DE19720475A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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- C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen.
Morpholine gelten als wichtige Bausteine für die Synthese biolo
gisch wirksamer Verbindungen im Bereich von Pharma und Pflanzen
schutz.
Für das Fungizid Fenpropimorph (The Pesticide Manual, Ed. Clive
Tomlin, Crop Protection Publications, Royal Society of Chemistry,
Tenth Addition, 1995, 448) kommt das cis-2,6-Dimethylmorpholin
zur Anwendung, das durch aminierende Hydrierung mit 3-(p-tert.Bu
tylphenyl)-2-methyl-propanal bzw. 3-(p-tert.Butylphe
nyl)-2-methyl-propenal N-alkyliert wird (DE 26 56 747 und US 4464370
). Die Synthese des Dimethylmorpholins erfolgt durch dehy
dratisierende Cyclisierung des Diisopropanolamins in konz. Schwe
felsäure (DE 26 56 747). Das cis/trans-Isomerenverhältnis beträgt
3 : 1 zu Gunsten des gewünschten cis-Isomers. Das unerwünschte
trans-Isomere wird durch Destillation abgetrennt und nachfolgend
an einem Hydrierkatalysator zum cis, trans-Gemisch reisomerisiert.
Das cis-Morpholin kann dann mit Hilfe der bekannten Konversions
methoden (reduktive Aminierung, Substitutionsreaktion, etc.) am
Stickstoffatom alkyliert werden.
Die Isolierung des cis,trans-Morpholingemisches, das aus der Cy
clisierungsreaktion als Ammoniumsulfat des Amins hervorgeht, ist
mit einem erheblichen Salzanfall verbunden.
Ein katalytisches Verfahren zur Herstellung von N-Alkylmorpholi
nen ist daher unter ökonomischen und ökologischen Aspekten wün
schenswert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren mit ge
ringem Salzanfall zur Herstellung von N - Alkylmorpholinderiva
ten, insbesondere der N - Alkylmorpholine Fenpropimorph und Dode
morph, bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gemäß An
spruch 1 gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind den Unter
ansprüchen zu entnehmen.
Bei den Dialkylmorpholinen handelt es sich vorzugsweise um solche
der Formel I
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben:
R1 H, C1-C20-Alkyl, C3-C20-Cycloalkyl;
R2 C1-C20- Alkyl, C3-C20-Cycloalkyl;
R3 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl;
R4 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl.
R1 H, C1-C20-Alkyl, C3-C20-Cycloalkyl;
R2 C1-C20- Alkyl, C3-C20-Cycloalkyl;
R3 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl;
R4 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl.
Erfindungsgemäß wird ein Oxazolidin in Anwesenheit von Wasser
stoff an einem Katalysator zum entsprechenden N-Alkylmorpholin
umgesetzt.
Bevorzugt sind Verfahrensvarianten, in denen
- - die Hydrierung des Oxazolidins zum entsprechenden N-Alkylmor pholin vorzugsweise an Palladium auf Aktivkohle als Katalysa tor unter bevorzugter Bildung von cis-2,6-Dialkylmorpholinen erfolgt.
- - das Oxazolidin vorzugsweise durch Reaktion eines Aldehyds oder eines Ketons mit einem sekundären Dialkohol eines se kundären Amins entsteht.
- - die Reaktion des Aldehyds oder des Ketons mit dem sekundären Dialkohol des sekundären Amins vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers erfolgt.
- - der Aldehyd oder das Keton vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält.
- - es sich bei dem Aldehyd bevorzugt um 3-(p-tert.Butylphe nyl)-2-methyl-propanal handelt.
- - es sich bei dem Keton bevorzugt um Cyclododecanon handelt.
- - es sich bei dem sekundären Dialkohol des sekundären Amins vorzugsweise um Diisopropanolamin handelt.
- - es sich bei dem Oxazolidin um 2-(1-p-tert.Butylphenyl-iso propyl) N-2-hydroxypropyl-5-methyl-oxazolidin handelt und dies zu Fenpropimorph umgesetzt wird.
- - es sich bei dem Oxazolidin um 1-Oxa-4-aza-spiro-[4.12]hexade can handelt und dies zu Dodemorph umgesetzt wird.
- - es sich um ein Verfahren zur Herstellung von Fenpropimorph ausgehend von 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-propanal und Diisopropanolamin handelt.
- - es sich um ein Verfahren zur Herstellung von Dodemorph ausge hend von Cyclododecanon und Diisopropanolamin handelt.
Oxazolidine sind als Kondensationsprodukt eines Aldehyds und
eines 1,2-Ethanolamins leicht herstellbar und in der Literatur
gut bekannt (E. D. Bergmann, Chem. Rev. 53 (1953), 309 - 52). Sie
werden u. a. als Vorstufen zur Synthese von N-alkylierten
1,2-Ethanolaminen eingesetzt, in dem die C-O-Bindung des maskier
ten Carbonylkohlenstoffