenyl, 3,5-Dichloro-4-methoxyphenyl oder4-Biphenylyl.

Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I besteht die Gruppe R₄ aus einer geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Gruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, die wenigstens einen Substituenten enthält, der ausgewählt wurde aus der Gruppe, die aus Hydroxygruppen und deren akylierten Derivaten, wahlweise substituierten Alkoxygruppen, wahlweise substituierten Zykloalkoxygruppen, wahlweise substituierten Alkylendioxygruppen, Oxogruppen und Gruppen mit der Formel S(O)_PR₅ besteht. Die aliphatische Gruppe ist wahlweise substituiert durch einen oder mehrere zusätzliche Substituenten, die wahlweise substituierte Zykloalkylgruppen sein können, welche vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten (z. B. Zyklopropyl oder Zyklohexyl), heterozyklische Gruppen (z. B. Morpholinogruppen) oder Halogruppen (z. B. Fluor). Wenn mehr als ein zusätzlicher Substituent an der aliphatischen Gruppe vorhanden ist, können die zusätzlichen Substituenten gleich oder verschieden sein und sich an den gleichen oder verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden. Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I wird der zusätzliche Substiuent aus der Gruppe ausgewählt, die aus Zyklopropyl, Zyklohexyl, Fluor und Morpholin besteht.

Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppe R₄ aus einer geraden oder verzweiten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Gruppe besteht, die durch eine Hydroxygruppe substituiert wird, kann die Gruppe bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten und ist wahlweise substituiert. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I enthält die aliphatische Gruppe 2 bis 7 Kohlenstoff atome und ist wahlweise substituiert durch, z. B., eine Halogenverbindung (z. B. Fluor-), heterozyklische Gruppen (z.B. Morphoiin-) oderZykloalkylgfuppen (z.B. Zyklopropyl). Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppe R₄ eine Hydroxygruppe enthält, ist R₄ 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-i-methylethyl, 1-Hydroxybutyl, 1-Hydroxy-i-methylpropyl, i-Hydroxy^-methylpropyl^-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Zyklopropyl-2-hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methyl-3-morpholinopropyl,2-Hydroxy-2-trifluormethylpropyl, 2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, i-Hydroxy-3-methylbutyl, 2-Hydroxy-2-methylbutyl, 2-Ethyl-2-hydroxybutyl, 2-Ethyl-2-Hydroxy-3-methylbutyl, 2-Hydroxy-2,3,3-trimethylbutyl, 4-Hydroxypentyl, 2-Hydroxy-2-methylpentyl, 2-Hydroxy-2,4-dimethylpentyl, 6-Hydroxyhexyl, 1-Hydroxy-5-hexenyl oder 6-Hydroxyheptyl. Wenn die Hydroxygruppe akyliert ist, kann die Alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und ist wahlweise substituiert, beispielsweise durch eine Alkoxygruppe. Bei besonders bevorzugten Verbindungen, bei denen die Gruppe R₄ ein akyliertes Hydroxyderivat enthält, ist die Akylgruppe Azetyl oder Methoxyazetyl. Bei besonders bevorzugten akylierten Verbindungen der Formel I ist R₄ eine 4-(Azetoxy)butyl- oder4-(Methoxyazetoxy)butylgruppe

In einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen mit der Formel I ist R₄ eine Gruppe mit der Formel Il

-C(OH)R₆R_{7 (} Il

wobei Re H, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R₇ eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen R₄ eine Gruppe mit der Formel Il ist, ist R₆ H, Methyl oder Ethyl und R₇ ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder Pentenyl. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, in denen R₄ eine Gruppe mit der Formel Il ist, ist R₄ 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-i-methylethyl, 1-Hydroxybutyl, 1-Hydroxy-i-metrtylpropyl, i-Hydroxy-2-methylpropyl, 1-Hydroxy-3-methylbutyl, i-Hydroxy-5-Hexenyl

Bei einer weiteren besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen mit der Formel I ist R₄ eine Gruppe mit der Formel III

-CH₂C(OH)R₈R_{9 t} III

wobei R₈ H oder eine wahlweise substituierte Alkylgruppe ist, die gerade oder verzweigt sein kann und die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Rg eine wahlweise substituierte Alkylgruppe ist, die gerade oder verzweigt sein kann und die vorzugsweisei bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder eine wahlweise substituierte Zykloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Die Substituenten können Halogengruppen (z.B. Fluor), wahlweise substituierte Alkoxygruppen (z.B. Methoxyoder Ethoxy-), Alkylthiogruppen (z. B. Methylthio-) oder heterozyklische Gruppen (z. B. Morpholino-) sein. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen R₄ eine Gruppe mit der Formel III ist, ist R₈ H, Methyl, Ethyl oder Propyl, und R₉ ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, tert-Butyl, Zyklopropyl, Trifluoromethyl, 1-Methylthioethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl oder Morpholinomethyl. Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I, bei denen R₄ eine Gruppe mit der Formel III ist, ist R₄ 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Hydroxy-2-methyl-3-morpholinopropyl, 2-Hydroxy-2-trifluormethylpropyl, 2-Zyklopropyl-2-hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylbutyl, 2-Ethyl-2-hydroxy-3-methylbutyl, 2-Ethyl-2-hydroxybutyl, 2-Hydroxy-2,3,3-trimethylbutyl, 2-Hydroxy-2-methyl-3-methylthiobutyl, 2-Hydroxy-2-methylpentyl, 2-Hydroxy-2,4-dimentylpentyl,2-Hydroxy-3-methoxy-2-methylpropyl,2-Hydroxy-2-(methoxymethyl)butyl, 2-(Ethoxymethyl)-2-hydroxybutyl,2-Hydroxy-2-(methoxymethyl)-pentyl, 2-Hydroxy-4-methoxy-2-methylbutyl,2-Ethyl-2-hydroxy-4-methoxybutyl oder4-Ethoxy-2-hydroxy-2-methylbutyl.

Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, in denen die Gruppe R₄ aus einer geraden oder verzweigten aliphatischen Gruppe besteht, die durch eine Alkoxygruppe substituiert ist, enthält die aliphatische Gruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome, und die Alkoxygruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, enthält 1 bis 10 Kohlenstoffatome und ist wahlweise substituiert, beispielsweise durch eine Hydroxy-, Oxo- oder eine weitere wahlweise substituierte Alkoxygruppe, eine wahlweise substituierte Karbamoylgruppe (z. B. Karbamoyl, Alkylkarbamoyl oder Dialkylkarbamoyl oder 3-Oxapentamehtylenkarbamoyl), eine karbozyklische Gruppe (z. B. Zyklohexyl) oder eine heterozyklische Gruppe (z. B. Pyridyl). Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I enthält die aliphatische Gruppe bis zu 8 Kohlenstoffatome und die Alkoxygruppe ist eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Dimethylpropoxy-, Hexyloxy-, Oktyloxy-, Karbamoylmethoxy-, 3-Oxapentamethylenkarbamoylmethoxy-, Methoxyethoxy-, Zyklohexylethoxy-, Pyridylethoxy-, Hydroxypropoxy- oder Oxopropoxygruppe. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist R₄ Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 3-Methoxy-2-methylpropyi, 3-(2-Methoxyethoxy)propyl, 3-(1,1-Dimethylpropoxy)propyl), 3-(2-Zyklohexylethoxy)-propyl, 3-[2-(4-Pyridyl)ethoxy]propyl, 3-(2-Hydroxypropoxy)-propyl, 3-(2-Oxopropoxy)propyi), 3-Karbamoylmethoxy)propyl,3-(3-Oxapentamethylenkarbamoylmethoxy)propyl, 2-Methoxymethyl)butyl,4-Methoxybutyl, 3-Methoxybutyl, 4-Ethoxybutyl, 6-Methoxyhexyl, 3-Ethoxypropyl, 3-Propoxypropyl, 3-lsopropoxypropyl, 3-Hexyloxypropyl, 3-Oktyloxypropyl oder8-Methoxyoktyl.

Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppe R₄ aus einer geraden oder verzweigten aliphatischen Gruppe besteht, die durch eine Zykloalkyloxygruppe substituiert ist, enthält die aliphatische Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome, und die Zykloalkyloxygruppe enthält 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I enthält die aliphatische Gruppe bis zu 3 Kohlenstoffatome und die Zykloalkyloxygruppe ist Zyklopentyloxyl. Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist R₄ 3-Zyklopentyloxypropyl.

Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppe R₄ aus einer aliphatischen Gruppe besteht, die durch eine Alkylendioxygruppe substituiert ist, enthält die aliphatische Gruppe 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome, und die Alkylendioxygruppe hat die Formel -O(CH₂)_mO-, wobei m gleich 2 oder 3, vorzugsweise 2, ist und beide Sauerstoffatome an dasselbe Kohlenstoffatom der aliphatischen Gruppe gebunden sind. Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist ft₄ eine 3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propylgruppe.

Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppe R₄ aus einer aliphatischen Gruppe besteht, die durch Oxo substituiert ist, enthält die Gruppe R₄ eine, ketonische Gruppe, und die aliphatische Gruppe, die gesättigt oder ungesättigt sein kann, enthält 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Die aliphatische Gruppe ist wahlweise substituiert durch eine oder mehrere Zykloalkylgruppen (z.B. Zyklohexyl). Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I ist R₄ 1-Oxoethyl, 1-Oxopropyl, 2-Methyl-1-oxopropyl, 1-Oxobutyl, 3-Methyl-1-oxobutyl, 1-Oxopentyl, 4-Methyl-1-oxopentyl, 4-Oxopentyl, 1-Oxohexyl, 4-Methyl-5-oxohexyl, 1-Oxo-5-Hexenyl-1-Oxoheptyl, 6-Oxoheptyl, 1-Oxooktyl, 1-Oxo-8-nonenyl, 8-Oxononyl, Zyklohexylkarbonyl, 2-Zyklohexyl-i-oxoethyl.

Eine Gruppe von besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I sind Ketone, bei denen R₄ eine Gruppe mit der Formel IV ist

-COR₁₀ IV

wobei R₁₀ eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Zykloalkyl- oder eine Zykloalkylalkylgruppe ist. Bei speziell bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, in denen R₄ eine Gruppe mit der Formel IV ist, ist R₁₀ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, 4-Pentenyl, 7-Oktenyl, Zyklohexyl oder Zyklohexylmethyl.

Bei bevorzugten Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppe R₄ aus einer aliphatischen Gruppe besteht, die durch eine Gruppe mit der Formel S(O)pR₅ substituiert ist, ist R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und die aliphatische Gruppe enthält 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Bei besonders bevorzugten Verbindungen mit der Formel I ist R₄ Methylthiomethyl, 3-Methylthiopropyl, 3-Methylsulphinylpropyl oder Methylsulfonylmethyl.

In Verbindungen mit der Formel I, in denen die Gruppe R₄ mehr als einen Substituehten enthält, die aus der Gruppe ausgewählt wurden, die aus Hydroxyl und dessen akylierten Derivaten, wahlweise substituierten Alkoxygruppen, wahlweise substituierten Zykloalkyloxygruppen, wahlweise substituierten Alkylendioxygruppen, Oxogruppen oder Gruppen mit der Formel S(O)_PR₅ besteht, befinden sich die Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, auf verschiedenen Kohlenstoffatomen der aliphatischen Gruppe. Zu den Beispielen für solche Verbindungen gehören Verbindungen mit der Formel I, in denen R₄ 3,4-Dihydroxybutyl, 4,7-Dioxooktyl, 2-Hydroxy-3-methoxy-2-methylpropyl, 2-Hydroxy-2-(methoxymethyl)butyl, 2-(Ethoxymethyl)-2-hydroxybutyl,2-Hydroxy-2-(methoxymethyl)pentyl,2-Hydroxy-4-methoxy-2-methylbutyi,2-Ethyl-2-hydroxy-4-methoxybutyl, 4-Ethoxy-2-hydroxy-2-methylbutyl,2-Hydroxy-2-methyl-3-methylthiobutyl,4-Hydroxy-1-oxobutyl, 4-Azetoxy-i-oxobutyl, 4-Methoxy-1-oxobutyl oder 4-Methoxy-1-oxopentyl ist.

Verbindungen mit der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorhanden sein. Zu den Beispielen für diese Salze gehören Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Maleate, Azetate, Zitrate, Fumarate, Tartrate, Sukzinate, Benzoate und Salze mit sauren Aminosäuren wie Glutaminsäure. Diese Salze können in Form von Solvaten vorhanden sein (beispielsweise Hydraten).

Verbindungen mit der Formel I enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atome und sind in verschiedenen optisch aktiven Formen vorhanden. Wenn die Verbindungen mit der Formel I ein Chiralzentrum aufweisen, existiert die Verbindung in zwei enantiomeren Formen, und die vorliegende Erfindung schließt beide enantiomere Formen und deren Mischungen ein. Wenn die Verbindungen mit der Formel I mehr als ein Chiralzentrum enthalten, können die Verbindungen iniatereomeren Formen vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung schließt jede dieser diastereomeren Formen und deren Mischungen ein. Einige Verbindungen mit der Formel I können in der Form der geometrischen Isomere existieren, und die vorliegende Erfindung schließt alle diese geometrischen Isomere und deren Mischungen ein.

Spezielle Verbindungen mit der Formel I sind:

i-II-OADichlorophenylJzyklobutyll-i-dimethylaminopropanon^

1-Dimethylamino-1-(1-phenylzyklobutyl)propanon-2

1-[1-(4-Bromophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminöbutanon-2

1-[1-(3-Chloro-5-methylphenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminobutanon-2

i-II-O.B-Dichloro^-methoxyphenyDzyklobutylJ-i-dimethylaminobutanon^

1-[1-(4-Methoxyphenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminobutanon-2

1-[1-(4-Biphenylyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminobutanon-2

1-Dimethylamino-1-[1-(3-trifluoromethylphenyl)zyklobutyl]-butanon-2

1-Dimethylamino-1-[1-(2-naphthyl)zyklobutyl]butanon-2

1-Dimethylamino-1-[1-(4-methylthiophenyl)zyklobutyl]butanon-2

1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminopentanon-2 .

1-Dimethylamino-1-[1-(3-trifluoromethylphenyl)zyklobutyl]-pentanon-2

1-Dimethylamino-1-[1-(2-fluorophenyl)zyklobutyl]pentanon-2

1-Dimethylamino-1-[1-(2-naphthyl)zyklobutyl]pentanon-2

1-Dimethylamino-1-[1-(4-methoxyphenyl)zyklobutyl]pentanon-2

1-Dimethylamino-1-[1-(4-tolyl)zyklobutyl]pentanon-2

1-[1-(4-Biphenylyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminopentanon-2

1-Dimethylamino-1-(1-phenylzyklobutyl)pentanon-2

1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminohexanon-2

1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminohexanon-2

i-II-OADichlorophenyDzyklobutyll-i-dimethylamino^-methylpentanon^

i-ti-OADichlorphenyüzyklobutylJ-i-dimethylamino-B-methylhexanon^ ' '

HI-fSADichlorophenyljzyklobutylH-dimethylamino-e-heptenon^

1-Dimethylamino-1-(1-phenylzyklobutyl)-6-heptenon-2

1-[1-(4-Dichlorphenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-6-heptenon-2

HI-ßADichlorophenylJzyklobutylH-dimethylaminooktanon·^

1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminooktanon-2

Hi-W-ChlorophenyllzyklobutylJ-i-dimethylaminonononon^ 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-9-dezenon-2 S-Zyklohexyl-i-II-O^-dichlorphenylJ-zyklobutylJ-i-dimethylaminopropanon^ i-II-W-ChlorophenylJzyklobutyll-i-dimethylamino-B-methoxypentanon^ 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-5-methoxyhexanon-2 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-5-methoxyhexanon-2 i-IN-tert-Butylaminol-i-II-IS^-dichlorophenylJzyklobutyll-propanon^ 1-(N-Butyl-N-methylamino)-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)zyklobutyl]-propanon-2 i-II-OADichlorophenyözyklobutylJ-i-morpholinopropanon^ i-II-O^-DichiorophenyDzyklobutyn-i^-methylpiperidinoJ-butanon^ !-[i-O^-DichlorophenyDzyklobutyll-i-iN-methyl-N^-morpholinoethylaminolbutanon^ 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-(IM-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]butanon-2

i-II-OADichlorophenyDzyklobutyll-i-d^Ae-tetrahydro-i-pyridylibutanon^ i-tN-Zyklohexyl-N-methylaminoi-i-II-fS^-dichlorophenyllzyklobutyllbutanon^ i-IN-Methyl-N^-morpholinoethylaminoJ-i-ti-O-trifluoromethylphenyllzyklobutylJbutanon^ 1-[1-(3,4-Dichlorphenyl)zyklobutyl]-1-piperidinobutanon-2 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-diethylaminobutanon-2 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-5-hydroxypentanon-2 B-II-fS^-DichlorophenyDzyklobutyn-B-dimethylamino^-oxopentylazetat l-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminopropanon-2 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminobutanon-2 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-3-methylbutanon-2 i-ti-IS^-DichlorophenyljzyklobutylJ-i-dimethylaminobutanon^ 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminoheptanon-2 l-Zyklohexyl^-ti-O^-dichiorophenyOzyklobutylj^-dimethylaminoethanon e-II-ISADichlorophenylJzyklobutyn-e-dirTiethylaminohexanon^ 8-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-8-dimethylaminooktanon-2 e-II-fSADichlorphenyllzyklobutylJ-S-dimethylaminooktanon^ 10-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-10-dimethylaminodekanon-2 lO-II-IS^-DichlorophenyOzyklobutylJ-IO-dimethylaminodekanon^ N,IM-Dinnethyl-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(2-methyl-1,3-dioxolanyl-2-butylamin 7-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-7-dimethylamino-3-methylheptanon-2 S-II-fS^-DichlorophenyllzyklobutyU-G-dimethylaminononan^^-dion

1-[1-(4-Chlorophenyl)zyiclobutyl]-1-dimethylaminopropanol-2 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminobutanol-2 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-3-methylbutanol-2 e-fi-ISADichlorophenylJzyklobutyll-e-dimethylaminohexanpl^ S-ti-IS^-Dichlorophenyözyklobutyll-S-dimethylaminooktanol^ 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-6-heptenol-2 T-Dimethylamino-i-II-IS-trifluoromethylphenyDzyklobutylj-pentanol^ 1-Dimethylamino-1-[1-<4-tolyl)zyklobutyl]pentanol-2 i-ti-fS^-DichlorophenyOzyklobutyll-i-morpholinopropanol^ 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-4-methylpentanol-2 i-flM-Butyl-N-methylaminol-i-ti-IS^-dichlorophenyllzyklobutyOpropanol^ i-IN-Zyklohexyl-N-methylaminol-i-ti-fS^-dichlorophenyljzyklobutynbutanol^ 1-Dimethylamino-1-[1-(2-naphthyl)zyklobutyl]butanol-2 i-Dimethylamino-i-II-IS-tnfluoromethylphenyDzyklobutylJ-butanol^ 1-Dimethylamino-1-[1-(4-methoxyphenyl)zyklobutyl]butanol-2 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-piperidinobutanol-2 i-fN-Methyl-N^-morpholinoethylarriinol-i-i-IS-trifluoromethylphenylJzyklobutyl-butanol^ 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-diethylaminobutanol-2 1-[1-(4-Bromophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminobutanol-2 i-fi-IS^-DichlorophenyllzyklobutyU-i-piperidinopropanol^ 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-2-methylpropanol-2 1-[1-(4-Chloroph8nyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-2-methylbutanol-2 4-Amino-4-[1-(4-chlorphenyl)zyklobutyl]-2-methylbutanol-2 1-Amino-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-methylpentanol-3 1-Amino-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]pentanol-3 4-Amino-4-[1-(3-chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylbutanol-2 4-Amino-2-methyl-4-(1-phenylzyklobutyl)butanol-2 4-Amino-2-methyl-4-[1-(3-trifluoromethylphenyl)zyklobutyl]-butanol-2 4-Amino-4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-trifluoromethylbutanol-2 4-Amino-4-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]-2-trifluoromethylbutanol-2 4-Amino-4-[1-(4-Fluorophenyl)zyklobutyl]-2-methylbutanol-2 4-Amino-4-[1-(3-fluorophenyl)zyklobutyl]-2-methylbutanol-2 4-Amino-4-[1-(4-biphenylyl)zyklobutyl]-2-methylbutanol-2 4-Amino-2-methyl-4-[1-(4-methylthiophenyl)zyklobutyl]butanol-2 1-Amino-3-methyl-1-(l-phenylzyklobutyl)pentanol-3 1-Amino-1-[1-(3-fluorophenyl)zyklubutyl]-3-methylpentanol-3 i-Amino-i-II-O-ChlorophenyOzyklobutylj-S-methylpentanol-S

1-Amino-3-methyl-1-[1-(4-rnethylthiophenyl)zyklobutyl]pentanol-3 1-Amino-1-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]-3-methylpentanol-3 1-Amino-3-ethyl-1-[1-(4-methoxyphenyl)zyklubutyl]pentanol-3 1-Amino-3-ethyl-1-(1-phenylzyklobutyl)pentanol-3 1-Amino-5-ethoxy-1-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]-3-methylpentanol-3 4-Amino-4-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-2-morpholinomethylbutanol-2 4-Amino-4-[1-(4-fluorophenyl)zyklubutyl]-2-morpholinomethylbutanol-2 1-Amino-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3-methoxymethylpentanol-3 4-Amino-4-[1-(4-methoxyphenyl)zyklobutyl]-2-methylbutynol-2 1-Amino-3-ethyl-1-[1-(4-fluorophenyl)zyk!obutyl]pentanol-3 1-Amino-[1-{4-biphenylyl)zyklobutyl]-3-ethylpentanol-3 i-Amino-i-ti-O-chlorophenyDzyklobutyll-S-ethylpentanol-S 1-Amino-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3-methylhexanol-3 1-Amino-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3-ethyl-4-methylpentanol-3 1-Amino-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3,4,4-trimethylpentanol-3 1-Amino-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3,5-dimethylhexanol-3 4-Amino-4-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-2-zyklopropylbutanol-2 4-Amino-4-1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl-2-rnethoxymethylbutanol-2 4-Amino-4-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]-2-rnethoxyrnethylbutanol-2 1-Amino-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-methoxymethylhexanol-3 1-Amino-5-methoxy-3-methyl-1-(1-phenylzyklobutyl)pentanol-3 1-Amino-1-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]-5-methoxy-3-methylpentanol-3 1-Amino-1-[1r(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3-(2-methoxyethyl)-pentanol-3 1-Amino-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-5-ethoxy-3-methylpentanol-3 1-Amino-3-ethoxymethyl-1-[1-(4-fluorphenyl)zyklobutyl]pentanol-3 1-Amino-5-ethoxy-1-[1-(3-fluorophenyl)zyklobutyl]-3-methylpentanol-3 1-Amino-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3-ethoxymethylpentanol-3 1 -Amino-1 -[1 -(4-chloropheny I )zyklobutyl]-3-methyl-4-methylthiopentanol-3 4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylamino-2-methylbutanol-2 4-Dimethylamino-4-(1-phenylzyklobutyl)-2-methylbutanol-2 1-Dimethylamino-3-ethyl-1-[1-{4-fluorophenyl)zyklobutyl]pentanol-3 4-Dimethylamino-4-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]-2-methylbutanol-2 1-Dimethylamino-1-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]-3-methylpentanol-3 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-3-methylpentanol-3 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-3-ethylpentanol-3 1-Amino-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3-ethylpentanol-3 4-Amino-4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2,3-dimethylbutanol-2 4-Amino-4-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]butanol-1 4-[1-(3,4-Dichlorphenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutanol-1 4-Amino-4-[1-(4-chlorphenyl)zyklobutyl]butanol-1 4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutanol-1 5-Amino-5-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]pentanol-1 5-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-5-dimethylaminopentanol-1 5-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-5-dimethylaminopentylazetat 5-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-5-dimethylaminopentyl-27methoxyazetat 7-Amino-7-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]heptanol-1 5-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-5-dimethy!aminopentan-1,2-diol 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-methoxybutylamin 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-ethoxybutylamin 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-propoxybutylamin 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-isopropoxybutylamin 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-methoxypentylamin 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-methoxy-3-methylbutylamin 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-(methoxymethyl)pentylamin 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-methoxybutylamin 4-Methoxy-1-[1-(4-Tolyl)zyklobutyl]butylamin 4-Methoxy-1-[1-(3-Trifluoromethylphenyl)zyklobutyl]butylamin 4-Methoxy-1-[1-(2-Naphthyl)zyklobutyl]butylamin 1-[1-(4-Bromophenyl)zyklobutyl]-4-methoxybutylamin 4-Propoxy-1-[1-(3-trifluoromethylphenyl)zyklobutyl]butylamin 4-lsopropoxy-1-[1-(3-trifluoromethylphenyi(zyklobutyl]butylamin i-II-ISADichlorophenyllzyklobutyll^-fiJ-dimethylpropxyl-butylamin 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-hexyloxybutylamin 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-(2-methoxyethoxy)butylamin 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-methoxypentylamin i-ti-OADichlorophenyllzyklobutyll-T-methoxyheptylamin 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(2-methoxyethoxy)-butylamin

1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-zyklopentyloxybutylamin 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-methylthiobutylamin 4-Methoxy-3-methyl-1-[1-)4-methylthiophenyl)zyklobutyl]butylamin 4-Methoxy-3-methyl-1-[1-(3-trifluoromethylphenyl)zyklobutyl]-butylamin 4-(2-Zyklohexylethoxy)-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-butylamin N,IM-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-1-methoxy-butylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-ethoxybutylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-propoxy-butylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-isopropoxy-butylamin N^-Dimethyl-i-II-l^chlorbphenyDzyklobutyll^-methoxypentylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-methoxy-3-methylbutylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3-(methoxy-methyl)pentylamin N.N-Dimethyl-i-II-O^-dichlorophenyOzyklobutyll^-methoxybutylamin N,N-Dimethyl-4-methoxy-1[1-(3-trifluoromethylphenyl)zyklobutyl]butylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-bromophenyl)zyklobutyl]-4-methoxybutylamin N,N-Dimethyl-4-propoxy-1-(1-[3-(tnfluoromethyl)phenyl]zyklobutyl)butylamin IM.N-Dimethyl-i-ti-fS^-dichlorophenyözyklobutyll^-hexyloxybutylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(2-methoxyethoxy)butylamin N.N-Dimethyl-i-ti-fS^-dichlorophenylJzyklobutyll^-methylthiobutylamin N,N-Dimethyl-4-isopropoxy-1-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-zyklobutyl]butylamin N,N-Dimethyl-4-methoxy-3-methyl-1-[1-(3-trifluoromethylphenyl)zyklobutyl]butylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-zyklopentyloxybutylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-5-methoxypentylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(2-fluorophenyl)zyklobutyl]-4-rnethoxybutylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-oktyloxybutylamin N.N-Dimethyl-i-li-fS^-dichlotophenylJzyklobutyll^-oktyl'oxybutylamin N.N-Dimethyl-i-II-O^-dichlorophenyOzyklobutyll-S-methoxynonylamin N.N-Dimethyl-i-II-O^-dichlorophenyllzyklobutyll^-fi.i-dimethylpropoxylbutylamin N-Methyl-1-[1(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-ethoxybutylamin N-(1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-methoxabutyl)pyrolidin N-Methyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-5-methoxapentylamin N-Methyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-5-ethoxypentylamin N-Propyl-i-ti-IS^-dichlorophenylJzyklobutyll^-methoxybutylamin N-lsobutyl-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-methoxybutylamin N-(2-Methoxyethyl)1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-methoxybutylamin N-Benzyl-i-ti-OAdichlorophenylJzyklobutylJ^-methoxybutylamin N-Zyklopropylmethyl-i-IIO^-dichlorophenyOzyklobutylj^-methoxybutylamin 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methoxyethylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methoxyethylamin N-(2-Morpholinoethyl)-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methoxyethylamin N-Methyl-N-(2-morpholinoethyl)-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methoxyethylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3-methoxypropylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-[2-(4-pyridyl)ethoxy]butylamin 2-(4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy)-N,N-3-oxapentamethylenazetamid 1-(4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy)-propanon-2 1-(4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy)-propanol-2 2-(4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy)-azetamid 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylthioethylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylthioethylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-methylsulfinylbutylamin 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylsulfonylethylamin i-li-OADichlorophenyDZyklobutyll^-methylsulfonylethylamin N,N-Dimethyl-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylsulfonylethylamin N.N-Dimethyl-i-HS^-dichlorophenyllzyklobutyll^-methylsulfonylethylamin und deren pharmazeutische annehmbare Salze.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oderTrägermittel enthalten.

Bei der therapeutischen Anwendung kann die aktive Verbindung oral, rektal, parenteral oder lokal, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Folglich können die therapeutischen Zusammensetzungen der Erfindung die Form jeder bekannten pharmazeutischen Zusammensetzung für eine orale, rektale, parenterale oder lokale Verabreichung haben. Pharmazeutisch annehmbare Trägermittel, die für den Einsatz in solchen Zusammensetzungen geeignet sind, sind in der Pharmazie allgemein bekannt. Die Zusammensetzungen der Erfindung können 0,1 bis 90Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten. Die

Zusammensetzungen der Erfindung werden im allgemeinen in Dosierungseinheitsform hergestellt.

Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind die bevorzugten Zusammensetzungen der Erfindung, wobei es sich um die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung handelt, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirupe, wäßrige oder ölige Suspensionen. Die bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten sind die in der

Pharmazie bekannten Exzipienten. Tabletten können durch Mischen der aktiven Verbindung mit einem tragen

Verdünnungsmittel, wie Kalziumphosphat, bei Vorhandensein von abbauenden Mitteln, beispielsweise Maisstärke, und schmierenden Mitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, und Tablettieren des Gemischs nach bekannten Methoden hergestellt

werden. Die Tabletten können in einer Fachleuten bekannten Weise aufgebaut werden, so daß eine anhaltende Freisetzung der Verbindungen der Erfindung erfolgt. Diese Tabletten können auf Wunsch mit einem enterischen Überzug nach den bekannten Methoden versehen werden, beispielsweise durch den Einsatz von Zelluloseazetatphthalat. Ebenso können Kapseln, beispielsweise harte oder weiche Gelatinekapseln, welche die aktive Verbindung mit oder ohne zugesetzte Exzipienten enthalten,

nach herkömmlichen Methoden hergestellt und auf Wunsch mit einem enterischen Überzug in der bekannten Weise versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können in angemessener Weise jeweils 1 bis 500 mg der aktiven Verbindung enthalten. Zu den weiteren Zusammensetzungen für die orale Verabreichung gehören beispielsweise wäßrige Suspensionen, welche die aktive Verbindung in einem wäßrigen Medium bei Vorhandensein eines nichttoxischen Suspergiermittels, wie Natriumkarboxymethylzellulose, enthalten, und ölige Suspensionen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer geeigneten Pflanze, beispielsweise Erdnußöl, enthalten.

Zusammensetzungen der Erfindung, die für die rekalte Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für diese Art der Verabreichung, beispielsweise Suppositorien mit Kakaobutter oder Polyethylenglykolbasis.

Zusammensetzungen der Erfindung, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für diese Art der Verabreichung, beispielsweise sterile Suspensionen oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.

Zusammensetzungen für die lokale Verabreichung können aus einer Matrix bestehen, in welcher die pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung sodispergiertsind, daß die Verbindungen mit der Haut in Kontakt gehalten werden, um die Verbindungen transdermal zu verabreichen. Alternativ dazu können die aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch annehmbaren Krem- oder Salbenbasis dispergiert sein.

Bei einigen Rezepturen kann es vorteilhaft sein, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Teilchen sehr geringer Größe einzusetzen, wie man sie beispielsweise durch Strahlmühlbehandlung erhält.

Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann die aktive Verbindung auf Wunsch mit anderen, damit vereinbaren pharmakologisch aktiven Bestandteilen zusammengebracht werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I enthalten, können zur Behandlung von Depression beim Menschen eingesetzt werden. Bei dieser Behandlung liegt die Menge der Verbindung mit der Formel !,die täglich verabreicht wird, zwischen 1 und 1 000 mg, vorzugsweise zwischen 5 und 500 mg.

Es werden nun Verfahren für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I beschrieben. Diese Verfahren stellen einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.

Verbindungen mit der Formel I können hergestellt werden durch die Reduktion einer Verbindung mit der Formel V

R₁₁

C=NW

^E3"

wobei Ri die Gruppe R₄ oder ein Vorläufer davon ist und W gleich H, -OH oder ein Ester oder Ether davon ist, eine metallhaltige Komponente, die von einem metallorganischen Reagens abgeleitet wurde, das ein Primäramin mit der Formel I ergibt, in welcher Ri und R₂ H sind, oder W ist die Gruppe R₁, wenn R₁ einen anderen Wert als H hat, was ein Sekundäramin mit der Formel I ergibt, wobei R₂ gleich H ist, und, soweit erforderlich, die Umwandlung der Gruppe Rn in die Gruppe R₄, wie das unten beschrieben wird. Zu den geeigneten Reduktionsmitteln für die oben genannten Reaktionen gehören Natriumborhydrid/ Titan(IV)-chlorid, Natriumborhydrid/Molybdänsäure., Natriumzyanoborhydrid, Boran-dimethylsulfidkomplex und Lithiumaluminiumhydrid, oder die Reduktion kann durch katalytisches Hydrieren erfolgen. Wenn W eine metallhaltige Komponente ist, kann es Lithium sein, das von einer lithiumorganischen Verbindung abgeleitet wurde, eine Halogenmagnesiumgrupp'e (beispielsweise MgCI, MgBr oder MgI), die von einem Grignard-Reagens abgeleitet wurde, oder eine Halogenzinkgruppe (beispielsweise ZnBr), die von einer zinkorganischen Verbindung abgeleitet wurde. Verbindungen mit der Formel I, in denen R₁ und R₂ H sind, können hergestellt werden durch die Reduktion einer Verbindung mit der Formel V, in welcher W eine Gruppe mit der Formel -NRi₂R₁₃ ist, wobei R₁₂ und R₁₃ nicht beide H sind und beispielsweise beide Methyl oder R₁₂ Phenyl und R₁₃ H sind, wobei die Reduktion erfolgt beispielsweise durch (a) katalytisches Hydrieren oder (b) durch Natriumborhydrid, um das entsprechende Hydrazin zu erhalten, das anschließend durch Hydrolyse in das Amin umgewandelt wird, beispielsweise über einem Palladiumkatalysator, dem sich gegebenenfalls die Umwandlung der Gruppe R₁₁ in die Gruppe R₄ anschließt, wie unten beschrieben wird.

Verbindungen mit der Formel I können hergestellt werden durch die reduktive Entfernung der Zyanogruppe aus einer Verbindung mit der Formel Vl

UC-C-

Vl

R,

beispielsweise unter Anwendung von Natriumborhydrid, dem sich gegebenenfalls die Umwandlung der Gruppe Rn in die Gruppe R₄ anschließt, wie unten beschrieben wird.

Verbindungen mit der Formel 1, in denen R₄ eine Gruppe mit der Formel -COR₁₄ ist, können hergestellt werden durch die Wärmeelimination von Wasserstoffzyanid aus einer Verbindung mit der Formel Vl, in welcher R₁₁ eine Gruppe mit der Formel -CH(OH)R₁₅ISt, wobei R₁₅ die Gruppe R₁₄ oder deren Vorläufer ist, dem sich gegebenenfalls die Umwandlung der Gruppe 15 in die Gruppe 14 anschließt.

Verbindungen mit der Formel I können hergestellt werden durch die Verdrängung der Zyanogruppe in einem Aminonitril mit der Formel VII

CN

"2 VIi

fa

durch die Reaktion mit einem metallorganischen Reagens mit der Formel MR₁₁, wobei M eine metallhaltige Komponente darstellt, dem sich gegebenenfalls die Umwandlung der Gruppe R₁₁ in die Gruppe R₄ anschließt, wie unten beschrieben wird. MR₁₁ kann ein Grignard-Reagens darstellen, bei welchem M eine Halogenmagnesiumgruppe ist und (a) R₁₁ die Gruppe R₄ und substituiert ist durch eine wahlweise substituierte Alkoxy- oder Zykloalkoxygruppe oder eine Gruppe mit der Formel S(O)_PR₅, (b) Rndie Gruppe R₄ ist, welche durch eine wahlweise substituierte Alkylendioxygruppe substituiert ist, (c) R₁-I eine Gruppe ist, die durch eine geschützte Hydroxygruppe substituiert ist, beispielsweise eine Halogenmagnesiumoxygruppe oder ein Azetal wie 1-Ethoxyethoxygruppe, (d) R₁₁ eine durch eine geschützte Oxogruppe substituierte Gruppe ist, beispielsweise ein Azetal oder eine Thioazetalgruppe, (e) R₁₁ eine Gruppe ist, die geminal disubstituiert ist durch Alkoxy- odpr Zykloalkyloxygruppen, oder (f) R₁₁ eine Gruppe ist, die ein Karbonsäurederivat, beispielsweise ein Salz oder ein Ester, enthält, welches eine Gruppe mit der Formel -COOR₁₉ enthält, wobei R₁₉ aus einem geeigneten Alkohol abgeleitet wird.

Verbindungen mit der Formel I, in denen R₄ eine Gruppe mit der Formel -COR₁₆ ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Aminonitrils mit der Formel VII mit einem lithiumorganischen Reagens mit der Formel R₁₇ Li, wobei Ri₇ die Gruppe R₁₆ oder einer deren Vorläufer ist, gefolgt von der Hydrolyse und, gegebenenfalls, der Umwandlung der Gruppe R17 in die Gruppe Ri₆

Verbindungen mit der Formel I können hergestellt werden durch die reduktive Aminierung eines Ketons mit der Formel VIII

G=O

VIII

wobei die Gruppe Rn die Gruppe R₄ oder ein Vorläufer davon ist und keine Oxogruppe oder andere Gruppe enthält, die eine Reaktion unter den angewendeten Bedingungen durchlaufen kann, gefolgt von, soweit das erforderlich ist, der Umwandlung der Gruppe R₁₁ in die Gruppe R₄, wie das unten beschrieben wird. Beispiele für geeignete reduktive Aminierungsprozesse sind (a) für Verbindungen mit der Formel I, in denen Ri und R₂ H sind, die Reaktion des Ketons mit einem Ammoniumsalz, beispielsweise Ammoniumazetat, und einem Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumzyanoborhydrid, (b) für Verbindungen mit der Formel I, bei denen R₁ einen anderen Wert als H hat und R₂ gleich H ist, die Reaktion des Ketons mit einem Amin mit der Formel R₁NH₂ und einem Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumzyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, (c) für Verbindungen mit der Formel I, bei denen weder R₁ noch R₂ gleich H ist, die Reaktion des Ketons mit einem Amin mit der Formel R₁R₂NH und entweder Ameisensäure oder einem Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumzyanoborhydrid, (d) die katalytische Hydrierung eines Gemischsaus dem Keton und einem Amin mit der Formel RiR₂NH oder Ammoniak unter erhöhter Temperatur und Druck.

Verbindungen mit der Formel I, bei denen weder R₁ noch R₂ H ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Ketons mit der Formel VIII mit einem Formamid mit der Formel HCONR₁R₂, beispielsweise unter Vorhandensein von Ameisensäure, gefolgt, gegebenenfalls, von der Umwandlung der Gruppe R₁₁ in die Gruppe R₄, wie unten beschrieben wird

Verbindungen mit der Formel I, in denen R₂ H ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines metallorganischen Reagens mit der Formel MRn mit einem Imin mit der Formel IX

R,

CH=M₁₈

IX

wobei (a) R₁₈ die für R₁ gegebene Bedeutung hrat, aber nicht H ist, oder (b) R₁₈ eine metallorganische Komponente ist, beispielsweise eine Dialkylaluminiumkomponente, wie die Diisobutylaluminiumkomponente, um ein Primäramin zu ergeben, bei dem R₁ und R₂ H sind, gefolgt, gegebenenfalls, von der Umwandlung der Gruppe Rn in die Gruppe R₄, wie unten beschrieben wird. MR₁₁ kann metallorganische Verbindungen darstellen, in denen (a) M Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und Rn die Gruppe R₄ und substituiert ist durch eine wahlweise substituierte Alkoxy- oder Zykloalkoxygruppe oder eine Gruppe mit der Formel S(O)_PR₅, (b) M Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und Rn die Gruppe R₄ ist, welche durch eine wahlweise substituierte Alkylendioxygruppe substituiert ist, (c)M Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und R_n eine Gruppe ist, die durch eine geschützte Hydroxygruppe, z.B. eine Halogenmagnesiumoxygruppe, oder ein Azetal wie eine 1-Ethoxyethoxygruppe substituiert ist, (d) M Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und Rn eine Gruppe ist, die durch eine geschützte Oxogruppe, beispielsweise eine eine Azetal- oder Thioazetalgruppe, substituiert ist, (e) Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und R₁₁ eine Gruppe ist, die geminal durch Alkoxy- oder Zykloalkoxygruppen disubstituiert ist, (f) M Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und R₁₁ eine Gruppe ist, welche ein Karbonsäurederivat, beispielsweise als Salz oder Ester, mit einer Gruppe mit der Formel -COOR₁₉ enthält, (g) M Lithium ist und Rn ein Azylanion ist, das beispielsweise gleichwertig ist einem Anion mit der Formel X.

^K2o ^G

wobei η gleich 2 oder 3 ist, (h) M eine Halogenzinkgruppe, beispielsweise eine Bromzinkgruppe ist und R₁₁ eine Gruppe ist, die an dem Kohlenstoffatom, welches die Halogenzinkgruppe trägt, eine Karbonsäureestergruppe mit der Formel -COOR₁₉ hat. Verbindungen mit der Formel I, in denen R₁ H ist, können hergestellt werden durch die Hydrolyse von einer Verbindung mit der Formel Xl, beispielsweise durch die Säurehydrolyse,

R₁₁

¹ /^R2

CHN' ^ά

₁ ^xl

LJ

wobei R₂-I H oder eine wahlweise substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sein kann.

Verbindungen mit der Formel I, in denen Ri eine Gruppe mit der Formel CH₂R₂₁ ist, können hergestellt werden durch die

Reduktion einer Formel-Xl-Verbindung durch beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydnd oder Boran-Dimethylsulfidkomplex.

Verbindungen mit der Formel I, in denen R₄ eine Gruppe mit zwei Hydroxysubstituenten auf benachbarten Kohlenstoffatomen der Kohlenwasserstoffgruppe ist, können hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung mit der Formel XII

?22

CHNR₁R₀ .

' ^ά XIl

in welcher die Gruppe R₂2 eine Alkenygruppe ist, mit beispielsweise Osmiumtetroxid.

Verbindungen mit der Formel I, in denen die Gruppe R₄ einen Oxosubstituenten enthält, können durch Oxydation hergestellt werden, beispielsweise durch Thalliumtriazetat einer Verbindung mit der Formel XII, in welcher R₂₂ eine Alkenylgruppe ist, oder durch Hydration, beispielsweise bei Vorhandensein von Quecksilberionen oder von Thalliumtriazetat mit einer Verbindung mit

der Formel XII, in welcher R₂₂ eine Alkynylgruppe ist.

Verbindungen mit der Formel I, in denen R₄ eine Gruppe ist, die zwei Oxosubstituenten aufweist und zwei Kohlenstoffatome zwischen den Kohlenstoffatomen hat, welche die Oxosubstituenten tragen, können hergestellt werden durch die Hydrolyse einer Verbindung mit der Formel XII, in welcher R₂₂ eine Gruppe ist, die einen 2,5-disubstituierten Furylring enthielt.

Verbindungen mit der Forml I, in denen R₄ eine Gruppe ist, welche eine ketonische Oxogruppe enthält, wobei die Oxogruppe durch ein anderes Kohlenstoffatom getragen wird als das, welches an das Kohlenstoffatom angrenzt, das die Gruppe NRiR₂ trägt, können hergestellt werden durch die Reaktion eines metallorganischen Reagens, beispielsweise eines Grignard-Reagehs, oder einer lithiumorganischen Verbindung mit einer Verbindung mit der Formel XII, in welcher die Gruppe R₂₂ einen

Nitrilsubstituenten enthält.

Verbindungen mit der Formel I können hergestellt werden durch die Reduktion, beispielsweise durch Natriumzyanoborhydrid,

von Enaminen mit der Formel XIII.

wobei R₂₄ beispielsweise eine Gruppe mit der Formel -COOR^ oder eine Gruppe mit der Formel SO₂Me ist, um Verbindungen mit der Formel XIV zu erhalten ,

CHHR₁R₀-

1 2 XiV

wobei R₁₁ eine Gruppe mit der Formel CHR₂₃R₂₄ ist, dem sich gegebenenfalls die Umwandlung der Gruppe R₁₁ in die Gruppe R₄ anschließt.

-11- 253 004

Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren, in denen die Gruppe Rn in die Gruppe R₄ ungewandelt wird, können die folgenden Umwandlungsprozesse angewendet werden:

(a) wenn Rn eine geschützte Hydroxygruppe enthält, wird die geschützte Gruppe nach den bekannten Verfahren entfernt, beispielsweise durch Hydrolyse, wenn die Schutzgruppe eine Halogenmagnesiumoxy-oder eine 1-Ethoxyethoxygruppe ist, um eine Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in welcher R₄ einen Hydroxysubstituenten enthält.

(b) wenn Rn eine geschützte Oxogruppe enthält, wird die Schutzgruppe nach den bekannten Verfahren entfernt, beispielsweise durch Hydrolyse, wenn die Schutzgruppe ein Azetal oder ein Thioazetal ist, um eine Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in welcher R₄ einen Oxosubstituenten enthält.

(c) wenn R₁₁ eine Gruppe ist, die durch Alkoxy- oder Zykloalkyloxygruppengeminaldisubstituiert ist, wird eine der Alkoxy- oder Zykloalkyloxygruppen reduktiv entfernt, beispielsweise durch Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid und einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, um eine Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in welcher R₄ eine Alkoxy-oder Zykloalkyloxysubstituenten enthält.

(d) wenn Rn ein Karbonsäurederivat, beispielsweise ein Salz oder eine Karbonsäureestergruppe mit der Formel -COOR¹⁹ enthält, wird die Gruppe R₁₁ reduziert (beispielsweise durch Lithiumaluminiumhydrid), um eine Verbindung mit der Formel I zu schaffen, wenn diese eine -CH₂OH-Gruppe für R₄ aufweist.

(e) wenn Rn eine Karbonsäureestergruppe mit der Formel -COOR₁₉ enthält,

i) wird die Karbonsäureestergruppe mit einem Grignard-Reagens mit der Formel R₂₅MgX und einem Triethylamin reagiert, um

eine Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in welcher R₄ eine -COR₂₅-Gruppe enthält, ,_

ii) wird die Karbonsäureestergruppe mit einem metallorganischen Reagens, beispielsweise einem Grignard-Reagens, mit der Formel R₂₅MgX und einem Lithiumborhydrid reagiert, um eine Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in welcher R₄ eine

-CH(OH)R₂₅-Gruppe enthält, oder

iii) wird die Karbonsäureestergruppe mit einem metallorganischen Reagens, beispielsweise einem Grignard-Reagens, mit der Formel R₂₅MgX reagiert, um eine Verbindung mit der Formel I zuschaffen, in welcher R₄ eine-C(OH)(R₂₅)₂-Gruppe enthält,

(f) Wenn Rn von einem Azylanion abgeleitet wird, das der Formel X gleichwertig ist, wird die Gruppe hydrolysiert, um eine Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in welcher R₄ eine Gruppe mit der Formel -COR₂₀ ist.

Die Reduktion unter (d) oben kann gleichzeitig mit der Reduktion von Verbindungen mit der Formel V, der reduktiven Entfernung der Zyanogruppe aus Verbindungen mit der Formel Vl, der reduktiven Aminierung von Ketonen mit der Formel VIII oder der

Reduktion von Verbindungen mit der Formel Xl erfolgen.

Verbindungen mit der Formel I können hergestellt werden durch Umwandlung anderer Verbindungen mit der Formel I nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Ketonen in Alkohole oder Ether, zur Umwandlung von Alkoholen in deren azylierte Derivate oder in Ketone oder Ether und Thioether, zur Umwandlung von Ethern in Alkohole oder Ketone, zur Umwandlung von alkylthiogruppenhaltigen Verbindungen in Verbindungen, die Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen enthalten, und zur Umwandlung von Verbindungen, die Alkylsulfiny!gruppen enthalten, in Verbindungen, die Alkylsulfonyl- und Alkylthiogruppen

enthalten.

Zu den Beispielen für geeignete Verfahren gehören die folgenden:

(a) Reduktion eines Ketons, beispielsweise durch Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder einen Boran-Dimethylsulfidkomplex, um einen sekundären Alkohol zu erhalten.

(b) Reaktion eines Ketons mit einem metallorganischen Reagens, beispielsweise einem Grignard-Reagens, um einen tertiären Alkohol zu erhalten.

(c) Reaktion eines Ketons mit einem 1,2-Diol oder einem 1,3-Diol bei Vorhandensein eines Säurekatalysators, wie beispielsweise p-Toluensulfonsäure, um eine Verbindung zu erhalten, die einen Alkylendioxysubstituenten enthält.

(d) Azylierung eines Alkohols, beispielsweise durch Reaktion mit einem Karbonsäureanhydrid, um ein azyliertes Derivat zu erhalten.

(e) Alkylierung oderZykloalkylierung eines Alkohols, zum Beispiel durch Reaktion mit einer Base wie Natriumhydrid, worauf eine Verbindung mit der Formel R₂6X, bei der R₂₆ eine Alkyl- oder Zykloalkylgruppe und X eine zurückgelassene Gruppe, beispielsweise eine Tosyloxygruppe oder eine Bromgruppe, ist, umeinen Ether zu erhalten.

(f) Umwandlung der Hydroxygruppe eines Alkohols in eine zurückgelassenen Gruppe, beispielsweise eine Tosyloxy- oder eine Bromgruppe, gefolgt von dem Ersatz der zurückgelassenen Gruppe durch ein Alkalimetallalkoxid, Zykloalkyloxid, Alkylsulfid ' oder Alkylsulfoxid, um einen Ether, einen Thioether oder ein Sulfon zu erhalten.

(g) Oxydation eines sekundären Alkohols, beispielsweise durch Chromsäure, um ein Keton zu erhalten, (h) Spaltung eines Ethers, beispielsweise durch Trimethylsilyljodid, um einen Alkohol zu erhalten.

(i) Hydrolyse einer Alkylendioxyverbindung, um ein Keton zu erhalten.

(j) Oxydation, beispielsweise mit m-Chloroperbenzoesäure, von Alkylthioverbindungen, um Alkylsulfinylverbindungen zu

erhalten.

(k) Oxydation, beispielsweise durch Wasserstoffperoxid, einer Alkylthio- oder Alkylsulfinylverbindung, um eine

Alkylsulfonylverbindung zu erhalten.

(I) Reduktion, beispielsweise durch Trimethylsilyljodid, einer Alkylsulfinylverbindung, um eine Alkylthioverbindung zu erhalten.

Verbindungen mit der Formel I oder deren Vorläufer, bei denen R₁ und R₂ einzeln oder beide nicht H sind, können hergestellt werden aus Verbindungen mit der Formel I oder der Formel XIV, bei denen R₁ und R₂ einzeln oder beide H sind, durch entsprechende, bekannte Methoden zur Umwandlung von primären in sekundäre oder tertiäre Amine oder zur Umwandlung von sekundären in tertiäre Amine. Reaktionen unter Verwendung von Reduktionsmitteln sind u.U. nicht geeignet für Verbindungen mit der Formel I, bei denen die Gruppe R₄ einen Oxosubstituenten enthält. Nachstehend aufgeführte Verfahren

sind Beispiele für geeignete Verfahren:

(a) Alkylierung eines Primäramins, beispielsweise durch ein Verfahren, welche die Schritte einschließt: Schutz des Primäramins mit einer Schutzgruppe, beispieslweise Trifluorazetyl, Alkylierung mit einem Alkylhalid und Entfernung der Schutzgruppe, beispielsweise durch hydrolyse, um ein Sekundäramin zu erhalten;

(b) Alkylierung eines Primäramins, beispielsweise mit einem Alkylhalid, um ein tertiäres Amin zu erhalten, in welchem R₁ und R₂ gleich sind;

(c) Alkylierung eines Sekundäramins, beispielsweise mit einem Alkylhalid, um ein tertiäres Amin zu erhalten, in welchem R₁ und R₂ verschieden sein können;

(d) Reaktion eines Primäramins mit Natriumborhydrid und einer Karbonsäure mit der Formel R₂₇COOH, um ein sekundäres Amin zu erhalten, in welchem R₂ eine Gruppe mit der Formel -CH₂R₂₇ und R₁ H ist, oder ein tertiäres Amin, in welchem R₁ und R₂ beide eine Gruppe mit der Formel -CH₂R₂₇ sind;

(e) Reaktion eines Primäramins mit Formaldehyd und einem Reduktionsmittel wie Ameisensäure, Natriumzuyanoborhydrid oder Natriumdihydrogenphosphit, um ein tertiäres Amin zu erhalten, in welchem R₁ und R₂ beide Methyl sind;

(f) Reaktion eines Sekundäramins, in welchem R₁ H ist, mit Formaldehyd und einem Reduktionsmittel wie Ameisensäure, Natriumzyanoborhydrid oder Natriumdihydrogenphosphit, um ein tertiäres Amin zu erhalten, in welchem R₁ Methyl ist;

(g) Formylierung eines Primäramins, beispielsweise durch Reaktion mit Methylformat, um eine Verbindung mit der Formel Xl zu erhalten, in welcher R₂₁ H ist, gefolgt von der Reduktion, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder einem Boran-Dimethylsulfidkomplex, um ein Sekundäramin zu ergeben, in welchem Ri Methyl und R₂ H ist;

(h) Formylierung eines Sekundäramins, in welchem Ri H ist, beispielsweise durch Reaktion mit Methylformat, um eine Verbindung mit der Formel XI zu erhalten, in welcher R₂₁ H ist, gefolgt durch die Reduktion, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methosyethoxy)aluminiumhydrid oder einem Boran-Dimethylsulfidkomplex, um ein tertiäres Amin zu ergeben, in welchem Ri, Methyl ist;

(i) Alkylierung eines Primäramins, beispielsweise durch Reaktion mit einem Azylchlorid mit der Formel R₂iCOCI oder einem Anhydrid mit der Formel Xl, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder einem Boran-Dimethylsulfidkomplex, um ein sekundäres Amin zu ergeben, in welchem Ri -CH₂R₂₁ und R₂H ist; (j) Azylierung eines Sekundäramins, in welchem Ri H ist, beispielsweise durch Reaktion mit einem Azylchlorid mit der Formel R₂₁COCI oder einem Anhzydrid mit der Formel (R₂₁CO)₂O und Reduktion der resultierenden Verbindung mit der Formel Xl, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder einem Boran-Dimethylsulfidkomplex, um ein tertiäres Amin zu erhalten, in welchem R₁-CH₂R₂-I ist;

(k) Reaktion eines Primäramins mit einem Aldehyd mit der Formel R₂₈CHO und Reduktion des resultierenden Imins, beispielsweise mit Natriumzyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, oder durch katalytisches Hydrieren, um ein Sekundäramin zu erhalten, in welchem R-i -CH₂R₂₈ ist und R₂ H ist;

(I) Reaktion eines Primäramins mit einem Keton mit der Formel R₂₉COR₃₀, wobei R₂₉ und R₃₀ gleich oder verschieden sein können oder R₂₉ und R₃₀ zusammen mit dem Kohlenstoffatomen das sie gebunden sind, einen alizyklischen Ring bilden, und Reduktion des resultierenden Imins, beispielsweise mit Natriumzyanoborhydrid oder Natriumborhydrid oder durch katalytisches Hydrieren, um ein Sekundäramin zu erhalten, in welchem R₁ eine Gruppe mit der Formel -CHR₂9R₃₀ und R₂ H ist; (m) Reaktion eines Sekundäramins, in welchem Ri H ist, mit einem Aldehyd mit der Formel R₂₈, CHO, in welchem die Gruppe R₂₈ ein Wasserstoffatom an dem Kohlenstoffatom neben der Formylgruppe hat, und Reduktion des resultierenden Enamins, beispielsweise mit Natriumzyanoborhydrid oder Ameisensäure oder durch katalytisches Hydrieren, um ein tertiäres Amin zu erhalten, in welchem Ri -CH₂R₂₈ ist;

(n) Reaktion eines Sekundäramins, in welchem R₁ H ist, mit einem Keton mit der formel R₂gCOR₃₀, in welchem wenigstens eine der Gruppen R_2g und R₃₀ ein Wasserstoffatom an dem Kohlenstoffatom neben der Karbonylgruppe hat, und Reduktion des resultierenden Enamins, beispielsweise mit Natriumzyanoborhydrid oder Ameisensäure, oder katalytisches Hydrieren, um ein tertiäres Amin zu ergeben, in welchem R₁ eine gruppe mit der Formel -CHR₂₉R₃₈ ist;

(o) Reaktion eines Primäramins mit einer Verbindung mit zwei Endgruppen, beispielsweise Tosyloxy-oder Halogengruppen, vorzugsweise Bromgruppen, in welcher die Kohlenstoffatome, welche die Endgruppen tragen, getrennt sind durch (a) eine wahlweise substituierte Ethylen-oder Trimethylengruppe, beispielsweise die Verbindung 1,4-Dibromobutan oder 1,5-Dibromopentan, um eine Verbindung zu ergeben, in welcher R-i und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten Pyrrolidinyl- oder Piperidinoring bilden, (b) eine wahlweise substituierte 2-Oxatrimethylengruppe, beispielsweise die Verbindung bis(2-Bromoethyl)ether, um eine Verbindung zu ergeben, in welcher R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten Morpholinoring bilden, oder (c) eine wahlweise substituierte 2-Azatrimethylengruppe, beispielsweise die Verbindung bis(2-Bromoethyl)amin oder N-Methylbis-(2-bromoethyl)amin, um eine Verbindung zu ergeben, in welcher R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wahlweise substituierten Piperazinylring bilden.

Verbindungen mit der Formel V, in denen W = H, können hergestellt werden durch die Hydrolyse einer Verbindung mit der Formel V, in welcher W eine metallhaltige Komponente ist, oder durch die selektive Reduktion einer Verbindung mit der Formel V, in welcher W gleich OH oder einem Ester oder Ether davon ist. Verbindungen mit der Formel V, in denen W = H, können hergestellt Werden durch die Reaktion eines Ketons mit der Formel VIII mit Ammoniak.

Verbindungen mit der Formel V, in denen W OH oder ein Ester oder Ether davon oder eine Gruppe mit der Formel -NRi₂Ri₃ ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Ketons mit der Formel VIII mit einem Hydroxylamin oder einem Ester oder Ether davon oder einem Hydrazin mit der Formel H₂NNR₁₂Ri₃.

Verbindungen mit der Formel V, in denen W eine metallhaltige Komponente ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines metallorganischen Reagens mit der Formel MRn mit einem Karbonitril mit der Formel XV ,

CN

XV

Bei diesen Reaktionen stellt MRn eine metallorganische Verbindung dar, in welcher (a) M Lithium oder eine Hälogenmagnesiumgruppe ist und Rn die Gruppe R4 und substituiert ist durch eine wahlweise substituierte Alkoxy- oder Zykloalkyloxygruppe oder eine Gruppe mit der Formel S(O)_PR₅, (b) M Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und R₁₁ die Gruppe R₄ ist, welche durch eine wahlweise substituierte Alkylehdioxygruppe substituiert ist, (c) M Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und Rn eine Gruppe ist, die durch eine geschützte Hydroxygruppe, beispielsweise eine Halogenmagnesiumoxygruppe, oder ein Azetal, wie eine 1-Ethoxyethoxygruppe, substituiert ist, (d) M Lithium oder eine

Halogenmagnesiumgruppe ist und Rn eine Gruppe ist, die durch eine geschützte Oxogruppe substituiert ist, beispielsweise eine Azetal- oder Thioazetalgruppe, (e) M Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und Rn eine Gruppe ist, die geminal disubstituiert ist durch Alkoxy- oder Zykloalkyloxygruppen, (F) Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist und Rn eine Gruppe ist, welche ein Karbonsäurederivat, beispielsweise als Salz oder Ester, mit einer Gruppe mit der Formel -COOR₁₉ enthält, (g) M ein Lithiumatom ist und Rn ein Azylanion, das beispielsweise einem Anion mit der Formel X gleichwertig ist, oder (h) M eine Halogenzinkgruppe, beispielsweise eine Bromzingruppe, ist und Rn eine Gruppe ist, die an dem Kohlenstoffatom, welches die Halogenzinkgruppe trägt, eine Karbonsäureestergruppe mit der Formel -COOR₁₉ trägt. Verbindungen mit der Formel V, in denen Rn eine Gruppe ist mit der Formel XVI

ρ XVI

^R32

können hergestellt werden durch die Reaktion einer Base, beispielsweise Butyllithium, mit einer Verbindung mit der Formel XVII ₍

R₃₂- j—R33 C=M

_J

in welcher W OH oder ein Ester oder ein Ether davon oder eine Gruppe mit der Formel-NR₁₂R₁₃ ist, gefolgt von der Reaktion mit (a) einer Verbindung mit der Formel R₃₁X, in welcher R₃₁ eine Gruppe ist, die durch eine wahlweise substituierte Alkoxy- oder Zykloalkyloxygruppe substituiert ist, eine geschützte Hydroxygruppe, eine geschätzte Oxogruppe, eine Estergruppe oder eine Gruppe mit der Formel S(O)_PR₅ und X eine Endgruppe wie eine Tosyloxy-Gruppe oder eine Halogen- beispielsweise eine Bromgruppe ist, (b) einem Keton mit der Formel R₃₄COR₃₅, um eine Verbindung mit der Formel V zu ergeben, in welcher R₁ , eine Gruppe mit der Formel XVI ist, wobei R₃₁ mit einer Gruppe mit der Formel C(OH)R₃₄R₃₅ dargestellt wird, (c) einem Aldehyd mit der Formel R₃₆CHO, um eine Verbindung mit der Formel V zu ergeben, in welcher R₃₁ eine Gruppe mit der Formel CH(OH)R₃₆ist, (d) einem ungesättigten Ester mit der Formel CH₂=CHCOOR₃₇, in welcher R₃₇ von jedem geeigneten Alkohol abgeleitet wird, um eine Verbindung mit der Formel V zu ergeben, in welcher R₁₁ eine Gruppe mit der Formel XV ist, wobei R₃₁ eine Gruppe mit der Formel -CH₂CH₂COOR₃₇ ist, und (e) einem Derivat einer Karbonsäure, beispielsweise einem Säurechlorid mit der Formel R₃₈COCI, oder einem Ester mit der Formel R₃₈COOR_3g, in welcher R₃₉ abgeleitet wird von einem geeigneten Alkohol, um eine Verbindung mit der Formel V zu ergeben, in welcher R₁₁ eine Gruppe mit der Formel XVI ist, wobei R₃₁ eine Gruppe mit der Formel -COR₃₈ ist.

Verbindungen mit der Formel V, in denen W die Gruppe R₁ (aber nicht H) ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Ketons mit der Formel VIII mit einem Amin mit der Formel R₁NH₂.

Verbindungen mit der Formel Vl können hergestellt werden durch die Reaktion einer Base wie Lithiumdiisopropylamid mit einer Verbindung mit der Formel VII, gefolgt von der Reaktion mit (a) einer Verbindung mit der Formel R₁₁XJn der R₁₁ eine Gruppe ist, welche eine wahlweise substituierte Alkoxy- oder Zykloalkyloxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe, eine geschützte Oxogruppe, eine Estergruppe oder eine Gruppe mit der Formel S(O)_PR₅ enthält, und X eine Endgruppe wie eine Tosyloxy- oder Halogengruppe, z. B. Bromgruppe, ist, (b) einem Epoxid, um eine Verbindung mit der Formel Vl zu erhalten, in welcher die Gruppe R₁₁ eine Hydroxygruppe enthält, die von dem die Gruppe-NR₁R₂ tragenden Kohlenstoffatom durch zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, (c) einem Aldehyd mit der Formel R₄₀CHO oder einem Keton mit der Formel R₄₁COR₄₂, um eine Verbindung mit der Formel Vl zu erhalten, in welcher R₁₁ eine Gruppe mit der Formel -CH(OH)-R₄₀ bzw. eine Gruppe mit der Formel—CR₄₁R₄₂OH ist, oder (d) einem Derivat einer Karbonsäure, wie einem Säurechlorid mit der Formel R₄₃COCI, oder einem Ester mit der Formel R₄₃COOR₄₄, in welcher R₄₄ von einem geeigneten Alkohol abgeleitet ist, um eine Verbindung mit der Formel Vl zu ergeben, in welcher R₁₁ eine Gruppe mit der Formel -COR₄₃ ist.

Verbindungen mit der Formel Vl, in denen Rn eine Gruppe mit der Formel -CH(OH)R₁₅ ist, können hergestellt werden durch die Reaktion einer Base wie Lithiumdiisopropylamid mit einer Verbindung mit der Formel VII, gefolgt von der Reaktion mit einem Aldehyd mit der Formel R₁₅CHO

Aminonitrile mit der Formel VII können hergestellt werden durch die Reaktion eines Aldehyds mit der Formel XVIII

CHO

XVlIl

R₃-

mit einem Alkalimetallzyanid (beispielsweise Natriumzyanid) und einem Salz eines Amins mit der Formel R₁R₂NH oder einem Ammoniumsalz. Aminonitrile mit der Formel VII können auch hergestellt werden durch die Reaktion eines Zyanohydrins (hergestellt durch die Reaktion eines Aldehyds mit der Formel XVIII mit einem Alkalimetallzyanid) mit einem Amin mit der Formel R₁R₂NH. Aminonitrile mit der Formel VII, in denen R₁ und R₂ H sind, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Imins mit der Formel IX, in welcher R₁₈ eine metallorganische Gruppe, beispielsweise eine Dialkylaluminiumkomponente, mit einem Alkalimetallzyanid und anschließender Hydrolyse.

Ketone mit der Formel VIII können hergestellt werden durch die Hydrolyse, beispielsweise die Säurehydrolyse, von Verbindungen mit der Formel V, in denen W H, -OH oder ein Ester oder Ether davon ist, eine metallhaltige Komponente oder eine Gruppe mit der Formel -NR12R13.

Ketone mit der Formel VIII können hergestellt werden durch die Reaktion von Karbonsäurederivaten, wie Amiden oder Säurehaliden, mit einem metallorganischen Reagens mit der Formel RnM, beispielsweise durch die Reaktion eines Säurechlorids mit der Formel XIX

COGl

R-

XlX

mit einem Grignard-Reagens mit der Formel Ri₁MgX, wobei X gleich Cl, Br oder I ist, bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise -6O⁰C, oder durch die Reaktion einer Karbonsäure mit der Formel XX

COOH

xx

mit einer metallorganischen Verbindung mit der Formel RnLi.

Ketone mit der Formel VIII können hergestellt werden durch die Hydrolyse von Verbindungen mit der Formel Vl.

Ketone mit der Formel VIII, in denen R₁₁ eine Gruppe mit der Formel XXI ist,

R.

32"

"33

XXl

in denen R45 eine Alkoxy-oder Zykloalkyloxygruppe ist, können hergestellt werden durch die Hydrolyse einer Verbindung mit der Formel XXIl ,

^U45

32

-R

33

—^OR

XXII

bei denen R₄₆ beispielsweise Methyl darstellt. Ketone mit der Formel VIII, in denen R₁₁ eine druppe mit der Formel XXI ist, in welcher R₄₅ eine Alkoxy- oder Zykloalkyloxygruppe ist, können hergestellt werden durch Austausch der Bromogruppe in einem Bromoketon mit der Formel XXIII

32"

-R

33

C=O

XXlIl

durch Reaktion mit einem Alkalometallalkoxid oder Zykloalkyloxid.

Imine mit der Formel IX, in denen R₁₈ gleich R₁ ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Amins mit der Formel R₁NH₂ mit einem Aldehyd mit der Formel XIII. Imine mit der Formel IX, in denen R₁₈ eine Dialkylaluminiumkomponente ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Karbonitrils mit der Formel XV mit einem Dialkylaluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid.

Verbindungen mit der Formel Xl, in denen R₂i H ist, können hergestellt werden durch die reduktive Amidierung eines Ketons mit der Formel VIII, in welcher R₁₁ keinen Oxosubstituenten enthält, beispielsweise mit Formamid und Ameisensäure oder mit Ammoniumformat und Ameisensäure oder mit einem Formamid mit der Formel HCONR₂ und Ameisensäure oder mit einem Amin mit der Formel R₂NH₂ und Ameisensäure. Verbindungen mit der Formel Xl können hergestellt werden durch die Formylierung oder Azylierung des entsprechenden Primär- oder Sekundäramins, beispielsweise durch Reaktion mit Methylformat oder einem Azylhalid. Verbindungen mit der Formel Xl, in denen R₂ etwas anderes als H ist, können hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung mit der Formel Xl, in der R₂ H ist, mit einer Verbindung mit der Formel R₂X, wobei X eine Endgruppe, beispielsweise eine Halogengruppe ist, bei Vorhandensein einer Base (beispielsweise Natriumhydrid).

Verbindungen mit der Formel XII, in denen R₂2 eine Alkenyl- oder Alkynylgruppe ist, können hergestellt werden nach Methoden, die in der britischen Patentanmeldung 2098602 beschrieben werden. Verbindungen mit der Formel XII, bei denen R₂2 eine Gruppe ist, welche einen 2,5-disubstituierten Furylring enthält, können hergestellt werden durch die Reduktion des Imins, das durch die Reaktion eines Karbonitrils mit der Formel XV mit einem Grignard-Reagens oder einem lithiumorganischen Reagens mit der Formel R₂₂M hergestellt wird.

Verbindungen mit der Formel XIII, in denen R₂4 eine Gruppe mit der Formel -COORig ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Karbonitrils mit der Formel XV mit einer Organohalogenzinkverbindung, beispielsweise einer Organobromzinkverbindung mit der Formel BrZnCHR23R₂4. Verbindungen mit der Formel XIII, in denen R₂₃ H und R₂₄ SO₂Me ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Karbonitrils mit der Formel XV mit Methylsulfonylmethyllithium. Die Herstellung von Karbonitrilen mit der Formel XV wird in der britischen Patentspezifikation 2098602 beschrieben. Verbindungen mit der Formel XVII, bei denen W H ist, können hergestellt werden durch die Hydrolyse einer Verbindung mit der Formel XVII, in denen W eine metallhaltige Komponente ist, oder durch die selektive Reduktion einer Verbindung mit der Formel XVII, in der W OH oder ein Ester oder Ether davon ist. Verbindungen mit der Formel XVII, in denen W OH oder ein Ester oder Ether davon oder eine Gruppe mit der Formel -NR₁₂Ri3 ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Ketons mit der Formel XXIV

H R

32

^l33

0=0

XXlV

mit Hydroxylamin oder einem Ester oder Ether davon oder einem Hydrazin mit der Formel H₂Ri₂Ri₃. Verbindungen mit der Formel XVII, in denen W eine metallhaltige Komponente ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines metallorganischen Reagens mit der Formel MCHR₃IR₃₂, in welcher M Lithium oder Halogenmagnesium ist, mit einem Karbonitril mit der Formel XV, in derselben Weise, wie das bereits im Zusammenhang mit Verbindungen mit der Formel V beschrieben wurde. Verbindungen mit der Formel XVII, in denen W eine Gruppe Ri (aber nicht H) ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Ketons mit der Formel XXIV mit einem Amin mit der Formel RiNH₂.

Die Herstellung von Aldehyden mit der Formel XVIIl, von Säurechloriden mit der Formel XIX und von Karbonsäuren mit der Formel XX wurde in der britischen Patenspezifikation 2098602 beschrieben.

Verbindungen mit der Formel XXII, in den R₄₅ eine Alkoxy- oder Zykloalkyloxygruppe ist, können hergestellt werden durch die Alkylierung oder Zykloalkylierung einer Verbindung mit der Formel XXII, in welcher R₄₅ eine Hydroxygruppe ist. Verbindungen mit der Formel XXII, in denen R₄₅ Hydroxyl und R₄₆ Methyl ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Bromoketons mit der Formel XXIII mit Natriummethoxid in Methanol.

Bromoketone mit der Formel XXIII können hergestellt werden durch die Bromierung von Ketonen mit der Formel XXIV, welche nach den in der britischen Patentspezifikation 2098602 beschriebenen Methoden oder so hergestellt wurden, wie das unten im Zusammenhang mit Ketonen mit der Formel VIII beschrieben wird.

Verbindungen mit der Formel I, in denen R₄ eine Gruppe mit der Formel Il ist, bei welcher R₆ H ist, können vorteilhaft hergestellt werden durch die Reduktion einer Verbindung mit der Formel I, in welcher R₄ eine Gruppe mit der Formel—COR7 ist. Zu den geeigneten Reduzierungsmitteln gehören Natriumborohydrid oder der Boran-Dimethylsulfidkomplex.

Verbindungen mit der Formel I, in denen R₄ eine Gruppe mit der Formel III ist, können vorteilhaft hergestellt werden durch die Reduktion einer Verbindung mit der Formel V, in welcher W OH und Rn eine Gruppe mit der Formel III ist. Zu den geeigneten Reduzierungsmitteln gehören Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborohydrid/Titan(IV)-chlorid oder Natriumborohydrid/ Molybdänsäure. Die Verbindungen mit der Fomel V, in denen W OH ist, können hergestellt werden durch die Reaktion einer Verbindung mit der Formel XVII, in welcher R₃₂ und R₃₃ H sind und W OH ist, mit einer Base wie Butyllithium, gefolgt von der Reaktion mit einem Keton mit der Formel R₈CORg. Die Verbindungen mit der Formel XVII, in denen R₃₂ und R₃₃ H sind und W OH ist, können hergestellt werden durch die Reaktion von Hydroxylamin mit einem Keton mit der Formel XXIV, in welchem R₃₂ und R₃₃ H sind, mit Hydroxylamin.

Verbindungen mit der Formel I, in denen die Gruppe R₄ eine aliphatische Gruppe umfaßt, welche durch eine Alkoxy- oder Zykloalkyloxygruppe substituiert ist, können vorteilhaft hergestellt werden durch die Reduktion einer Verbindung mit der Formel V, in welcher W Lithium oder eine Halogenmagnesiumgruppe mit der Formel MgBr oder MgCI und Rn die Gruppe R₄ ist. Zu den geeigneten Reduzierungsmitteln gehören Natriumborohydrid und Lithiumaluminiumhydrid. Die Verbindungen mit der Formel V, in denen W Lithium ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines lithiumorganischen Reagens mit der Formel R₄Li mit einem Karbonitril mit der Formel XV. Die Verbindungen mit der Formel V, in denen W eine Halogenmagnesiumgruppe ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines Grignard-Reagens mit der Formel R₄MgX mit einem Karbonitril mit der Formel XV.

Verbindungen mit der Formel I, in denen R₄ eine Gruppe mit der Formel IV ist, können vorteilhaft hergestellt werden durch die Reaktion eines Aminonitrile mit der Formel VII mit einer lithiumorganischen Verbindung mit der Formel LiRi₀, gefolgt von einer Hydrolyse.

Verbindungen mit der Formel V, Verbindungen mit der Formel Vl, Ketone mit der Formel VIII, Verbindungen mit der Formel Xl, Verbindungen mit der Formel XIII und Verbindungen mit der Formel XXII, die hier als Zwischenstufen beschrieben werden, sind neuartige Verbindungen, und diese neuartigen Zwischenstufen bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Die therapeutische Aktivität der Verbindungen mit der Formel I wurde angegeben durch die Bestimmung der Fähigkeit der Verbindungen, die hypothermischen Wirkungen von Reserpin umzukehren, dazu wurde folgende Methode angewendet.

Männliche Mäuse des Stammes Charles River CD 1 mit einem Gewicht zwischen 18 und 30g wurden in Gruppen zu fünf Stück unterteilt und mit Futter und Wasser nach Belieben versorgt. Nach fünf Stunden wurde oral die Körpertemperatur jeder Maus

gemessen, und den Mäusen wurde intrapeitoneal Reserpin (5mg/kg) in einer Lösung von entionisiertem Wasser, die Askorbinsäure (50mg/ml) enthielt, injiziert. Die Menge der injizierten Flüssigkeit betrug 10ml/kg Körpergewicht. Neun Stunden nach Beginn des Versuchs wurde das Futter entzogen, Wasserstand aber weiter nach Belieben zur Verfügung. Vierundzwanzig Stunden nach Beginn des Versuchs wurde die Temperatur der Mäuse gemessen, und die Mäuse erhielten oral die Versuchsverbindung mit einem Volumendosis von 10ml/kg Körpergewicht. Die Verbindung wird auf eine der folgenden Weisen verabreicht: (a) in wäßriger Lösung, (b) in weniger als 1 Vol.-% Essigsäure in Lösung, (c) in weniger als 0,02 N-Chlorwasserstoffsäure in Lösung, (d) in Suspension in einer Akaziensuspension, die 100 mg Akazia in 5 ml entionisiertem Wasser enthielt, oder (e) in Suspension in einer 0,25%igen Lösung von Hydroxyethylzellulose (unter dem Warenzeichen Cellosize QP15000von Union Carbide in den Handel gebracht) in entionisiertem Wasser. Drei Stunden später wurde erneut die Temperatur aller Mäuse gemessen. Die prozentuale Umkehrung des reserpin-induzierten Verlusts der Körpertemperatur wurde dann nach folgender Formel berechnet:

(Temperaturnach27h - Temperaturnach24h χ 100 (Temperatur nach 5 h - Temperatur nach 24h)

Es wurde der Mittelwert für jede Gruppe von fünf Mäusen gebildet. Alle Verbindungen, welche das Endprodukt der nachstehenden Beispiele sind, ergaben eine Umkehrung von wenigstens 50%, wenn sie bei 30 mg/kg getestet wurden. Fachleuten ist allgemein bekannt, daß dieser Versuch indikativ für Verbindungen mit einer antidepressiven Wirkung beim Menschen ist.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, die nur als Beispiel gegeben werden. Alle Verbindungen wurden nach herkömmlichen analytischen Methoden charakterisiert und ergaben eine zufriedenstellende Elementaranalyse. Alle Schmelz- und Siedepunkte werden in Grad Celsius gegeben. Die Beispiele A bis C beschreiben die · Herstellung der Verbindungen mit der Formel VII, die für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I verwendet werden. In der folgenden Beschreibung wird der Begriff „Blitzchromatografie" zur Beschreibung der Reinigungsmethode angewendet, die von Still u.a. (J. Org. Chem. 43,2923-5 [1978]) beschrieben wurde. Bei dieser Methode wird eine Silikakolonne und das im jeweiligen Beispiel genannte Eluierungsmittel verwendet.

Beispiel A

Eine 1 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (100ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von 1-(4-ChlorophenyOzyklobutankarbonitril (19,1 g) in trockenem Ether (50ml) bei -30⁰C unter Stickstoff zugesetzt. Man ließ das Gemisch sich auf 0⁰C erwärmen und hielt es bei dieser Temperatur 30 min lang. Das Gemisch wurde auf -3O⁰C abgekühlt, und unter Rühren wurden tropfenweise 5N-Chlorwasserstoffsäure (100ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde gefiltert, um einen Feststoff abzutrennen, und das Filtrat wurde mit Ether extrahiert. Der Feststoff wurde den Etherextrakten zugefügt, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1-(4-Chlorophenyljzyklobutankarbaldehyd als ein gelbes Öl.

Ein Gemisch aus 1-(4-Chlorophenyl)zyklobutankarbaldehyd (13,7g), trockenem Dimethylaminhydrochlorid (6,6g) und trockenem Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde tropfenweise einem gerührten Gemisch von Natriumzyanid (3,9g) in trockenem Dimethylsulfoxid (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 66 h bei Umwelttemperatur gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Etherlösung wurde dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die Entfernung des Ethers "ergab 2-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-dimethylaminozetonitril (Schmelzpunkt 90-91⁰C).

Auf die gleiche Weise, wie oben im Beispiel A beschrieben, werden die in der Tabelle I ausgeführten Verbindungen mit der Formel VII (in denen R₁ und R₂ beide Methyl sind) hergestellt.

Tabelle I

Anmerkungen Schmelzpunkt 94-96 ⁰C Schmelzpunkt 48-50 ⁰C Schmelzpunkt 67-69 °C Schmelzpunkt 100-103 ⁰C

Siedepunkt 134 °C/0,8 mm

Schmelzpunkt 78-81⁰C Schmelzpunkt 112-115 "C Schmelzpunkt 103-107 °C Schmelzpunkt 68-72 ⁰C

Anmerkungen zu Tabelle I

(1) Das Produkt war ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

(2) Die Rückextraktion in Säure und das anschließende Basischstellen und die Etherextraktion wurden nicht ausgeführt.

(3) Das Produkt wurde in Form des Hydrochloridmonohydrats gewonnen, das in die freie Base umgewandelt und durch Destillation gereinigt wurde.

(4) Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, unddas Produkt war ein Öl, das mit Petrolether (Siedepunkt 60-80⁰C) pulverisiert wurde, um einen Feststoff zu ergeben.

(5) Das Produkt wurde aus Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) rekristallisiert.

R₃	4-Bromophenyl	(2) (5)
A(a)	2-Fluorophenyl	(2)
A(b)	3,4-Dichlorophenyl
A(c)	4-Biphenylyl
A(d)	4-Methoxyphenyl	(D
A(e)	Phenyl	(3)
A(f)	4-Methylphenyl	(D
A(g)	3-Trifluoromethylphenyl (1)
A(h)	2-Naphthyl	(4)
A(i)	3-Chloro-5-Methylphenyl
A(J)	3,5-Dichloro-4-methoxyphenyl
A(k)	4-Methylthiophenyl
A(I)

Beispiel 8

Eine Lösung von Natriumzyanid (19,5 gin Wasser [50 ml]) wurde tropfenweise über eine Zeitspanne von 30 min einer Lösung von 1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutankarbaldehyd ([62,16g] hergestellt, wie das im Beispiel Afür 1-(4-Chlorophenyl)-zyklobutankarbaldehyd beschrieben wurde) in Methanol (70ml) zugesetzt, während die Temperatur durch Kühlen bei 20⁰C gehalten wurde. Über einen Zeitraum von 20 min wurde bei 20⁰C eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriummetabisulfit (8iml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 16h lang gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab 2-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-2-hydroxyäzetonitril als ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

4-Methylpiperidin (4,8g) wurde einer Lösung von 2-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-2-hydroxyazetonitril (12g) in Toluol (50 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und bei 100-105⁰C zwei Stunden lang erhitzt, gekühlt und mit Wasser (100 ml) und Ether (60 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung dieser Lösungsmittel ergab ein Öl, das beim Stehen verfestigte und einen Feststoff ergab, der mit Petrolether (Siedepunkt 60-80⁰C) pulverisiert wurde, um, 2-1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklubutyl-2-(4-methylpiperidino)azetonitril (Schmelzpunkt 76-78⁰C) zu ergeben.

Auf die gleiche Weise, wie da oben beschrieben wurde, wurden die Verbindungen mit der Formel VII (in denen R₃ 3,4-Dichlorophenylfür die Beispiele B(a) bis B (h), 4-Chlorophenyl für Beispiel B(i) und 3-Trifluoromethylphenyl für Beispiel B(j) ist), die in der Tabelle Il aufgeführt sind, hergestellt.

Tabelle Il	Morpholino	(1)	Anmerkungen
NR₁R₂	N(Me)Bu	(D(2)	Schmelzpunkt 76-78X
B(a)	NHBu	(D(3)
B(b)	N(Me)(2-Morpholinoethyl)		Schmelzpunkt 63-65 °C
B(c)	N(Me)(2-Hydroxyethyl)	(4)	Schmelzpunkt 88-90 ⁰C
B(d)	1,2,3,6-Tetrahydro-1 -pyridyl	(5)	Schmelzpunkt 78-81⁰C
B(e)	N(Me)-Zyklohexyl	(2) (5)	Schmelzpunkt 78-80 °C
B(f)	Piperidino	(2)
B(g)	NEt₂	(6)
B(h)	N(Me)(2-Morpholinoethyl)	(2) (7)	Schmelzpunkt 45-51 °C
B(i)			Schmelzpunkt
B(J)

Anmerkungen zu Tabelle Il

(1) Ein Überschuß des Amins der Formel R₁R₂NH und das 2-Hydroxyazetonitril wurden ohne Lösungsmmittel zusammen erhitzt.

(2) Dieses Produkt war ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

(3) Nachdem das Amin mit der Formel R₁R₂NH und das 2-Hydroxyazetonitril 4 Stunden erhitzt worden waren, wurde das überschüssige Amin durch Verdampfen entfernt, und das Rohprodukt wurde in ein Hydrochloridsalz umgewandelt. Das Basischstellen des Salzes ergab die freie Base, die mit Ether extrahiert wurde.

(4) Das Amin mit der Formel RiR₂NH und das 2-Hydroxyazetonitril wurden in Ether aufgelöst und die Lösung über 30 min auf 40⁰C erhitzt. Der Ether wurde durch die Destillation entfernt, der Rückstand wurde für die Dauer von 1¹/2h auf 90-95⁰C erhitzt.

(5) Das Amin mit der Formel R₁R₂NH und das 2-Hydroxyazetonitril wurden in Dichlormethan aufgelöst und unter Rühren bei 90-95⁰C zwei Stunden lang erhitzt.

(6) ein Überschuß des Amins mit der Formel R₁R₂NH und das 2-Hydroxyazetonitril wurden in Toluol, das MgSO₄ enthielt, ausgelöst und 5 Tage lang bei 45⁰C erhitzt.

(7) Das Amin mit der Formel R₁R₂NH und das 2-Hydroxyazetonitril wurden in Toluol bei 110⁰C eine Stunde lang erhitzt.

Beispiel 1 bis 44

Die Verbindungen mit der Formel I, bei denen R₄ eine Gruppe mit der Formel IV ist (Aufgeführt in Tabelle IM), wurden aus Aminonitrilen mit der Formel VII durch folgendes allgemeines Reaktionsschema hergestellt.

Eine Lösung einer lithiumorganischen Verbindung mit der Formel LiR₁₀ in einem Lösungsmittel A(I = Ether, 2 = Hexan, 3 = Pentan) wurde unter Stickstoff oder Argon bei Umwelttemperatur tropfenweise einer Lösung von Aminonitril zugesetzt, das nach der Beschreibung im Beispiel hergestellt wurde und in der Spalte mit der Kopfzeile SM aufgeführt ist, in Lösungsmittel B (1 = Toluen, 2 = Ether, 3 = Pentan/Toluen). Das Gemisch wurde dann über eine Spanne von C Stunden gerührt, und das resultierende Zwischenprodukt wurde durch wäßrige Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Das gewünschte Produkt wurde aus dem Reaktionsgemisch isoliert und so gereinigt, wie das in den Bemerkungen in der Spalte mit der Kopfzeile PM angegeben wird, welche folgende Bedeutung haben:

(1) durch Destillation — der Siedebereich des Produktes wird in der letzten Spalte gegeben;

(2) durch Destillation in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat — die Betriebstemperatur wird in der letzten Spalte gegeben;

(3) durch Hochleistungsflüssigkeitschromatografie — der Siedepunkt des Produktes wurde nicht bestimmt;

(4) durch Hydrochloridsalzbildung — der Schmelzpunkt des Salzes wird in der letzten Spalte gegeben;

(4a) durch Hydrochloridsalzbildung, um einen hygroskopischen Feststoff zu ergeben, dessen Schmelzpunkt nicht bestimmt werden konnte;

(5) durch Maleatsalzbildung — der Schmelzpunkt des Salzes wird in der letzten Spalte gegeben;

(6) durch Oxalatsalzbildung — der Schmelzpunkt des Salzes wird in der letzten Spalte gegeben;

(7) durch Maleatsalzbildung, um einen Gummi zu ergeben, erfolgt von der Blitzchromatografie unter Verwendung eines Gemischs 80:20 von Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) und Ether (7a) oder Verwendung eines Gemischs 87,5:12,5 von Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) und Ether (7 b), um ein Öl zu ergeben — der Siedepunkt des Produktes wurde nicht bestimmt;

(8) Gewinnung der freien Base als Feststoff — der Schmelzpunkt wird in der letzten Spalte gegeben;

-18- ZOo UUf

(9) durch Isolierung des Produktes als ein Öl, das nicht weiter greinigt wurde — der Siedepunkt wurde nicht bestimmt;

(10) durch Blitzchromatografie unter Verwendung von Ethylazetat (10a), eines Gemischs 95:5 von Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) und Ether (10b) oder eines Gemischs 90:10 von Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) und Ether (10c) als Eluierungsmittei — der Siedepunkt des Produktes wurde nicht bestimmt;

(11) durch Destillation in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat (190°C/0,5mm Hg), gefolgt von der Maleatsalzbildung und •anschießenden Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, um ein Öl zu ergeben — der Siedepunkt wurde nicht bestimmt.

Tabelle III	SM	Rio	R₃	NR₁R₂	A	B	C	PM	Schmelz-/Siedepunkt	I
Beisp.	A(c)	Me	3,4-Dichlorophenyl	NMe₂	1	1	0,5	3		(£> I
1	A(f)	Me	Phenyl	NMe₂	1	1	1	9
2	A(a)	Et	4-Bromophenyl	NMe₂	1	1	2	8	53-54°C	O) cn
3 '	A(J)	Et	3-Chlor-5-methylphenyl	NMe₂	1	1	18	4	178-182⁰C	CO
4	A(k)	Et	3,5-Dichloro-4-methoxyphenyl	NME_e	1	1	18	4	201-203⁰C	004
5	A(e)	Et	4-Methoxyphenyl	NMe₂	1	1	18	10a
6	A(d)	Et	4-Biphenylyl	NMe₂	1	1	16	4	71-75X
7	A(h)	Et	3-Trifluoromethylphenyl	NMe₂	1	1	16	2	160°C/0,4mgHg
8	A(i)	Et	2-Naphthyl	NMe₂	1	1	6	4	215 X
9	A(I)	Et	4-Methylthiophenyl	NMe₂	1	1	18	4a
10	A	Pr	4-Chlorophenyl	NMe₂	1	1	1	2	120X/0,25mmHg
11	A(i)	Pr	2-Naphthyl	NMe₂	1	1	1	4	208-210X (Zersetzung)
12	A(h)	Pr	3-Trifluoromethylphenyl	NMe₂	1	1	1,5	4	110-115X
13	A(b)	Pr	2-Fluorophenyl	NMe₂	1	1	1	4	168-169X
14	A(e)	Pr	4-Methoxyphenyl	NMe₂	1	1	72	1	143-146 X/0,5mm Hg
15	A(g)	Pr	4-Methylphenyl	NMe₂	1	1	18	6	96^105X
16	A(d)	Pr	4-Biphenylyl	NMe₂	1	1	1	5	138-140X
17	A(f)	Pr	Phenyl	NMe₂	1	. 1	1	4	157-158X
18	A	Bu	4-Chlorphenyl	NMe₂	2	1	72	11
19	A(c)	Bu	3,4-Dichlorophenyl	NMe₂	2	1	0,5	2	170X/0,3mmHg
20	A(c)	Bu¹	3,4-Dichlorophenyl	NMe₂	.1	1	3	4	75-80X
21	A(c)	Isopentyl	3,4-Dichlorophenyl	NMe₂	3	1	3	4	163-169X
22	A(c)	4-Pentenyl	3,4-Dichlorophenyl	NMe₂	1	1	0,5	10b
23	A(f)	4-Pentenyl	Phenyl	NMe₂	1	1	1,5	7a
24	A	4-Pentenyl	4-Chlorophenyl	NMe₂	1	1	18	7b
25	Afc)	Hexyl	3,4-Dichlorophenyl	NMe₂	1	1	0,5	10c
26	A	Hexyl	4-Chlorophenyl	NMe₂	1	1	1	10c
27	A	Heptyl	4-Chlorphenyl	NMe₂	1	2	18	1	230X/0,5mmHg
28	A	7-Oktenyl	4-Chlorphenyl	NMe₂	1	1	2	10b
29	A(c)	Zyklohexylmethyl	3,4-Dichlorophenyl	NMe₂	1	1	18	4	182-184X
30	A	3-Methoxypropyl	4-Chlorophenyl	NMe₂	1	1	1,5	5	112-113X
31	A	3-Methoxybutyl	4-Chlorophenyl	NMe₂	1	1	1	9
32	A(c)	3-Methoxybutyl	3,4-Dichlorophenyl	NMe₂	1	1	1	9
33	B(c)	Me	3,4-Dichlorophenyl	NHBu¹	1	3	1	8	63,5-65,5 X
34	B(b)	Me	3,4-Dichlorophenyl	N(Me)Bu	1	1	1,5	1	190-200 X/0,2 mm Hg
35	B(a)	Me	3,4-Dichlorophenyl	Morpholino	1	1	5	4	105-110X
36	B	Et	3,4-Dichlorophenyl	4-Methylpiperidino	1	1	2	4	113-117X
37	B(d)	Et	3,4-Dichlorophenyl	N(Me)(2-morpholinoethyl)	1	1	2	4	116-120X
38	B(e)	Et	3,4-Dichlorophenyl	N(Me)(2-ydroxyethyl)	1	1	1	4a
39	B(f)	Et	3,4-Dichlorophenyl	1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl	1	1	2	4	110-114X
40	B(g)	Et	3,4-Dichlorophenyl	N(MeMZyklohexyl)	1	1	1	4	180-183X
41	B(j)	Et	3-Trifluoromethylphenyl	N(Me)(2-Morpholinoethyl)	1	1	1	4a
42	B(h)	Et	3,4-Dichlorophenyl	Piperidino	1	1	1	4	77-85X
43	B(i)	Et	4-Chlorophenyl	NEt₂	1	1	1,5	4	115X (Zersetzung)
44

Beispiel 45

Eine Portion (70ml) einer 0,305M-Lösung von 3-(1-Ethoxy-ethoxy)propyllithium {hergestellt aus 1-Bromo-3-(1-ethoxyethoxylpropan [21,8g] und Lithiumdraht [2,07g] in Ether [8OmI]) wurde unter Argon einer gerührten Lösung des Produktes von Beispiel A(c) (5g)inToluen (50ml) bei 20-25°C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umwelttempertur 16 Stunden gerührt. Unter Kühlen wurden Wasser (40 ml) und dann5N-Chlorwasserstoffsäure (50ml) zugesetzt, um die Temperatur unter 25⁰C zu halten. Das resultierende Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und die wäßrige Schicht basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, gefiltert und verdampft und ergab !-[i-OADichlorophenyOzyklobutyll-i-dimethylamino-S-hydroxypenanon-2, das durch Blitzchromatografie gereinigt wurde unter Verwendung eines Gemisches von 75:25 von Petrolether (Siedepunkt 40-60"C) und Ether als Eluierungsmittel, um ein Öl zu ergeben, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 46

Triethylamin und dann eine Lösung von Azetylchlorid in Ether wurden tropfenweise einer Lösung des Produktes aus Beispiel 45 in Ether zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 90 min erhitzt, gekühlt und gefiltert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und verdampft, um ein Öl zu ergeben, das in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat (200°C/0,5 mm) verdampft wurde, um 5-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-5-dimethylamino-4-oxopentylazetat zu ergeben.

Beispiel 47

Eine 1,55M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (129 ml) wurde einer geführten Lösung von Diisopropylamin (22,3g) in trockenem Tetrahydrofuran (90 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei 0°C 30 min lang gerührt. Dann wurde das Gemisch auf-70°Cin einem Azeton-Trockeneis-Bad gekühlt, und dem Gemisch wurde unter Stickstoff über 50min bei -70°C eine Lösung von 2-1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl-2-dimethylaminoazetonitril (30g, hergestellt wie im Beispiel A) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) zugesetzt und dann für 1¹Ah einer Temperatur unter 5°C gerührt. Das Gemisch wurde auf -7O⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von Azetaldehyd (13,6g) in trockenem Tetrahydrofuran (40ml) behandelt. Nachdem das Gemisch eine Stunde bei -70⁰C unter Stickstoff gerührt worden war, wurde das Gemisch mit einem Überschuß an gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und konnte sich auf O⁰C erwärmen. Die wäßrige Schicht wurde dann abgetrennt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase des Reaktionsgemische kombiniert, getrocknet und die Lösungsmitte! durch Verdampfen entfernt, um ein Öl zu ergeben, das destilliert wurde (Ausschaltung von Wasserstoffzyanid) (154-160°C/5mm Hg), um 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminopropanon-2zu ergeben.

Beispiel 48

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 47 wurde 1-1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl-1-dimethylaminobutanon-2 hergestellt. Die im Siedepunktbereich von 136-140°C/2 mm Hg aufgefangenen Fraktionen wurden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatografie auf einer Silikakolonne gereinigt gefolgt von der Blitzchromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus gleichen Teilen von Ethylazetat und Petrolether (Siedepunkt 60-80X) als Eluierungsmittel. Das Produkt wurde dann in Propanol-2 aufgelöst und überschüssige, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die Lösungsmittel wurden unter Verdampfen entfernt und der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Propanol-2 getrocknet, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Propanol-2 rekristallisiert wurde, um 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminobutanon-2-hydrochlorid (Schmelzpunkt 174-176°C) zu ergeben.

Beispiel 49

1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-3-methylbutanon-2(1 g, hergestellt auf gleiche Weise wie im Beispiel 47 und mit einem Siedepunktbereich von 144-148°C/2mm Hg) wurde unter Rücklauf 20min lang mit einem Gemisch aus30%iger wäßriger Oxalsäurelösung (9 ml) und Methanol (90 ml) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, und das wäßrige Gemisch wurde mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem getrockneten etherischen Extrakt entfernt, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus einem Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Propanol-2 behandelt. Die Entfernung der Lösungsmittel ergab einen Rückstand, der durch azeotrope Destillation mit Propanol-2 getrocknet wurde. Der Rückstand wurde dann mit Azeton pulverisiert, um einen Feststoff zu ergeben, der zweimal aus Azeton rekristallisiert wurde, um 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-3-methylbutanon-2-hydrochlorid (Schmelzpunkt 202-204⁰C) zu ergeben.

Beispiel 50

Eine Lösung von 2-[1-(3,4-Dichlorphenyl)zyklobutyl]-2-dimethylthylaminoazetonitril (28,3g, hergestellt wie im Beispiel A[c]) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde unter Rühren einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt durch den Zusatz von 1,6 M-Lösung von Butyllithium in Hexan (100ml) zu einer Lösung von Diisopropylamin (22,4ml) in Ether (200 ml), gefolgt von der Entfernung der Lösungsmittel bei 80⁰C und der Auflösung des Rückstandes in Tetrahydrofuran [10OmI]) bei -20⁰C zugesetzt. Die Temperatur der Lösung wurde für 30 min bei -12°C gehalten. Das Gemisch wurde dann auf-4O⁰C abgekühlt, und es wurde Propionaldehyd (20ml) zugesetzt. Man ließ die Temperatur auf -1O⁰C ansteigen, und bei dieser Temperatur wurde ein Überschuß an wäßriger Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt und mit Ether extrahiert, und der Extrakt wurde mit der organischen Phase des Reaktionsgemischs kombiniert. Die resultierende organische Phase wurde getrocknet und die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde destilliert (Ausschaltung von Wasserstoffzyanid) (154°C/6mm Hg bis 180°C/1,2mm Hg), um ein Öl zu ergeben, das in Petrolether (40-60⁰C) aufgelöst wurde. Ein Feststoff, der sich von der Lösung abtrennte, wurde durch Filtern aufgefangen und weggeworfen und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst, es wurde Oxalsäure (20 g) zugesetzt und das Gemisch für 40 min auf 90-95⁰C erhitzt. Die Lösung wurde in Wasser (ca. 1,51) gegossen, und das resultierende Gemisch wurde mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt ergab ein Öl, das in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat (175°C/0,9 mm Hg) destilliert und ergab 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminobutanon-2.

Beispiel 51

Eine Lösung von 2-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-dimethylaminoazetonitril (15g, hergestellt wie im Beispiel A) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei -70⁰C über eine Zeitspanne von 35 min unter Rühren einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt durch den Zusatz einer 2,7 M-Lösung von Butyllithium in Hexan [37 ml] zu einer Lösung von Diisopropalamin [15 ml] in trockenem Tetrahydrofuran [45ml] bei 5°C) zugesetzt, worauf sich ein einstündiges Rühren bei einer Temperatur unter 5⁰C anschloß. Eine Portion (ca. 100ml) der oben genannten Lösung wurde auf-70⁰C abgekühlt. Über 10min wurde eine Lösung von Hexanal (12ml) in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) zugesetzt, und das Gemisch über eine Stunde bei -7O⁰C gerührt. Die Temperatur wurde bei -70°C gehalten, während ein Überschuß an gesättigter Ammoniumchloridlösung zugesetzt wurde, anschließend konnte sich das Gemisch auf Umwelttemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und der getrocknete Extrakt verdampft, um ein Öl zu ergeben, das destilliert wurde (160-170°C/1 mm Hg), um Wasserstoffzyanid auszuschalten. Das Destillat wurde in einem Überschuß an 2N-Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, um eine wäßrige Lösung zu ergeben, die mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, um ein Öl zu erhalten, das in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat (250X/1 mm Hg) destilliert wurde, um 1-[4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminoheptanon-2 zu ergeben.

Beispie! 52

Eine Lösung von 2[-1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-2-dimethylaminoazetonitril (11,3g, hergestellt wie im Beispiel A[c]) in Tetrahydrofuran (20ml) wurde über eine Zeitspanne und 10min einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt durch den Zusatz einer 2,7 M-Lösung von Butyllithium in Hexan [24,7 ml] zu einer Lösung von Diisopropylamin [10,25ml] in trockenem Tetrahydrofuran [30ml] bei 10-15°C unter Argon) bei -50⁰C zugesetzt, anschließend konnte sich das Gemisch auf 3°C erwärmen und wurde 30 min bei 3°C gehalten. Das Gemisch wurde auf -70⁰C abgekühlt, und über eine Zeitspanne von 20 min wurde unter Rühren Zyklohexankarbaldehyd (11,5g) zugesetzt. Bei dieserTemperatur wurde weitere 40 min gerührt, anschließend wurde bei -7O⁰C langsam gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch konnte sich auf 20-25⁰C erwärmen, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit der organischen Schicht des Reaktionsgemischs kombiniert, getrocknet und verdampft, um ein Öl zu ergeben, das (zur Ausschaltung von Wasserstoffzyanid) 3 h auf 90-95°C erhitzt und dann gekühlt und in Methanol (100 ml) aufgelöst wurde. Es wurde Oxalsäure (10 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde für ein Stunde auf 90 bis 95°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und verdampft und ergab ein Öl, das durch Blitzchromatografie gereinigt wurde, wobei ein Gemisch 95:5 von Petrolether und Ether als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das resultierende Öl wurde beim Stehen fest und wurde aus Petrolether (Siedepunkt 60-80X) rekristallisiert, um 1-Zyklohexyl-2-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-2-dimethyl-aminoethanol (Schmelzpunkt 79-8O⁰C) zu ergeben.

Beispiel 53

Eine Portion (10ml) einer Lösung von 2-(3-Bromopropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan (27,5g) in trockenem Tetrahydrofuran (70ml) und ein Jodkristall wurden einem Gemisch aus Magnesium (3,5g) und Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf erhitzt, und es wurde eine weitere Portion (10 ml) zugesetzt. Nachdem die Reaktion begonnen hatte, wurde die restliche Lösung über 40 min zugesetzt und der Rücklauf aufrechterhalten. Es wurden 1-(3,4-Dichlorophenyljzyklobutankarbonitril (18g) und dann trockenes Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt und die resultierende Lösung unter Rücklauf für die Dauer von zwei Stunden erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, es wurde eine Aufschlämmung von Natriumborohydrid (5g) und Propanol-2 (50ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur für 16h gerührt. Es wurde Propanol-2 (100ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf 2,75h lang erhitzt und dann abgekühlt und in Eis-Wasser (1000 g) gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet und verdampft und ergab 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(2-methyl-1,3-dioxolanyl-2-)butylamin.

Ein Gemisch der oben genannten Verbindung (20 g), 37-40% wäßriges Formaldehyd (20ml), Methanol (750 ml) und 1 N-Lösung von Natriumdihydrogenphosphit (hergestellt durch die Reaktion von phosphoriger Säure (26,6g) in Wasser (50 ml) mit Natriumbikarbonat (26,9ml) und anschließenden Zusatz von Wasser, um ein Volumen von 350ml zu erhalten) wurde unter Rücklauf 2 h erhitzt. Methanol wurde durch Verdampfen in vacuo bei 50°C entfernt. Der Rückstand wurde Eis zugesetzt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und verdampft und ergab N,l\l-Dimethyl-1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(2-methyl-1,3-dioxolanyl-2)-butyiamin als ein Öl, das einem Gemisch aus Wasser (200 ml) und 5 N-Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zugesetzt wurde. Es wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und das Gemisch auf einem Dampf bad eine Stunde lang erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Petrolether und mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und verdampft und ergab 6-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-6-dimethylaminohexanon-2 als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 54 und 55

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 53 wurde 2-(5-Bromophenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan verwendet, um 8-[1-(4-Chlorophenyl)-zyklobutyl]-8-dimethylaminooktanon-2 und 8-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-8-dimethylaminooktanon-2 herzustellen, die als Öle isoliert wurden, deren Siedepunkte nicht bestimmt wurden.

Beispiele 56 und 57

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 53 mit der Ausnahme, daß die Bildung des Grignard-Reagens eingeleitet wurde durch den Zusatz von Ethylbromid und eine ausreichende Menge Tetrahydrofuran zugesetzt wurde, um eine Lösung herzustellen, wurde 2-(7-Bromoheptyl)-2-methyl-1,3-dioxolan verwendet, um 10-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-10-dimethylaminodekanon-2 und 10-[3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-10-dimethylamino-dekanon-2 herzustellen, die beide in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat (160°C/0,2mm Hg) destilliert wurden, um die gewünschten Produkte als Öle zu erhalten, deren Siedepunkte nicht bestimmt wurden.

Beispiel 58

1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(2-methyl-1,3-dioxolanyl-2)butylamin, das wie im Beispiel 53 hergestellt wurde, auf die gleiche Weise wie im Beispiel 53 in die entsprechende Ν,Ν-Dimethylverbindung umgewandelt. Dann wurde die Verbindung in Ether aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in Ether behandelt, um einen Gummi zu ergeben, der mit Ether pulverisiert wurde, um einen Rückstand zu ergeben, der basisch gestellt wurde und N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorphenyl)zyklobutyl]-4-(2-methyl-1,3-dioxolanyl-2)butylamin als ein Öl ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 59

Festes Natriumzyanoborohydrid (0,5g) und Azetonitril (5 ml) wurden einem Gemisch von 1[-1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(2-methyl-1,3-dioxolanyl-2)butylamin (2g, hergestellt wie im Beispiel 53) und 37-40% wäßrigem Formaldehyd (2 ml) in Azetonitril (15ml) zugesetzt. Man ließ das Gemisch 1,5 Stunden stehen, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Eine Lösung des Rückstands in Ether wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab ein Öl, das wie im Beispiel 58 gereinigt wurde und N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(2-methyl-1,3-dioxolanyl-2)butylamin ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 60

Eine Lösung von p-Toluensulfonylmethylisozyanid, das unter dem Markenzeichen TosMIC gehandelt wird, (5g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde bei O⁰C unter Argon über eine Zeitspanne von 10min einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (3,6g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (30ml) zugesetzt. Dann wurde bei O⁰C Ethanol (3,6ml) zugesetzt. Nach 30min wurde bei O⁰C eine Lösung von 6-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-6-dimethylaminohexanon-2 (6,11g, hergestellt wie im Beispiel 53) in Tetrahydrofuran (50ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl, das im Buchi-Kugelrohr-Apparat (150°C/0,35mm Hg) destilliert wurde. Das Destillat wurde in Ether aufgelöst und mit Maleinsäure behandelt, um einen Gummi zu ergeben, der mit Ether gewaschen und basisch gestellt wurde und 6-[1-(4-Chlorphenyl)-zyklobutyl]-6-dimethylamino-2-methylhexanitril (Schmelzpunkt 54-56°C) ergab.

Eine Lösung von 6-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-6-dimethylamino-2-methylhexanitril (2,25g) in Ether (15ml) wurde einer Lösung von Methylmagnesiumbromid (hergestellt aus Magnesium [0,29 g] und einem Überschuß an Methylbromidgas in Ether [2OmI]) zugesetzt. Das Gemisch wurde ein Stunde lang bei 20°C gerührt, und dann wurde der Ether durch Toluen (40 ml) ersetzt und das Gemisch für 4h bei 90⁰C erhitzt, anschließend konnte es abkühlen und blieb 2,5 Tage bei Umwelttemperatur stehen. Das Gemisch wurde 1 N-Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zugesetzt und das Gemisch für 30min auf 90-95X erhitzt, abgekühlt, mit wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die Entfernung des Ethers aus dem getrockneten Extrakt ergab einen Rückstand, der im Buchi-Kugelrohr-Apparat (170°C/0,5mm) destilliert wurde und 7-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-7-dimethylamino-3-methylheptanon-2 ergab.

Beispiel 61 '

1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutankarbonitril (8g) wurden dem Grignard-Reagens zugesetzt, das durch die Reaktion von 2-(3-Bromophenyl)-5-methylfuran (10g) und Magnesium (1,1 g) in Ether (20ml) unter Argon hergestellt wurde. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Umwelttemperatur gerührt. Es wurde eine Suspension von Natriumborohydrid (3g) in Propanol-2 (100ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf 4,75 h erhitzt, anschließend konnte es abkühlen. Das Gemisch wurde unter Kühlen Wasser zugesetzt, und es wurde ein Überschuß an 2 N-Ghlorwasserstoffsäure zugegeben. Die wäßrige Säureschicht wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab i-II-iS^-DichlorophenyOzyklobutyll^-iö-methyl^-furyDbutylamin.

Die im vorangegangenen Abschnitt hergestellten Produkte (13g) wurden einem Gemisch von 37-40% wäßriger Formaldehydlösung (28ml) und einer 1 N wäßriger Lösung von Natriumdihydrogenphosphit (185ml, hergestellt aus phosphoriger Säure und Natriumbikarbonat) zugesetzt. Es wurde Methanol (600 ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf eine Stunde lang erhitzt. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der wäßrige Rückstand basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, der Ether abgetrennt, getrocknet und verdampft und ergab einen Rückstand, der destilliert wurde (160-180°C/0,2mm) und N,N-Dimethyl-1-[3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(5-methyl-2-furyl)butylamin ergab.

Das im vorangegangenen Abschnitt hergestellte Produkt (1,1g) wurde mit einem Gemisch aus Eisessig (26 ml), Wasser (0,82 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,18 ml) gerührt, dann für 70 Minuten auf 75-85⁰C erhitzt und abgekühlt. Das Gemisch wurde einem Überschuß an Natriumbikarbonat zugesetzt, und es wurde Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt getrocknet und verdampft, um ein Öl zu ergeben, das durch Blitzchromatographie unter Verwendung eines Gemischs von 1:1 von Ether und Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) als Eluierungsmittel gereinigt wurde und g-D-IS^-DichlorophenylJzyklobutyll-g-dimethylaminononan^ö-dion ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 62

Eine Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethyl-aminopropanon-2(1,9g, hergestellt wie im Beispiel 47) in Ethanol (1OmJ) wurde tropfenweise einer Suspension von Natriumborohydrid (0,4g) in Ethanol (20 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 4h bei Umwelttemperatur gerührt. Es wurde 5 N Schwefelsäure (10 ml) zugesetzt und anschließend das angesäuerte Gemisch basisch gestellt. Das resultierende Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Behandlung mit einem Gemisch aus einem Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Propanol-2 in ein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Der Rückstand nach der Entfernung der Lösungsmittel wurde durch azeotrope Destillation mit Propanol-2 getrocknet und ergab 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminopropanol-2-hydrochlorid (Schmelzpunkt 255°C).

Beispiel 63

Eine Lösung von 1-t1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminobutanon-2 (3g, hergestellt wie im Beispiel 48) in vergälltem Industriealkohol (15 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von Natriumborohydrid (0,6g) in vergälltem Industriealkohol (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur zwei Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rücklauf zwei Stunden erwärmt, gekühlt und in Wasser gegossen. Konzentrierte Schwefelsäure wurde zugesetzt, und das angesäuerte Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und basisch gestellt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab ein Öl, das mit einem Gemisch aus einem Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Propanol-2 behandelt wurde, anschließend wurden die Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation mit Propanol-2 getrocknet und ergab einen Feststoff, der aus Propanol-2 rekristallisiert wurde und 1-[1-(4-Chlorophenyl)-zyklobutyl]-i-dimethylaminobutanol-2-hydrochlorid (Schmelzpunkt 224-227⁰C) ergab.

Beispiel 64

Eine Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-3-methylbutanon-2 in Form der freien Base (4g, hergestellt wie im Beispiel 49) in vergälltem Industriealkohol (18ml) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von Natriumborohydrid (0,7g) in vergälltem Industriealkohol (40 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Natriumborohydrid (0,7g) wurde zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Unter Abkühlen wurde 5N-Natriumhydroxidlösung zugesetzt und die basischen, wäßrigen Flüssigkeiten wurden mit Ether extrahiert.. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, so daß ein Öl blieb, das durch Behandlung mit einem Gemisch aus einem Überschuß an Chlorwasserstoffsäure und Propanol-2 in ein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation mit Propanol-2 getrocknet und ergab 1-[1-(4-ChlorophenyDzyklobutyll-i-dimethylamino-S-methylbutanol^-hydrochlorid^Schmelzpunkt 229-231⁰C).

Beispiel 65

Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 53 (2g) in Propanol-2 (50ml) und Natriumborohydrid (1 g) wurde unter Rücklauf 2 Stunden erhitzt. Man ließ das Gemisch 16 Stunden bei Umwelttemperatur stehen und goß es dann in Wasser (500ml). Das resultierende Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte wurden getrocknet und verdampft und ergaben 6-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-6-dimethylaminohexanol-2 als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 66

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 65 wurde das Produkt aus Beispiel 55 zu 8-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-8-dimethylaminooktanol-2 reduziert, das als ein Öl gewonnen wurde, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 67

Das Produkt aus Beispiel 23 (1,1 g) wurde einem Gemisch aus Natriumborohydrid (0,5g) und Propanol-2 (20ml) zugesetzt und unter Rücklauf 10 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und Wasser zugesetzt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert und der Ether verdampft, um einen Rückstand zu erhalten, der durch Blitzchromatografie unter Verwendung eines Gemischs von 95% Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) und 5% Triethylamin als Eluierungsmittel gereinigt wurde und 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-6-heptenol-2 als ein farbloses Öl ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 68

Ein Gemisch des Produkts aus Beispiel 13 in Form der freien Base (2,66g), von Natriumborhydrid (0,772 g) und Ethanol (50 ml) wurde unter Rücklauf 2V2 Stunden erhitzt. Über einen Zeitraum von 3¹A Stunden wurden drei weitere Portionen Natriumborohydrid (zu je 0,772g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rücklauf 2V2 Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und ergab einen Rückstand, dem Wasser und dann 2,5 N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde basisch gestellt und mit Ether extrahiert, und der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab einen Rückstand, der in Tetrahydrofuran (20ml) aufgelöst wurde. Es wurde ein Borandimethylsulfidkomplex (2 ml) tropfenweise unter Stickstoff bei Umwelttemperatur zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden lang gerührt und dann auf O⁰C abgekühlt. Es wurden Wasser (25 ml) und dann 5 N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) zugesetzt und das Gemisch dann basisch gestellt und die wäßrigen Schichten abgetrennt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt und die organische Phase des Reaktionsgemische wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl, das in Ether aufgelöst wurde. Chlorwasserstoffgas wurde in Lösung geleitet und ergab 1-Dimethylamino-1-[1-(3-TrifluoromethylphenyDzyklobutyllzyklobutylJpentanol^-hydrochlorid (Schmelzpunkt 202-205⁰C).

Beispiel 69

Borandimethylsulfidkomplex (3 ml) wurde über eine Zeitspanne von 20 min unter Stickstoff tropfenweise einer Lösung von 1-Dimethylamino-1-[1-(4-Tolyl)zyklobutyl]pentanon-2 (1,85g, hergestellt wie im Beispiel 16) in Tetrahydrofuran (20ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 3 Tage lang bei Umwelttemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf O⁰C abgekühlt, und es wurden Wasser (25 ml) und dann 5 N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde basisch gestellt, und das Tetrahydrofuran wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und verdampft und ergaben ein Öl, das in Petrolether (Siedepunkt 80-100⁰C) aufgelöst und in einer Kolonne'gereinigt wurde, die mit Magnesia-Silikagel gefüllt war, das unter dem Markennamen Florisil gehandelt wird, wobei Petrolether (Siedepunkt 80-100⁰C) als Eluierugsmittel verwendet wurde. Das Eluat wurde verdampft und ergab ein Öl, das destilliert (215°C/1,5mm Hg) wurde und 1-Dimethylamino-1-[1-(4-Tolyl)zyklobutyl]pentanol-2 ergab.

Beispiele 70 bis 80

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 69 wurden die Verbindungen mit der Formel I, die in der Tabelle IV aufgeführt sind, aus Ketonen hergestellt, wie das in den in der Tabelle IV genannten Beispielen gegeben wird, und isoliert nach den Methoden, die durch die Zahlen in der Spalte mit der Kopfzeile PM angegeben sind.

Tabelle	IV	Ausg.-	NR₁R₂	R₃	R₄	Schmelzpunkt, ⁰C	PIV
Beisp.	Keton
	Beisp.
	36	Morpholine)	3,4-Dichlorophenyl	CH(OH)Me	130-135	(D
70	21	NMe₂	3,4-Dichlorophenyl	CH(OH)CH₂CHMe₂	71-80 (Zers.)	(D
71	35	N(Me)Bu	3,4-Dichlorophenyl	CH(OH)Me	123-128	(D
72	41	N(Me)-Zyklohexyl	3,4-Dichlorophenyl	CH(OH)Et	156-161	(D
73	9	NMe₂	2-Naphthyl	CH(OH)Et	163-164	(2)
74	8	NMe₂	3-Trifluoromethylphenyl	CH(OH)Et		(3)
75	6	NMe₂	4-Methoxyphenyl	CH(OH)Et		(4)
76	43	Piperidino-	3,4-Dichlorophenyl	CH(OH)Et	110-115	(D
77	42	N(Me)-(2-Morpholinoethyl)	3-Trifluoromethylphenyl	CH(OH)Et		(5)
78	44	NEt₂	4-Chlorophenyl	CH(OH)Et		(3)
79	3	NMe₂	4-Bromophenyl	CH(OH)Et	81,5-82,5	(6)
80

Anmerkungen zu Spalte PM in der Tabelle IV

(1) Produkt wird als Hydrochloridsalz isoliert, dessen Schmelzpunkt gegeben wird.

(2) Produkt wird als Oxalatsalz gegeben, dessen Schmelzpunkt gegeben wird. Das Produkt wird nicht durch Chromatographie gereinigt.

(3) Produkt wird als freie Base isoliert, deren Siedepunkt nicht bestimmt wird.

(4) Produkt wird in einem Kugelrohr-Apparat (240°C/1 mm Hg) destilliert.

(5) Produkt wird als Dihydrochloridsalz isoliert, dessen Schmelzpunkt nicht bestimmt werden konnte.

(6) Produkt wird in Form der freien Base als Feststoff isoliert, dessen Schmelzpunkt gegeben wird.

Beispiel 81

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 69 wurde 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-piperidinopropanon-2, das auf gleiche Weise wie im Beispiel 43 hergestellt worden war, reduziert zu 1-(1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-1-piperidinopropanol-2, das als Hydrochloridsalz isoliert wurde (Schmelzpunkt 90-100⁰C).

Beispiel 82

Eine Lösung von.1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminopropanon-2 (3,1 g, hergestellt wie im Beispiel 47) in trockenem Ether (10 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise einer Lösung von Methylmagnesiumbromid zugesetzt, die durch Einleitung von Methylbromidgas in ein Gemisch aus Magnesium (0,4g) und trockenem Ether (50 mi) hergestellt worden war. Das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur zwei Stunden gerührt. Es wurden Wasser (20ml) und dann 5N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden stehengelassen. Dann wurde das Gemisch mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen blieb ein Öl zurück, das in gleicherweise wie im Beispiel 59 in 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-2-methylpropanol-2-hydrochlorid (Schmelzpunkt 189-190°C) umgewandelt wurde.

Beispiel 83

Eine Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylaminopropanon-2 (10g, hergestellt wie im Beispiel 47) in trockenem Ether (25ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von Ethylmagnesiumbromid zugesetzt, welche durch die· Reaktion einer Lösung von Ethylbromid (5ml) in trockenem Ether (20ml) mit Magnesium (1,3g) in trockenem Ether (160ml) hergestellt wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umwelttemperatur gerührt, und es wurden Wasser (60 ml) und anschließend 5 N Chlorwasserstoffsäure (60 ml) zugesetzt. Man ließ das Gemisch 16 Stunden stehen, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und der Ether entfernt und ergab ein Öl, das mit einem Gemisch aus einem Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Propanol-2 behandelt wurde. Die Verdampfung ergab einen Gummi, der in Azeton aufgelöst wurde. Das Volumen der Azetonlösung wurde reduziert und ein Feststoff ausgefällt, der aufgefangen und aus Propanol-2 rekristallisiert wurde, um 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-2-methylbutanol-2hydrochlorid (Schmelzpunkt 167-17O⁰C [Zersetzung]) zu ergeben.

Beispiel 84

Eine Lösung von 1 -[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-ethanon (88g) in vergälltem Industriealkohol (300 ml) wurde mit einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (42g) und Natriumazetat (70g) in Wasser (200 ml) gemischt. Das Gemisch wurde 30 min lang auf 90-95⁰C erhitzt. Das Volumen wurde durch Verdampfen reduziert und beim Abkühlen 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]ethanonoxim ausgefällt.

Eine 1,6M-Lösung von Butyllithium in Hexan (55ml) wurde einer gerührten Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]- , ethanonoxim (8,94g) in trockenem Tetrahydrofuran (120 ml) zugesetzt, wobei die Temperatur über 40 min unter 0⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf -5⁰C abgekühlt und tropfenweise Azeton (2,67 ml) zugesetzt. Man ließ die Temperatur des Reaktionsgemische über eine Zeitspanne von 16h auf Umwelttemperatur ansteigen. Das Gemisch wurde auf 1O⁰C gekühlt und Wasser (100ml) zugesetzt, und das resultierende wäßrige Gemisch wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 5 N Schwefelsäure angesäuert und ein Öl abgetrennt. Das Öl wurde in Ether aufgelöst und die Etherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-hydroxy-3-methylbutanon-1-oxim. Eine Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-hydroxy-3-methylbutanon-1-oxim (2g) in Methanol (70ml) wurde auf -10⁰C gekühlt und unter Rühren wurde Molybdänsäure (1,67g) zugesetzt. Portionsweise wurde Natriumborohydrid (2,7g)

zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde für 2¹/2h bei CTC gehalten, dann wurde Wasser (200 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert, der Extrakt gefiltert und das Filtrat mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Entfernung der Lösungsmittel ergab ein Öl, das in Ether aufgelöst wurde. Es wurde eine Lösung von Maleinsäure in Ether zugesetzt und ein Gummi gebildet, der sich verfestigte und 4-Amino-4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylbutanol-2-maleat (Schmelzpunkt 139-144°C [Zersetzung]) ergab.

Beispiel 85

Eine Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-hydroxy-3-methylbutanon-1-oxim (3g, hergestellt wie im Beispiel 84) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Stickstoff einem Lithiumaluminiumhydrid (2g) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 3 h erhitzt, anschließend ließ man es ohne weiteres Erhitzen 16 Stunden stehen. Wasser (100ml) wurde tropfenweise zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte mit der organischen Schicht kombiniert und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden verdampft und ergaben ein Öl, das in Ether aufgelöst wurde. Der Zusatz einer Lösung von Maleinsäure in Ether ergab einen Gummi, der langsam fest wurde. Der Feststoff wurde einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Entfernung des Ethers ergab ein Öl, das durch Hochleistungsflüssigkeitschromatografie gereinigt wurde und 4-Amino-4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylbutanol-2 (Schmelzpunkt 60-62⁰C, schrumpft bei 50⁰C) ergab.

Beispiel 86

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 84 wurde 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl-3-hydroxy-3-methylpentanon-1-oxim durch die Reaktion von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]ethanonoxim mit butyllithium, gefolgt von Butanon-2-, hergestellt. Eine Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-hydroxy-3-methylpentanon-1-oxim (4,6g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (16 ml) wurde über eine Zeitspanne von 40 min bei 0°C einem Gemisch zugesetzt, das durch den tropfenweisen Zusatz von Titan(IV)-chlorid (3,6 mol) und dann den portionsweisen Zusatz von Natriumborohydrid (2,5g) zu gerührtem, trockenen 1,2-Dimethoxyethan (62ml) unter Stickstoff bei 0⁰C hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt und auf O⁰C abgekühlt. Wasser (160 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch durch den Zusatz einer wäßrigen Ammoniaklösung (17 ml — S. G. 0,880) basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die Extraktewurden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 1 -Amino-1 -[1 -(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-methylpentanol-3zu ergeben, das in Ether (70 ml) aufgelöst wurde. Eine Lösung von Maleinsäure (1,8 g) in Ether (170 ml) wurde zugesetzt und 1-Amino-1-1-(4-Chlorophenyl)-zyklobutyl-3-methylpentanol-3-maleat (Schmelzpunkt 106⁰C [Zersetzung]) (Erweichen bei 101⁰C) wurde abgelagert.

Beispiel 87 bis 129

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 86 wurden die Verbindungen mit der Formel I, bei denen R₁ und R₂H sind und R₄ eine Gruppe mit der Formel III ist, welche in der Tabelle V aufgeführt sind, hergestellt.

Tabelle V	R₃
Beisp.	4-Chlorophenyl
87	4-Chlorophenyl
88	3-Chlorophenyl
89	Phenyl
90	3-Trifluoromethylphenyl
91	4-Chlorophenyl
92	4-Fluorophenyl
93	4-Fluorophenyl
94	3-Fluorophenyl
95	4-Biphenylyl
96	4-Methylthiophenyl
97	Phenyl
98	3-Fluorophenyl
99	3-Chlorophenyl
100	4-Methylthiophenyl
101	4-Fluorophenyl
102	4-Methoxyphenyl
103	Phenyl
104	4-Chlorophenyl
105	4-Fluorophenyl
106	4-Chlorophenyl
107	4-Fluorophenyl
108	4-Chlorophenyl
109	4-Methoxyphenyl
110	4-Fluorophenyl
111	4-Biphenylyl
112	3-Chlorophenyl
113	4-Chlorophenyl
-114	4-Chlorophenyl
115	4-Chlorphenyl
116

R₈	R₉ .	Anmerkungen	185°C/0,3mmHg
H	Et	4	145°C(Zersetzg.)
Me	Me	1	160°C/0,2mmHg
Me	Me	4	121-123°C(Zers.)
Me	Me	1	147-148⁰C
Me	Me	1	179°C(Zersetzg.)
Me	CF₃	1	170°C/0,1 mm Hg
Me	CF₃	4	215°C(Zersetzg.)
Me	Me	2a	155°C/0,1mmHg
Me	Me	4	125-127⁰C
Me	Me	6	111-113°C
Me	Me	6	160°C/0,2mmHg
Me	Et	4	160°C/0,2mmHg
Me	Et	4	150°C/0,1mmHg
Me	' Et	4	180°C/0,2mmHg
Me	Et	4	170°C/0,2mmHg
Me	Et	4	164-165°C(Zers.)
Et	Et	2b	214°C(Zersetzg.)
Et	Et	2a	(Zers.) 168-171 ⁰C
Me	(CH₂)₂OMe	2a	170°C/0,3mmHg
Me	(CH₂J₂OEt	4	145°C(Zers.)
Me	Morpholinomethyl	2c	137°C(Zers.)
Me	Morpholinomethyl	3	167-170 °C (Zers.)
Et	CH₂OMe	3	175°C/0,4mmHg
Me	Me	4	170°C/0,4mmHg
Et	Et	4	87-90 °C
Et	Et	6	160°C/0,4mmHg
Et	Et	4
Me	Pr	5	175°C/0,2mmHg
Et	Pr¹	4	170°C/0,2mmHg
Me	Bu'	4

Beisp.

118 119 120

122 123 124 125 126 127 128 129

R₃

4-Chlorophenyl

4-Fluorophenyl

4-Chlorophenyl

Phenyl

4-Fluorophenyl

4-Chlorophenyl

4-Fluorophenyl

3-Fluorophenyl

4-Chlorophenyl

R₈	• R₉
Me	Bu¹
Me	Zyklopropyl
Me	CH₂OMe
Me	CH₂OMe
Pr	CH₂OMe
Me	(CH₂₎₂OMe
Me	(CH₂I₂OMe
Et	(CH₂J₂OMe
Me	(CH₂J₂OEt
Et	CH₂OEt
Me	(CH₂J₂OEt
Et	CH₂OEt
Me	CH(SMe)Me

	Anmerkungen	180°C/0,4mmHg
-26- ZbS 004	4
5	180°C/0,4mmHg
4	. 165°C/0,1mmHg
4	180°C/0,2mmHg
4	200°C/0,2mmHg
4	180°C/0,2mmHg
4	190°C/0,2mmHg
4	180°C/0,4mmHg
4	160°C/0,1 mm Hg
4	170°C/0,2mmHg
4	180°C/0,2mmHg
4	200°C/0,1mmHg
4

Anmerkungen zu Tabelle V

(1) Produkt als Maleatsalz hergestellt, dessen Schmelzpunkt in der letzten Spalte der Tabelle gegeben wird.

(2 a, 2 b, 2c) Produkt als Oxalatsalz hergestellt, dessen Schmelzpunkt in der letzten Spalte der Tabelle gegeben wird. Die Anzahl der Mole an Oxalsäure betragen 0,6 (Anmerkung 2a), 1 (Anmerkung 2b) und 1,5 (Anmerkung 2c) je Mol der Base.

(3) Produkt als Fumaratsalz hergestellt, dessen Schmelzpunkt in der letzten Spalte der Tabelle gegeben wird.

(4) Produkt durch Destillation unter den in der letzten Spalte der Tabelle gegebenen Bedingungen als Öl isoliert.

(5) Produkt als Öl hergestellt, das nicht destilliert wurde.

(6) Produkt als freie Base in fester Form isoliert. Der Schmelzpunkt wird in der letzten Spalte der Tabelle gegeben.

Beispiel 130

Ein Gemisch des Produktes von Beispiel 85 (5,9 g), 37-40% wäßrigem Formaldehyd (6,75 ml) und 98%iger Ameisensäure (17 ml) wurde unter Rücklauf 16h erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in ein Ge,oscj ais zerstoßenem Eis und 16N wäßriger Natriumhydroxidlösung (26ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das Produkt wurde destilliert (150°C/0,5 mm Hg) und in 4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylamino-2-methylbutanol-2-maleat (Schmelzpunkt 160-161 °C [Zersetzung]) umgewandelt.

Beispiel 131

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 130 wurde das Produkt aus Beispiel 90 in die entsprechende N,N-Dimethylverbindung umgewandelt, die durch Hochleistungsflüssigkeitschromatografie umgewandelt wurde und4-Dimethylamino-4-(1-phenylzyklobutyl)-2-methylbutahol-2 als ein Öl zu ergeben, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 132

37-40% wäßrige Formaldehydlösung (2ml) und anschließend Natriumzyanoborohydrid (0,475g) wurden bei Umwelttemperatur einer gerührten Lösung des Produktes aus Beispiel 111 (0,7 g) in trockenem Azetonitril (10 ml) zugesetzt. Über eine Zeitspanne von 10 min wurde tropfenweise Eisessig 60,25ml) zugesetzt und das Gemisch zwei Stunden lang bei Umwelttemperatur gerührt. Es wurde weiterer Eisessig (0,25ml) zugesetzt und das Gemisch 30min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 1 N wäßriger Kaliumhydroxidlösung, Wasser und Sole gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand destilliert (140°C/0,3mm Hg) und ergab 1-Dimethylamino-3-Ethyl-1-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]pentanol-3.

Beispiele 133 bis 135

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 132 wurde das Produkt aus Beispiel 94 umgewandelt in 3-Dimethylamino-4-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]-2-methylbutanol-2 (Siedepunkt 125°C/0,4mm), das Produkt aus Beispiel 102 in 1-Dimethylamino-1-[1-(4-fluorophenyl)zyklobutyl]-3-methylpentanol-3 (Siedepunkt 145°C/0,5mm Hg) und das Produkt aus Beispiel 86 in 1-[4-(Chlorophenyl)zyklobutyl]-1-dimethylamino-3-methylpentanol-3 (Siedepunkt 140°C/0,3mm Hg).

Beispiel 136

Eine 2,5 M-Lösung von Butyllithium in Hexan (24 ml) wurde unter Stickstoff einer gerührten Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]ethanonoxim (hergestellt wie im Beispiel 84 [7,2g]) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) über eine Zeitspanne von 45 min zugesetzt, während die Temperatur im Bereich von -3°C bis 0°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt und dann auf -5⁰C abgekühlt. Es wurde eine Lösung von trockenem Pentanon-3 (3,4 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt, man ließ die Temperatur des Gemischsauf die der Umgebung ansteigen, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf unter 10°C abgekühlt, und es wurde tropfenweise Wasser (100 ml) unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, die Extrakte getrocknet und verdampft und der Rückstand mit eiskaltem Petrolether (Siedepunkt 40-60Ό pulverisiert, um 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-ethyl-3-hydroxypentanon-1oxim (Schmelzpunkt 113-115°C) zu ergeben.

Titan(IV)-Chlorid (3,9 ml) wurde tropfenweise gerührtem, trockenen 1,2-Dimethoxyethan (68 ml), das unter Stickstoff auf 0°C gekühlt wurde, zugesetzt. Die Temperatur wurde bei O⁰C gehalten, und es wurde pulverisiertes Natriumborohydrid (2,7 g) zugesetzt. Dann wurde tropfenweise unter Stickstoff eine Lösung von 1-[1 -(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-ethyl-3-hydroxypentanon-1-oxim (5,2g) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (17 ml) zugesetzt und das Gemisch 30 min lang bei O⁰C und dann 14 Stunden bei Umwelttemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemische auf 0⁰C wurde tropfenweise Wasser (170 ml) zugesetzt und das Gemisch unter Kühlen mit wäßriger Ammoniaklösung (S. G.0.880) basisch gestellt. Die resultierende Lösung wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte mit Sole gewaschen und getrocknet. Die Entfernung der Lösungsmittel durch Verdampfen in vacuo ergab ein Öl, das destilliert wurde (Siedepunkt 150°C/0,05mm Hg) und 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-ethyl-1-iminopentanol-3 ergab.

Eine Lösung von 1-[1-(4-ChIorophenyl)zyklobutyl]-3-ethyl-1-iminopentanol-3(1,6g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Stickstoff mit dem Boran-Tetrahydrofurankomplex (1 M-Lösung in Tetrahydrofuran, 10mi) behandelt, und das Gemisch wurde unter Rücklauf 24 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde in Eis und Wasser gekühlt und dann wurde 2 N Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben 1-Amino-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-ethylpentanol-3, das dann in die entsprechende Dimethylaminoverbindung umgewandelt wurde durch Erhitzen eines Gemischs des Primäramins (1,5g), von 98%iger Ameisensäure (4ml) und 37-40%igem wäßrigen Formaldehyd (2 ml) bei 90-95⁰C für die Dauer von 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in ein Gemisch von 16 N Natriumhydroxidlösung (7 ml) und Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben einen Rückstand, der in Ether aufgelöst wurde. Der Zusatz einer Lösung von Maleinsäure in Ether ergab 1-1-(4-Chlorophenyl)-zyklobutyl-1-dimethylamino-3-ethylpentanol-3-maleat (Schmelzpunkt 110-111⁰C).

Beispiel 137

Eine Suspension von Zinkstaub (25,5g) (die durch Behandlung mit einem Überschuß an 3 N Chlorwasserstoffsäure, gefolgt von der Waschung in Wasser, Ethanol und Ether und dem Trocknen aktiviert wurde) in trockenem Tetrahydrofuran (250 ml) wurde gerührt und unter Rücklauf erhitzt, während tropfenweise Ethylbromazetat (5 ml) zugesetzt wurde. Es wurde weitere 15 min gerührt und 1-(4-Chlorophenyl)zyklobutankarbonitrio (15g) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf erhitzt, über eine Zeitspanne von einer Stunde wurde Ethylbromazetat (60g) zugesetzt und das Erhitzen über weitere 15 min fortgesetzt. Dann wurde das Gemisch gekühlt, und es wurden Tetrahydrofuran (700 ml) und 25%ige wäßrige Kaliumkarbonatlösung (300 ml) zugesetzt und das Gemisch für 15 min gerührt. Die wäßrige Phase des Reaktionsgemischs wurde abgetrennt, mit Ether extrahiert und die Extrakte mit der organischen Phase des Reaktionsgemischs kombiniert, mit Sole gewaschen und getrocknet. Die Entfernung der Lösungsmittel ergab ein Öl, das mit Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) extrahiert wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab Ethyl-3-amino-3-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]akrylat. Eine Lösung von Ethyl-3-Amino-3-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]akrylat (90g), Natriumzyanoborohydrid (36g), Ammoniumazetat (27g) und Essigsäure (60ml) in Ethanol (1,51) wurde bei Zimmertemperatur 5 Tage stehengelassen, dann auf 600 ml konzentriert und in Wasser (2,51) gegossen. Die wäßrige Lösung wurde basisch gestellt, mit Ether extrahiert und die Etherextrakte mit 2 N Chlorwasserstoffsäure zurückextrahiert. Der sauere, wäßrige Extrakt wurde mit Eis gekühlt, basisch gestellt und der Extrakt getrocknet und verdampft und ergab Ethyl-3-Amino-3-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]propanolat. Eine Lösung von Ethyl-3-amino-3-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]propanoat (5,6g) in Ether (50 ml) wurde über 30min einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid zugesetzt, die durch den Zusatz von Ethylbromid (10ml) zu Magnesium (2,9g) und Ether (80 ml) hergestellt wurde. Das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur eine Stunde gerührt und dann unter Rücklauf 30 min erhitzt. 5 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt ergab ein Öl, das destilliert wurde (185-205°C/4mm Hg). Das Destillat wurde in Ether aufgelöst, und es wurde eine Lösung Oxalsäure in Etherzugesetzt, um 1-Amino-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]3-ethylpentanol-3hemioxalat (Schmelzpunkt 181-813°C [Zersetzung]) auszufüllen.

Beispiel 138

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 137, mit der Ausnah me, daß anstelle von Ethylbromazetat Ethyl-2-Brompropanoat verwendet wurde, wurde 4-Amino4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2,3-dimethylbutanol2-oxalat (Schmelzpunkt 166-168⁰C [Zersetzung!) hergestellt.

Beispiel 139

Eine 0,25M-Lösung von 3-[1-(Ethoxy)ethoxy]propyllithium (hergestellt aus 3-[1-(Ethoxy)ethoxy]propalbromid (20g), Lithiumstreifen (1,6g) und Ether (75ml) wurde einer Lösung von 1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutankarbonitril (4,44g) in trockenem Ether (100ml) unter Argon bei 0⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Umwelttemperatur gerührt, und es wurden eine Lösung von Natriumborohydrid (1,5g) in Propanol-2 (60ml) und vorher Propanol-2 (50ml) zugesetzt und das Gemisch bei Umwelttemperatur 2 Tage gerührt und dann unter Rücklauf 2V2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser (500ml) gegossen und ein Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang auf 90-95⁰C erhitzt, basisch gestellt, gekühlt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und verdampft und ergab ein Öl, das mit einem weiteren Gemisch aus Natriumborohydrid (1 g) und Propanol-2 (50 ml) unter Rücklauf für 4V2 Stunden behandelt wurde. Das Gemisch wurde gekühlt, es wurde Wasser zugesetzt und das resultierende Gemisch mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und verdampft und ergab ein Öl, das destilliert wurde (170°C/0,65-0,25mm Hg). Das Destillat wurde in Propanol-2 aufgelöst, es wurde 5 N-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und die Lösung bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation mit Propanol-2 getrocknet und ergab einen Feststoff, der mit Propanol-2 pulverisiert wurde und 4-Amino-4-[1-(3,4-dichlorophenyl)-zyklobutyl]butanol-1 hydrochlorid (Schmelzpunkt 211⁰C [Zersetzung] — schrumpft bei 203⁰C) ergab.

Beispiel 140

Das Produkt aus Beispiel 139 in Form derfreien Base (6,18g), 37-40%ige, wäßrige Formaldehydlösung (7,5ml) und Methanol (130ml) wurden einer 1 N-Lösung von Natriumdihydrogenphosphit (107 ml, hergestellt aus phsophoriger Säure und Natriumkarbonat) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 45min erhitzt, und das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Ether extrahiert. Der Etherextrakt ergab 4-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutanol-1 als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 141 ,

Eine Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid (hergestellt durch die Reaktion von Magnesium [2,4g] und 2-Chloropropan [10 ml] in Tetrahydrofuran [3OmI]) wurde unter Argon bei -20⁰C tropfenweise einer Lösung von 3-Chloropropanol-1 (9,45g) in Tetrahydrofuran (100ml) zugesetzt. Es wurde Magnesium (3,6m) zugesetzt, man ließ das Gemisch 20min stehen, anschließend

wurde es unter Rücklauf bei Vorhandensein von 1,2-Dibromopropan 40 min lang erhitzt. Es wurde 1-(4-Chlorophenyl)zyklobutankarbonitril (8g) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und die obenaufschwimmende Schicht von dem überschüssigen Magnesiummetall dekantiert und mit Natriumborohydrid (3g) und Propanol-2 (100ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, zu Wasser zugesetzt und ein Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde mit Toluen gewaschen, basisch gestellt und mit Toluen extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und verdampft und ergaben einen Rückstand, der in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat (140°C/0,4mm Hg) destilliert wurde und 4-Amino-4-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]butanol-1 ergab.

Beispiel 142

Eine Lösung von 3-Chloropropanol-i (95 ml) in Tetrahydrofuran, die unter-5°C abgekühlt worden war, wurde über eine Zeitspanne von 30min einer Lösung von Isopropylmagnesiumchjorid (hergestellt aus Magnesium [30g],2-Chloropropan [100ml] und Tetrahydrofuran [30OmI]) zugesetzt. Es wurde Magnesium (36g) zugesetzt und das Gemisch erwärmt, um die Reaktion einzuleiten, die dann gekühlt werden mußte. Anschließend wurde Tetrahydrofuran (300 ml) gesetzt und das Gemisch unter Rücklauf 30min erhitzt. 1-(4-Chlorophenyl)-zyklobutankarbonitril (90g) wurden zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf 16 Stunden erhitzt und dann gekühlt. Es wurden Natriumborohydrid (30g) und dann Propanol-2 (250ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (11) gegossen und mit einem Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das resultierende saure Gemisch wurde mit Toluen extrahiert. Die Entfernung von Toluen ergab einen Rückstand, der mit Ether pulverisiert wurde, um einen Feststoff zu ergeben, der getrocknet, basisch gestellt und mit Ether extrahiert wurde. Der Ether wurde durch Verdampfen entfernt und ergab einen Rückstand, der destilliert (180T/1 mm Hg bis 17^2oC/0,8mm Hg) wurde und 4-Amino-4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]butanol-1 ergab. Ein Gemisch von 4-Amino-4-[1-(4-Chlorphenyl)zyklobutyl]butanol-1,37^40%iger, wäßriger Formaldehydlösung (125ml), 1 N wäßriger Natriumdihydrogenphospitlösung (480ml, hergestellt aus phosphoriger Säure und Natriumkarbonat) und Methanol (1 500 ml) wurde unter Rücklauf 2V2 Stunden erhitzt. Das Methanol wurde dann durch Verdampfen entfernt, und der wäßrige Rückstand wurde basisch gestellt und ergab 4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutanol-1 als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 143

Eine eiskalte, gerührte Lösung von Ethylmagnesiumbromid (ausEthylbromid [9 ml] und Magnesium [3 g]) in trockenem Ether (50ml) wurde unter Stickstoff bei O⁰C mit einer eiskalten Lösung von 3-Butenol-1 (3,69g) und Titanozendichlorid (0,05g) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 20 Stunden erhitzt, dann wurde 1-(4-Chlorophenyl)zyklobutankarbonitril (5g) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 8 Stunden erhitzt, bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen und einer Aufschlämmung von Natriumborohydrid (5g) in Propanol-2 (500 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 24 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde in Ethylazetat extrahiert, und die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft. Das resultierende Öl wurde in Ether aufgenommen und mit einer Lösung von Maleinsäure (3g) in Ether behandelt, um einen klebrigen weißen Gummi zu ergeben, der verfestigte und 5-Amino-5-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]pentanol-1-maleat (Schmelzpunkt 58 bis 6O⁰C) ergab.

Beispiel 144

Eine gerührte Lösung von Natriumhydrogenphosphitpentahydrat (14,1 g) in Wasser (71 ml) wurde nacheinander mit 5M Chlorwasserstoffsäure (10,7ml), einer Lösung des Produktes in Beispiel 143 in Form derfreien Base (5,3g) in Tetrahydrofuran (100ml) und 37-40%iger wäßriger Formaldehydlösung (10ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 5 Stunden erhitzt, abgekühlt und mit Ether extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft und ergaben 5-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-5-dimethylaminopentanol-1 als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 145

Ein Gemisch des Produktes aus Beispiel 144 (1,55g), von Ethylazetat (100ml) und Essigsäureanhydrid (20ml) wurde unter Rücklauf 16 Stunden erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wurde basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab ein Öl, das durch Blitzchromatografie auf einer Silikakolonne unter Verwendung eines Gemischsvon 9:1 von Petrolether (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) und Azeton und dann von Azeton als Eluierungsmittel gereinigt wurde und 5[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-5-dimethylaminopentylazetat als ein Öl ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 146

Methoxyazetylchlorid wurde tropfenweise einer Lösung des Produkts aus Beispiel 144 und Triethylamin in Ether zugesetzt und das Gemisch 24Stunden gerührt und dann in eiskalte, wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und dieser Extrakt gewaschen, getrocknet und verdampft, um ein Öl zu ergeben, das durch Blitzchromatografie auf einer Silikakolonne unter Verwendung von Ether als Eluierungsmittel gereinigt wurde und 5-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-5-dimethylaminopentyl-2-methoxyazetat als ein Öl ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 147

Eine Lösung von 1-(6-Chlorohexyloxy)-1-ethoxyethan (18,4g) und Bromethan (9,6g) in trockenem Ether (80ml) wurde unter Argon einem gerührten Gemisch von Magnesium (9,0g) und Ether (20 ml) mit einer Rate zugesetzt, daß ein schwacher Rücklauf aufrechterhalten wurde. Eine Lösung von 1-(3,4^:Dichlorophenyl)zyklobutankarbonitril (27,1 g) in trockenem Ether (50ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden gerührt. Es wurde eine Lösung von Natriumborohydrid (8g) in Propanol-2 (150 ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf vier Stunden erhitzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, zu Wasser zugesetzt (500 ml) und ein Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wurde mit Dichloromethan

gewaschen und die wäßrige Schicht basich gestellt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl. Die flüchtigen Komponenten des Öls wurden bei 130°C/0,2 mm Hg entfernt. Der Rückstand wurde in Ether aufgelöst, und es wurde eine erwärmte Lösung von Fumarsäure in Ethanol zugesetzt und ergab 7-Amino-7-[1 -(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-heptanol1-hemifumarat (Schmelzpunkt 159-160°C).

Beispiel 148

1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutankarbonitril (13g) wurde einer Lösung von 3-Butenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 4-Brombuten-1 [10,6g], Magnesium [2g] und Ether [65ml]) zugesetzt. Der Ether wurde durch Toluen (60ml) ersetzt und das Gemisch 2V2 Stunden erhitzt. Dann wurde das Gemisch einer Lösung von Natriumborohydrid (4,4g) in Ethanol (200ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf eine Stunde lang erhitzt, abgekühlt, zu Wasser zugesetzt und das resultierende Gemisch mit Ether extrahiert. Der Extrakt ergab 1-[1 -(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]pentenyl-4-amin als ein Öl. Dieses Öl wurde einer 1 N-Lösung von Natriumdihydrogenphosphit (287ml, hergestellt durch Mischen einer Lösung von phosphoriger Säure [41 g] in Wasser [100ml] mit Natriumbikarbonat [42g] und Auffüllen der resultierenden Lösung bis zu 500ml Wasser) zugesetzt. Methanol (350 ml) und 37-40%iges wäßriges Formaldehyd (25 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf für IV2 Stunden erhitzt, dann ließ man es 2V2Tage stehen. Das Methanol wurde durch Verdampfen entfernt und der wäßrige Rückstand mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt ergab ein Öl, das in Ether aufgelöst wurde. Die Lösung wurde gefiltert und mit einer etherischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Es bildete sich ein Öl, das mit Ether pulverisiert wurde, um einen Semifeststoff zu ergeben, der basisch gestellt wurde und ein N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]pentenyl-4-amin ergab. Eine Lösung von Osmiumteroxid (2g) in Pyridin (10ml) wurde unter Rühren einer Lösung von N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)-zyklobutyl]pentenyl-4-amin (2,43g) in Pyridin (20ml) zugesetzt. Man ließ das Gemisch einunddreiviertel Stunden stehen und setzte es dann einem Gemisch aus Pyridin (40ml) und einer Lösung von Natriumbisulfit (3,5g) in Wasser (60 ml) zu. Die resultierende wäßrige Schicht wurde mit Dichloromethan extrahiert, und die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und in vacuo verdampft und ergaben einen Rückstand, der durch Blitzchromatografie unter Verwendung von Ether als Eluierungsmittel gereinigt wurde und ö-II-iS^-DichlorophenyDzyklobutyljS-dimethylaminopentan-i^-diol ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiele 149 bis 173

Verbindungen mit der Formel I, in denen R, und R₂ H sind, (aufgeführt in der Tabelle Vl) wurden hergestellt aus Karbonitrilen mit der Formel XV nach einer der folgenden allgemeinen Reaktionsmethoden, die in der Spalte mit der Kopfzeile M in'der Tabelle Vl

aufgeführt sind.

Methode A

Ein Gemisch aus einer Halogenmagnesiumverbindung mit der Formel R₄MgX, einem Karbonitril mit der Formel XV und Ether wurde unter Rücklauf unter einer Stickstoffdecke über R Stunden erhitzt. Das resultierende feste Imin wurde abgefiltert und dann dadurch reduziert, daß das feste Imin portionsweise einem Gemisch aus Natriumborohydrid und Lösungsmittel S(I = Ethanol

und 2 = Propanol-2) zugesetzt und unter Rücklauf T Stunden erhitzt wurde.

Methode B

Ein Gemisch aus einer Halogenmagnesiumverbindung mit der Formel R₄MgX, einer Lösung von Karbonitril mit der Formel XV und Ether wurde unter Rücklauf unter einer Decke von Stickstoff für R Stunden erhitzt. Das resultierende Imin wurde nicht isoliert, sondern direkt durch den Zusatz eines Gemische aus Natriumborohydrid und Lösungsmittel S und das Erhitzen unter Rücklauf

für T Stunden reduziert.

Methode C

Wie Methode A, mit der Ausnahme, daß die Halogenmagnesiumverbindung und das Karbonitril in Tetrahydrofuran reagiert

wurden.

Methode D

Wie Methode B, mit der Ausnahme daß die Halogenmagnesiumverbindung und das Karbonitril in Tetrahydrofuran reagiert

wurden.

Methode E

Wie Methode C, mit der Ausnahme, daß das Tetrahydrofuran nach der Reaktion von Halogenmagnesiumverbindung und Karbonitril verdampft wurde und sich eine Schmelze ergab, die 10 min bei 95-97X erhitzt und dann abgekühlt wurde. Es wurde

Ether zugesetzt und durch Filtern ein Feststoff aufgefangen und wie in Methode A reduziert.

Methode F

Wie Methode A, mit der Ausnahme, daß das Gemisch aus Halogenmagnesiumverbindung, Karbonitril und Ether bei

Umwelttemperatur R Stunden gerührt wurde.

Methode G

Wie Methode B, mit der Ausnahme, daß das Gemisch aus Halogenmagnesiumverbindung, Karbonitril und Ether bei

Umwelttemperatur R Stunden gerührt wurde. _:

Das gewünschte Produkt wurde dann nach einer der unten stehenden Methoden, die durch die Zahl in der mit der Kopfzeile PM versehenen Spalte identifiziert sind, isoliert. Wenn zwei Methoden gegeben sind, werden sie nacheinander in der gegebenen Reihenfolge angewendet, und der in der letzten Spalte gegebene Schmelz- oder Siedepunkt bezieht sich auf die zuletzt gegebene Methode. Wenn beispielsweise die letztgenannte Methode die Salzbildung einschließt, enthält die letzte Spalte den

Schmelzpunkt des Salzes.

(1) Hydrochloridsalzbildung

(2) Destillation in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat, die Betriebstemperatur wird in der letzten Spalte gegeben.

(3) Hochleistungsflüssigkeitschromatografie — es wird ein Öl gewonnen, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wird.

(4) Maleatsalzbildung.

(5) Destillation

(6) Endpunkt wird als Öl gewonnen, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

(7) Oxalatsalzbildung.

(8) Endprodukt wird durch Fumaratsalzbildung gewonnen. (9)Zitratsalzbildung.

(10) Blitzchromatografie unter Verwendung derfolgenden Eluierungsmittel: Gemisch 9:1 von Ether und Methanol (10a), Ether (10 b), Gemisch von 9:1 von Petrolether (Siedepunkt 40-60°C) und Azeton (10c), Gemisch von 9:1 von Petrolether (Siedepunkt 80-100X) und Azeton (10d) und ein Gemisch von 9:1 von Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) und Ethylazetat (10e).

(11) versuchte Reinigung durch Blitzchromatografie unter Verwendung eines Gemischs von 9:1 von Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) und Azeton ergab ein Öl, das eine Substanz enthielt, von der angenommen wurde, daß sie ein Imin war, das durch die Reaktion des gewünschten Produkts mit dem Azeton gebildet wurde. Man ließ ein Gemisch des Öls, von Tetrahydrofuran und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei Umwelttemperatur 16 Stunden stehen, um das Imin zu hydrolysieren und das gewünschte Primäramin zu erhalten.

Tabelle Vi	R₃	R₄	M	X	R	S	T	PM	Schmelz-/Sjedepunkt
Beisp.	4-Chlorophefiyl	(CH₂I₃OMe	D	Cl	2	1	0,5	(D	68 X
149	4-Chlorophenyl	(CH₂)₃OMe	D	Cl	3	1	0,67	(2)	180°C/0,5mmHg
150	4-Chlorophenyl	(CH₂)₃OPr	D	Br	48	2	96	(5)(10a)
151	4-Chlorophenyl	(CH₂J₃OPr¹	D	Br	6	2	72	(5)(10a)	123-124⁰C
152	4-Chlorophenyl	(CH₂)₂CH(OMe)Me	D	Br	27	2	72	(5JdOb)
153	4-Chlorophenyl	CH₂CHMeCH₂OMe	D	Cl	18	2	5	(5)(4)(10a) '
154	4-Chlorophenyl	CH₂CHEtCH₂OMe	F	Cl	18	2	7	(9)	159-16O⁰C
155	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂J₃OMe	D	Br	5	1	0,5	(5) (4)	109-110°C
156	4-Tolyl	(CH₂I₃OMe	D	Br	5	1	0,5	(5) (4)	118-119°C
157	3-Trifluoromethylphenyl	(CH₂J₃OMe	D	Br	5	1	0,5	(5) (4)	107-108⁰C
158	2-Napthyl	(CH₂J₃OMe	D	Br	5	1	0,5	(5) (4)	119-120°C
159	4-Bromophenyl	(CH₂J₃OMe	F	Br	18	2	3	(4)	125-126⁰C
160	3-Trifiuoromethylphenyl	(CH₂J₃OPr	F	Br	18	2	7	(11)
161	3-Trifluoromethylphenyl	(CH₂J₃OPr¹	G	Br	18	2	6	(9)	135,5-137 °C
162	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂J₃OCMe₂Et	G	Br	18	2	24	(7) (6)
163	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂)₃O(CH₂)₅Me	D	Br	24	2	72	(3)
164	4-Chlorophenyl	(CH₂J₃O(CH₂J₂OMe	E	Br	2	1	1	(4)	106-108 °C
165	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂J₂CH(OMe)Me	G	Br	4	1	4	(7)	174-175⁰C
166	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂J₆OMe	D	Br	5	1	0,5	(5) (4)	123-125°C
167	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂J₃O(CH₂J₂OMe	C	Br	0,5	2	3	(4)	130-131°C
168	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂)₃-Ozylopentyl	G	Br	18	2	5	(2)(8)	157-159°C
169	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂J₃SMe	B	Cl	0,5	1	1	(4)	113-114⁰C
170	3-Trifluoromethylphenyl	CH₂CHMeCH₂OMe	F	Cl	18	2	6	(6)
172	4-Methylthiophenyl	CH₂CHMeCH₂OMe	B	Cl	24		20	(6)
171	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂)₃O(CH₂)₂-
173		Zyklohexyl	A	Br	1	2	2	(6)

Beispiele 174 bis 189

Primäramine mit der Formel I, bei denen Nr₁R₂ NH₂ ist, das wie in den Beispielen hergestellt wurde, die in der Tabelle VII genannt werden, wurden in die entsprechenden ΙΜ,Ν-Dimethylverbindungen mit der Formel I, in welchen NRiR₂ NMe₂ ist, nach einer der

folgenden Reaktionsmethoden umgewandelt, die in der Spalte N der Tabelle VII gegeben werden.

Methode K

Das Primäramin in Form der freien Base wurde unter Rücklauf mit einem Gemisch von 37-40%igem Formaldehyd und98%iger

Ameisensäure über ausreichende Zeit erhitzt, um die Reaktion abzuschließen.

Methode L

Das Primäramin in Form eines Salzes wurde unter Rücklauf mit einem Gemisch von Natriumformat, 98%iger Ameisensäure und

37—40%iger wäßriger Formaldehydlösung über ausreichende Zeit erhitzt, um die Reaktion abzuschließen.

Die Produkte sind in der Tabelle VII aufgeführt.

Die Produkte wurden nach der Methode isoliert, die in der Spalte mit der Kopfzeile PM als Zahl gegeben wird, welche die gleiche

Bedeutung wie in der Tabelle Vl hat.

Die Spalte mit der Kopfzeile SM gibt die Nr. des Beispiels des Primäramins, das für die Synthese verwendet wurde.

Tabelle VII	R₃	R₄	SM	N	PM	Schmelz-/Siedepunkt
Beisp.	4-Chlorophenyl	(CH₂J₃OMe	149	K	(1)	162-163°C
174	4-Chlorophenyl	(CH₂J₃OEt	150	K	(7)	130-132°C
175	4-Chlorophenyl	(CH₂J₃OPr	151	K	(10c)
176	4-Chiorophenyl	(CH₂J₃OPH	152	K	(6)
177	4-Chlorophenyl	(CH₂J₂CH(OMe)Me	153	K	(6)
178	4-Chlorophenyl	CH₂CHMeCH₂OMe	154	K	(6)
179	4-Chlorophenyl	CH₂CHEtCH₂OMe	155	K	(9)	130-133⁰C
180	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂J₃OMe	156	K	(4)	96- 97⁰C
181	3-Trifluoromethylphenyl	(CH₂)₃OMe	158	K	(4)	117-118⁰C
182	4-Bromophenyl	(CH₂)₃OMe	160	L	(D	170-171⁰C
183

Beisp.

3-Trifluoromethylphenyl

3,4-Dichlorophenyl

3-Trif I uoromethyl phenyl

3-Trifluoromethylphenyl

	SM	N	PM	-31- 258 004
R₄	161	K	(6)	Schmelz-/Siedepunkt
(CH₂)₃OPr	164	K	(6)
(CH₂J₃O(CH₂I₅Me	165	K	(2)
(CH₂)₃O(CH₂)₂OMe	170	K	(4)	200°C/0,2mmHg
(CH₂J₃SMe	162	L	(1Od)	114-116°C
(CH₂J₃OPr'	172	L	(6)
CH₂CHMeCH₂OMe

Beispiele 1S0 bis 195

Auf gleiche Weise wie in den Beispielen 149 bis 173 werden Verbindungen mit der Formel I, bei denen NR₁R₂ NH₂ hergestellt nach den Methoden, die in der Spalte mit der Kopfzeile M in der Tabelle VIII gegeben werden, und dann in Verbindungen mit der Formel I, bei denen NR₁R₂ NMe₂ ist, umgewandelt nach der Methode, die in der Spalte mit der Kopfzeile N in der Tabelle VIII gegeben wird. Die resultierenden Verbindungen sind in der Tabelle VIII aufgeführt. Die Bemerkungen in der Spalten mit den Kopfzeilen X, R, S, T und PM haben dieselbe Bedeutung wie in der Tabelle Vl.

Tabelle VIII	R₃	R₄	M	X	R	S	T	N	PM	Schmelz-/
Bsp.										Siedepunkt
	4-Chlorophenyl	(CH₂)₃-Ozyklopentyl	B	Br	6	2	20	L	(6)
190	4-Chlorophenyl	(CH₂J₄-OMe	D	Cl	3	1	0,67	K	(D	155-157°C
191	2-Flourophenyl	(CH₂J₃-OMe	D	Br	3,25	1	0,5	K	(5)	91-92°C
192	4-Chlorophenyl	(CH₂J₃O-(CH₂J₇Me	F	Br	18	2	20	K	(6)
193	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂J₃O-(CH₂J₇Me	F	Br	18	2	20	K	(2)(10e)
194	3,4-Dichlorophenyl	(CH₂J₈-OMe	A	Br	18	2	2	K	(2)	200°C/0,1 mm Hg
195

Beispiel 196

5N Chlorwasserstoffsäure (4,95ml), eine Lösung des Produktes aus Beispiel 163 (1,77g) in Tetrahydrofuran (40ml) und 37-40%iger wäßriger Formaldehydlösung (5 ml) wurden nacheinander einer gerührten Lösung von Dinatriumhydrogenphosphitpentahydrat (5,35g) in Wasser (30ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 16 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl, das durch Chromatografie auf einer Silikakolonne unter Verwendung eines Gemischs von 9:1 von Petrolether (Siedepunkt 60-80⁰C) und Azeton als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Die Verdampfung des Eluats ergab N,N-Dimethyl-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklobutyl]-4-(1,1-dimethylpropoxy)butylamin als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 197

Das Produkt aus Beispiel 150 (2,5g) wurde in Methylformat (25 ml) aufgelöst und bei Umwelttemperatur 5Tage stehengelassen. Dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und ergab ein Öl (2,75g), das mit Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) pulverisiert wurde und N-Formyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-ethoxybutylamin (Schmelzpunkt 58—59⁰C) ergab. Eine Lösung von N-Formyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4ethoxybutylamin (1,6g) in trockenem Toluen (40ml) wurde tropfenweise einer gerührten, 70%igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluen, das unter dem Markennamen Red-ΑΙ gehandelt wird, (6ml) in trockenem Toluen (15 ml) bei Umwelttemperatur unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 50⁰C gerührt, dann abgekühlt und Wasser (29ml) und anschließend 5N-Natriumhydroxidlösung (15ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl, das mit einer etherischen Lösung von Maleinsäure behandelt wurde und ein Salz ergab, welches aus Propanol-2 rekristallisiert wurde und N-Methyl-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-ethoxybutylaminmaleat (Schmelzpunkt 102-103⁰C) ergab.

Beispiel 198

Ein Gemisch des Produktes aus Beispiel 156 (2g), 1,4-Dibromobutan (0,79ml), anhydrischen Natriumkarbonat (1,6g) und trockenem Xylen (20ml) wurde unter Rücklauf und unter Rühren 18 Stunden erhitzt. Es wurden weitere Portionen des anhydrischen Natriumkarbonats (0,8g) und von 1,4-Dibromobutan (0,4ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf 20 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und durch Diatomeenerde (Markenname Celite) gefiltert. Die Diatomeenerde wurde mit Ether gewaschen. Filtrat und Waschungen wurden kombiniert und mit 5N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Säureextrakte wurden mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab ein Öl, das in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat (165-170°C/0,4mm Hg) destilliert wurde. Das Destillat wurde unter Verwendung eines Gemischs von 9:1 von Petrolether (Siedepunkt 40-60⁰C) und Triethylamin als Eluierungsmittel durch Blitzchromatografie gereinigt und ergab N-li-ti-OADichlorophenylJzyklobutylJ^-methoxbutyljpyrrolidin als ein Öl, "* dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 199

Ein Gemisch aus 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-5-methoxypentylamin (1,7 g, hergestelltauf gleiche Weise wie bei der oben beschriebenen Methode D [X = Cl, R = 3, S = 1,T = 0,67]) und Methylformat (20ml) ließ man bei Umwelttemperatur 7Tage stehen. Das Gemisch wurde dann gefiltert, um einen farblosen Feststoff zu entfernen, der weggeworfen wurde. Das Filtrat wurde' verdampft und der Rückstand in trockenem Toluen (29 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde tropfenweise einer 70%igen Lösung von bis-(2-Methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluen, das unter dem Markennamen Red-ΑΙ gehandelt wird, (4,3ml) in trockenem Toluen (11ml) unter Stickstoff zugesetzt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren 3 Stunden lang bei 50⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und es wurden Wasser (20 ml) und 5N-Natriumhydroxid (15 ml) zugesetzt. Die

wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden mit derToluenlösung kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und verdampft und ergaben ein Öl, das in Ether aufgelöst wurde. Es wurde eine Lösung aus Maleinsäure (0,33 g) in Ether zugesetzt und ergab einen Feststoff, der aus Propanol-2 rekristallisiert wurde" und N-Methyl-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-5-methoxypentylaminmaleat (Schmelzpunkt 94-95°C) ergab.

Beispiel 200

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 199 wurde N-Methyl-i-II-^-ChlorophenyOzyklobutyll-o-ethoxypentylaminmaleat (Schmelzpunkt 67-68°C) hergestellt.

Beispiel 201

Eine Lösung von Propionylchlorid (0,73 g) in trockenem Ether (5 ml) wurde tropfenweise einem gerührten Gemisch des Produktes aus Beispiel 156 (3g) und Triethylamin (4ml) in trockenem Ether (20ml) bei 5-10T zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur 16 Stunden lang gerührt und dann gefiltert. Das FiItrat wurde in Vacuo verdampft und ergab einen Gummi, der mit kaltem Petrolether (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) pulverisiert wurde und einen kremartigen Feststoff ergab. Tropfenweise wurdeBorandimethylsulfidkomplex (2 ml) aus einer Spritze einem gerührten Gemisch des Feststoffs (1,63 g) und von trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Stickstoff und unter Rücklauf zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt, man ließ es bei Umwelttemperatur 16 Stunden stehen und verdampfte es dann auf das halbe Volumen. Der Rest wurde in Eis gekühlt, und es wurde 5 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Umwelttemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Ether gewaschen, basisch gestellt mit 16N wäßriger Natriumhydroxidlösung und mit ' Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und verdampft und ergab N-Propyl-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)zyklqbutyl]-4-methoxybutylamin als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.' .

Beispiele 202 bis 205

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 201 wurde das Produkt aus Beispiel 156, entweder in Form des Maleatsalzes (Beispiele 202 und 203) oder in Form der freien Base (Beispiele 204 und 205) mit dem geeigneten Säurechlorid reagiert und das resultierende Amid reduziert, um Verbindungen mit der Formel I zu ergeben, in denen R₂ H ist, R₃ 3,4-Dichlorophenyl und R₄ 3-Methoxypropyl sind, wie das in der Tabelle IX aufgeführt ist. Die Bemerkungen haben dieselbe Bedeutung wie in der Tabelle Vl.

Bemerkungen

(6)

(1)159-166°C

(4)104-107° Beispiel 206

Eine Lösung von Brom (8ml) η Dichloromethan (40ml) wurde bei 10°C einer Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-ethanon (27,8g) in Methanol (30ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab ein Öl, das destilliert (145-160°C/1 mm Hg) wurde und 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-bromethanon ergab.

Eine Lösung von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2bromethanon (3g) in Methanol (10ml) wurde Natriummethoxid zugesetzt, das durch die Reaktion von Natrium (0,46 g) und Methanol (20 ml) hergestellt worden war, und das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt getrocknet und verdampft und ergab 2-[1-(4-Chloropheny!)zyklobutyl]-2,2-dimethoxyethanol (Schmelzpunkt 73-74°C).

2-[1-(4-Chlorophenyl)zyk!obutyl]-2,2-dimethoxyethanol (1,48g) und anschließend Methyljodid (1,86g) wurden einem Gemisch von pulverisiertem Kaliumhydroxid (1,23 g) und trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) zugesetzt, das fünf Minuten gerührt worden war. Das Gemisch wurde 30min gerührt und dann in Wasser (100ml) gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann verdampft und ergab 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methoxyethanon als ein Öl. Natriumzyanoborohydrid (4g) wurde einem gerührten Gemisch von 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methoxyethanon (20g), Ammoniumazetat (70g) und Methanol (300 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Umwelttemperatur 10Tage stehengelassen. Das Gemisch wurde in Wasser (11) gegossen, mit wäßriger Natriumkarbonatlösung basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde verdampft und ergab ein Öl, das in Wasser gegossen, mit konzentrierter Schwerfeisäure angesäuert und 16 Stunden bei Umwelttemperatur stehengelassen wurde, anschließend wurde es bei 90-95⁰C eine Stunde lang erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl, das mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Propanol-2 behandelt wurde. Die Verdampfung bis zur Trockenheit ergab einen Feststoff, der aus Propanol-2 rekristallisiert wurde und 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methoxyethylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 207-210⁰C) ergab.

Beispiel 207

Auf gleiche Weise wie oben unter der Methode Kin den Beispielen 174 bis 189 wurde das Produkt aus Beispiel 206 umgewandelt in N,N-Dimethyl-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2Methodxyethylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 179-181⁰C), das zweimal aus Propanol-2 rekristallisiert wurde.

Beispiel 208

2-(Morpholino)ethylamin (20g) wurde auf 175-180⁰C erhitzt und 1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl-methoxyethanon (20g) wie im Beispiel 206 hergestellt und unter Rühren tropfenweise über eine Stunde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 180⁰C eine weitere Stunde gerührt. Durch das Reaktionsgemisch wurde ein Stickstoffstrom geführt, um möglicherweise gebildetes Wasser zu

Tabelle IX	Ri
Beisp.	i-Bu
202	(CH₂J₂OMe
203	CH₂Ph
204	Zyklopropylmethyl
205

entfernen. Das Gemisch wurde abgekühlt und tropfenweise einer Suspension von Natriumborohydrid (10g) in Propanol-2 (800 ml) zugesetzt. Dann wurde das Gemisch unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt. Propanol-2'wurde verdampft und dem Rückstand ein Eis-Wasser-Gemisch zugesetzt, der gekühlt und mit 5 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert wurde. Das angesäuerte Gemisch wurde basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Chlorwasserstoffgas wurde in den getrockneten Extrakt geleitet, der dann auf Trockenheit verdampft wurde. Der Rückstand wurde mit Propanol-2 erhitzt, gefiltert und das Filtratauf Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und 2 N-Chorwasserstoffsäure geteilt. Die saure Schicht wurde mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Es wurde Chorwasserstoffgas in den Etherextrakt geleitet, der dann bis zur Trockenheit verdampft wurde und einen Rückstand ergab, der aus Propanol-2 rekristallisiert wurde und IM-(2-Morpholinoethyll-i-ti-H-ChlorophenylJzyklobutyll^-methoxyethylamindihydrochlorid (Schmelzpunkt 234-237⁰C) ergab.

Beispiel 209

Ein Gemisch aus dem Produkt von Beispiel 208 in Form derfreien Base (2,0g), 98%iger Ameisensäure (8ml) und 37-40%iger wäßriger Formaldehydlösung (25ml) wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch bei 95-100⁰C18 Stunden lang erhitzt, abgekühlt, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mi't Wasser gewaschen und getrocknet. In die etherische Lösung wurde trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der mit Ethylazetat (20 ml) erhitzt wurde und einen weißen Feststoff ergab, der zwischen Ether und Wassergeteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde basisch gestelltund dann mit Ether extrahiert. DerExtraktwurdegetrocknetund verdampft und ergab einen Rückstand, der unter Verwendung eines Buchi-Kugelrohr-Apparates (200°C/0,5mm Hg) destilliert wurde und N-Methyl-N-(2-morpholinoethyl)-1-[1-(4-Chlorophenyl)-zyklobutyl]-2-methoxyethylamin ergab.

Beispiel 210

Eine Lösung von 2-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-dimethylaminoazetonitril (4,7g, hergestellt wie in Beispiel A) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -20⁰C Lithiumdiisopropylamid (hergestellt durch den Zusatz von einer Lösung von Diisopropylamin (2,02g) in trockenem Tetrahydrofuran (30ml) zu einer 2,7M-Lösung von Butyllithium in Hexan (7,5ml) bei -10⁰C) zugesetzt. Formaldehyddampf, der erzeugt wurde durch das Erhitzen von Paraformaldehyd auf 180⁰C, wurde bei -5O⁰C in die resultierende Lösung geleitet, bis sich die Farbe von rotbraun und blaßgeib änderte. Methanol (50 ml) wurde zugesetzt, und unter Rühren wurde portionsweise Natriumborohydrid (6g) zugesetzt. Das Rühren wurde 3 Tage weitergeführt, und dann wurden Wasser (50ml) und ein Überschuß an verdünnter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Methanol wurde durch Verdampfen in vacuo entfernt, so daß eine Lösung blieb, die basisch gestelltund mit Ether extrahiert wurde. Die Entfernung des Ethers nach dem Trocknen ergab ein Öl, das in 5N-Chlorwasserstoffsäure(8ml) und Wasser (50 ml) aufgelöst wurde. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Propanol-2 getrocknet. Der Rückstand wurde aus Azeton kristallisiert und ergab 2-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobtuyl]-2-dimethylaminoethanolhydrochlorid (Schmelzpunkt 230°C-231⁰C). Eine Lösung dieser Verbindung in Form derfreien Base (1,01g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise einem gerührten Gemisch von Natriumhydrid (0,35g, 50%ige Suspension in Mineralöl) und trockenem Tetrahydrofuran (10ml) unter Stickstoff zugesetzt. Es wurde so lange gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte, dann wurde das Gemisch 20 min auf 40°C-45⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20⁰C wurde eine Lösung von Jodomethan (0,6g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf zwei Stunden lang erhitzt. Wasser (20ml) wurde dem gekühlten Reaktionsgemisch tropfenweise zugesetzt, das dann mit Ether extrahiert wurde, dann wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen. Der Etherextrakt wurde getrocknet und verdampft, und der Rückstand wurde in Propanol-2 (15ml) aufgelöst. Es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (2 ml) zugesetzt und das Gemisch bis zur Trockenheit verdampft und ergab einen Feststoff, der aus Ethylazetat rekristallisiert wurde und IM,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methoxyethylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 180°C bis 185°C) ergab.

Beispiel 211

Eine Lösung vonEthyl-3-Amino-3-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]propanoat (5g, hergestellt wie im Beispiel 137) in Ether (25ml) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3g) in Ether (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 3 Stunden lang erhitzt, 16 Stunden ohne Erhitzen stehengelassen und dann unter Rücklauf weitere 6 Stunden erhitzt. Dem kalten Reaktionsgemisch wurde unter Rühren tropfenweise Wasser (3 ml) zugesetzt, gefolgt von 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (3 ml) und Wasser (9 ml). Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und der Rückstand mit Ether gewaschen. Das Filtrat und die Waschungen wurden kombiniert, mit Wasser und anschließend mit Sole gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der aus Petrolether (Siedepunkt 40⁰C bis 60⁰C) rekristallisiert wurde und3-Amino-3-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]propanol-1 (Schmelzpunkt 98°C-99°C) ergab. Auf gleiche Weise wie unter Methode K in den Beispielen 174 bis 189 wurde 3-Amino-3-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]propanol-1 in3-[1-(4-Chlorophynel)zyklobutyl]-3-dimethylamino-propanol-1-hydrochlorid (Schmelzpunkt 220°C-223⁰C [Zersetzung]) umgewandelt.

Eine Lösung von 3-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-dimethylaminopropanol-1 (7,8g) in Dichloromethan (150ml) und Dimethylformamid (4ml) wurde bei O⁰C mit einer Lösung von Thionylchlorid (14ml) in Dichloromethan (7 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 45 min erhitzt, dann bei Rücklauf 15 Stunden erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Dichloromethan gewaschen. Die wäßrige Phase wurde basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) aufgelöst und mit Natriummethoxid (1 g) behandelt. Die Lösung wurde unter Rücklauf 17 Stunden erhitzt und dann auf etwa 10 ml konzentriert und mit Wasser auf etwa 150 ml verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte mit 3 N-Chlorwasserstoffsäure zurückextrahiert. Die sauren Extrakte wurden basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl, das mit Petrolether(Siedepunkt40°C-60°C [20 ml] gemischt wurde. Das resultierende Gemisch wurde gefiltert und verdampft und ergab N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-3-methoxypropylamin als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 212

Eine Lösung von 3-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-3-dimethylaminpropanol-1 (3g, hergestellt wie im Beispiel 211) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,02 g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (60ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur eine Stunde gerührt, und es wurde eine Lösung

von 4-Vinylpyridin (5,74ml) in Tetrahydrofuran (10ml) zugesetzt und das Gemisch 72 Stunden bei Umwelttemperatur stehengelassen, anschließend wurde es unter Rücklauf 48 h erhitzt. Dem gekühlten Reaktionsgemisch wurde tropfenweise Wasser zugesetzt, anschließend wurde es mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl, das in Ether aufgelöst, gefiltert und das Filtrat verdampft wurde. Der Rückstand wurde bei 95°C/0,5 mm Hg erhitzt und dann durch Blitzchromatografie auf einer Silikakolonne unter Verwendung eines Gemisches von 9:1 von Leichtpetroleum (Siedepunkt 60°C-80°C) und Propanol-2 als Eluierungsmittel, gefolgt von der Hochleistungsflüssigkeitschromatografie gereinigt. Das Produkt wurde bei 80°C/20mm 5 Stunden erhitzt und ergab N,IM-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-[2-(4-pyridyl)ethoxy]butylamin als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 213

Eine Lösung des Produktes von Beispiel 142 (14,1g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,4g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur 1 V2 Stunden gerührt und auf 10⁰C abgekühlt. Es wurde eine Lösung von Chlorazetylmorpholin (8,15g) in Tetrahydrofuran (30 ml) zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden bei 20°C-25°C gerührt. Man ließ das Gemisch 24 Stunden stehen und goß es dann in Wasser. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab einen Rückstand, der mit Blitzchromatografie unter Verwendung von Ether als Eluierungsmittel gereinigt wurde und ein Öl ergab, das aus Petrolether (Siedepunkt 60°C-80°C) kristallisiert wurde und 2-{4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy}-l\l,N-3-oxapentamethylenazetamid (Schmelzpunkt 92°C-94°C) ergab.

Beispiel 214

Eine Lösung des Produktes von Beispiel 142 (28,1 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde unter Argon einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (5,04g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei < 30⁰C zugesetzt. Nach 45min wurde Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt, das Gemisch anschließend 16 Stunden bei Umwelttemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf unter 1O⁰C abgekühlt und eine Lösung von Chlorazetylmorpholin (18g) in Tetrahydrofuran (60ml) zugesetzt. Dann wurde das Gemisch bei Umwelttemperatur 2 V2 Tage gerührt und dann in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt getrocknet und verdampft und ergab einen Rückstand, der destilliert wurde. Nach der Destillation wurde der verbliebene Rückstand in heißem Petrolether (Siedepunkt 8O⁰C bis 100⁰C) aufgelöst, mit Holzkohle behandelt, gefiltert und gekühlt. Die obenaufschwimmende Schicht wurde von einem öligen Rückstand dekantiert und verdampft und ergab ein Öl, das in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat (140°C/0,2mm Hg) destilliert wurde und 2-{4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethyiaminobutoxy}-N,N-3-oxapentamethylenazetamid als einen Rückstand ergab. Eine Lösung dieses Produktes (4,18g) in Ether (20 ml) wurde unter Argon über eine Zeitspanne von 15 min tropfenweise einem gerührten Gemisch von Ether (10 ml) und einer 1,55M-Lösung von Methyllithium in Ether (7ml) bei -20⁰C bis —25°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Umwelttemperatur gerührt und dann auf unter -20°C abgekühlt, und es wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (40 ml) zugesetzt. Die Etherphase wurde abgetrennt, getrocknet und verdampft und ergab ein Öl, das durch Blitzchromatografie unter Verwendung als Eluierungsmittel von Ether gereinigt wurde und 1-{4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy}-propanon-2 als Öl ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 215

Ein Gemisch von 1-{4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy}propanon-2 (hergestellt wie im Beispiel 214), Natriumborohydrid (1,5 g) und Propanol-2 (30 ml) wurde unter Rücklauf 4,25 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und verdampft und ergab einen Rückstand, der bei 90°C/20 mm Hg erhitzt wurde und 1-{4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy}propanol-2 als ein Öl ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 216

Ein Gemisch von 2-{4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylarhinobutoxy}-N,N-3-oxapentamethylenazetamid (4,9g, hergestellt wie im Beispiel 214), Ethylenglykol (30ml) und 18 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde unter Rücklauf 2 V2 Stunden erhitzt und dann gekühlt. Es wurde Wasser (30 ml) zugesetzt und das wäßrige Gemisch mit Ether gewaschen. Die EtherextraktewurdenmitöN wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und die alkalischen Waschungen mit dem wäßrigen Reaktionsgemisch kombiniert und das resultierende Gemisch durch den Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation mit Methanol getrocknet, anschließend mit Propanol-2. Der Rückstand wurde mit Propanol-2 gemischt und das Gemisch gefüttert. DasFiltrat wurde verdampft und der Rückstand bei 63°C/0,7 mm Hg erhitzt, um das überschüssige Ethylenglykol zu entfernen, und dann in Ethanol (50 ml) aufgelöst. Unter Rühren wurde tropfenweiseThionylchlorid (3,5 ml) zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden lang unter anhydrischen Bedingungen stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und einem Überschuß an wäßriger Natriumbikarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl, das mit Ether gemischt wurde. Das Gemisch wurde gefiltert, und dem Filtrat wurde eine Lösung von Maleinsäure in Ether zugesetzt, um einen Gummi zu erzeugen. Die obenaufschwimmende Schicht wurde dekantiert, und der zurückbleibende Gummi wurde mit Ether gewaschen, mehrmals dekantiert und dann mit Natriumbikarbonat basisch gestellt. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet und verdampft und ergaben 2-{4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy}azetat. Eine Probe dieses Materials (2,8g) wurde in Methanol (300 ml) aufgelöst. In die Lösung, die in Eisgekühltwurde, wurde Ammoniakgas geblasen, sie mit Ammoniakgas gesättigt und dann verdampft und bei 90°C/20mm Hg erhitzt und ergab 2-{4-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-dimethylaminobutoxy}azetamid als ein Restöl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 217

Ein Gemisch aus 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]ethanon (40g), N,N-Dimethylhydrazin (50ml), Eisessig (2ml) und Ethanol (35ml) wurde unter Rücklauf 78 Stunden erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der destilliert (104°C-106°C/0,1mmHg)wurdeund 1-[1(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]ethanon-N,N-dimethylhydrazon ergab.

Eine Lösung von HI-^-ChlorophenylJzyklobutylJethanon-N.N-dimethylhydrazon (26g) in Tetrahydrofuran (50ml) wurde über eine Zeitspanne von 30 min einer 0,29 M-Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus Diisopropylamin [11,55 g] und Butyllithium [75ml einer 1,55M-Lösung in Hexan] in Tetrahydrofuran [32OmI]) bei 12°Czugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0°C-5°C zwei Stunden gerührt und dann auf -65⁰C abgekühlt. Über eine Zeitspanne von fünf Minuten wurde Dimethyldisulfid (9,9g) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde während der Erwärmung auf Zimmertemperatur über eine Zeitspanne von drei Stunden gerührt. Es wurde Wasser (400 ml) gesetzt, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die Etherexträkte und die organische Phase des Reaktionsgemischs wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen und mit Sole und verdampft und ergaben ein Öl, das in Ether (200ml) aufgelöst wurde. DieEtherlösung wurde mit 5N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Etherschicht wurde verdampft und ergab ein Öl, und die Säureschicht wurde eine Stunde bei Umwelttemperatur gerührt und dann für eine weitere Stunde bei 90°C-95°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Ether extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das mit dem Öl kombiniert wurde, welches vorher gewonnen wurde, anschließend wurde es destilliert (145°C-165°C/0,8mm Hg) und ergab ein Destillat, das 62% 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylthioethanon enthielt.

Roh-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylthioethanon-1 (8,3g, hergestellt wie oben), Ammoniumazetat (25g) und Natriumzyanoborohydrid (2,6g) wurden in Methanol aufgelöst (120ml). Die Lösung wurde 19Tage bei Zimmertemperatur gehalten und dann in Wasser (300ml) gegossen und auf einen pH-Wert von 8 basisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die etherische Lösung wurde mit 2 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Lösung wurde basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und verdampft und ergaben ein Öl, das durch Blitzchromatografie unter Verwendung von Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde und 1-[1-{4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylthiethylarnin ergab, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 218

Auf gleiche Weise wie in Methode Kin den Beispielen 174 bis 189 wurde das Produkt aus Beispiel 217 in N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyljzyklobutylj^-methylthioethylaminhydrochlorid umgewandelt, das aus einem Gemisch von Azeton und Leichtpetroleum (Schmelzpunkt 182°C) rekristallisiert wurde.

Beispiel 219

Eine Lösung von m-Chloroperbenzoesäure (1,75g) in Dichloromethan (50 ml) wurde über 30 min einer gerührten Lösung von N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-4-methylthiobutylamin(2,4g, hergestellt wie im Beispiel 187) in Dichloromethan (50ml) bei 0⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0⁰C 1 V2 Stunden gerührt und dann über Nacht bei <5⁰C aufbewahrt. Die resultierende Lösung wurde mit 2 N-Natriumhydroxidlösung, dann mit Sole gewaschen und anschließend getrocknet und verdampft und ergab ein Öl, das mit Petrolether (Siedepunkt 40-60°C) behandelt wurde. Das resultierene Gemisch wurde gefiltert und das FiItrat verdampft und ergab einen Rückstand, der in 2 N-Chlorwasserstoffsäure aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen, basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und verdampft und ergaben N,IM-Dimethyl-1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-4-methylsulfinylbutylamin als ein Öl, dessen Siedepunkt nicht bestimmt wurde.

Beispiel 220

Eine Lösung von Dimethylsulfon (8,3g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde tropfenweise einer gerührten, eiskalten Lösung von Butyllithium (30ml einer 2,6M-Lösung in Hexan) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15min gerührt, und dann wurde über 15 min eine Lösung von 1-(4-Chlorophenyl)zyklobutankarbonitril (15g) in Tetrahydrofuran (25 ml) zugesetzt und die resultiertende Lösung unter Rücklauf 16 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Wasser behandelt, und die organischen Schichten wurden abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die Etherexträkte wurden mit der vorher abgetrennten organischen Schicht kombiniert, getrocknet und die Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das resultierende Öl kristallisierte, und der Feststoff wurde mit Petrolether (Siedepunkt 40⁰C -6O⁰C) gewaschen und ergab 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylsulfonylvinylarnin (Schmelzpunkt 125°C-126°C).

Eine Lösung aus 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylsulfonylvinylamin (10g), Ammoniumazetat (5g), Eisessig (7ml) und Natriumzyanoborohydrid (5g) in Methanol (250ml) wurde bei Zimmertemperatur 12 Tage aufbewahrt. Das Gemisch wurde in Wasser (750 ml) gegossen, auf einen pH-Wert von 11 basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet und verdampft und ergaben 1-[1-(4-Chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylsulfonylethylamin (Schmelzpunkt 134°C-135°C).

Beispiel 221 |

Auf gleiche Weise wie im Beispiel 220 wurde 1-[1-(3,4-Dichlorophenyl)zyklobutyl]-2-methylsulfony!ethylamin (Schmelzpunkt j

i56°C-157^oC) hergestellt. !

Beispiele 222 und 223

Auf gleiche Weise wie in Methode Kin den Beispielen 174 bis 189 wurden die Produkte aus den Beispielen 220 und 221 in N,N-Dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)zyklobutyl]-2-methyl-sulfonylethylaminmaleat (Schmelzpunkt 148°C-149°C) bzw. N,N-Dimethyl-i-H-iS^-DichlorophenyDzyklobutylJ^-methylsufonylethylaminmaleat (Schmelzpunkt 143°C-144°C) umgewandelt. i

Beispiel224

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine der Verbindungen mit der Formel I, weichein den vorstehenden Beispielen j

beschrieben wurden, enthalten, werden auf folgende Weise hergestellt.

Beispiel 224 (a)

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

	Gewichtsteile
Aktiver Bestandteil	50,0
Laktose	78,5
Polyvinylpyrrolidon	5,0
Maisstärke	15,0
Magnesiumstearat	1,5

Der aktive Bestandteil, der Laktose und ein Teil der Stärke werden gemischt und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidonethanol granuliert. Das Granulat wird mit der Stearinsäure gemischt, und der Rest der Stärke und des Gemischs werden in einer Tablettierungsmaschine zu Tabletten gepreßt, die eine therapeutisch wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten.

Beispiel 224 (b)

Kapseln werden auf folgende Weise hergestellt. Ein Gemisch des aktiven Bestandteils (45 Gewichtsteile) und von Laktosepulver (205 Gewichtsteile) wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel eine therapeutisch wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthält.

Beispiel 224 (c)

Bei der Herstellung von enterischen ummantelten Tabletten erhalten die im Beispiel 224 (a) beschriebenen Tabletten eine dünne Schicht aus Schellacklösung, gefolgt von 20 Schichten Zelluloseazetatphthalat auf die allgemein bekannte Weise. Auf die gleiche Weise können die Kapseln aus Beispiel 224 (b) mit einem enterischen Überzug versehen werden.

Beispiel 224 (d)

Phiolen, die eine Lösung von wasserlöslichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, die für die Injektion geeignet ist, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Aktiver Bestandteil	1 100g
Mannitol	1100g
Wasser,frisch destilliert	bis zu 11 I

Der aktive Bestandteil und Mannitol werden in etwas Wasser aufgelöst und das Volumen der Lösung auf 111 abgestimmt. Die resultierende Lösung wird durch Filtern sterilisiert und in sterile Phiolen gefüllt, die jeweils eine therapeutisch wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

R,

^{1 2} (D

in der R₁ und R₂ H sind; R₃ Phenyl, Naphthyl oder Phenyl ist, das durch eine oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Phenylgruppen substituiert ist, und R₄ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, die mindestens einen Substituenten enthält, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxygruppen, Alkoxygruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die wahlweise durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sind, einer Cyclopentyloxygruppe, einer Alkylendioxygruppe, die 2 Kohlenstoffatome enthält, und Methylthiogruppen besteht, wobei die Alkylgruppe durch zusätzliche Substituenten, die aus Fluoro, Morpholino und Cyclopropyl ausgewählt sind, wahlweise substituiert ist und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel V umfaßt

C = W

in der R₃ und R₄ wie oben definiert sind und W gleich H, OH oder eine Halogenmagnesiumgruppe ist, wobei die Reduktion durch Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid/ Titantetrachlorid, Natriumborhydrid/Molybdänsäure oder Borandimethylsulfidkomplex in einem Lösungsmittel, das aus Methanol, Ethanol, industriell methyliertem Spiritus, Propan-2-ol, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan ausgewählt ist, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und Siedepunkt des Lösungsmittels über einen ausreichenden Zeitraum . zwecks Vollendung der Reduktion durchgeführt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylzyklobutylalkylaminen mit wertvollen pharmakologischen

Eigenschaften.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von

Depressionen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Behandlung von Depressionen angewandt wurden. Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Arylzyklobutylalkylaminen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindungist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die für die Behandlung von Depressionen angewandt werden können.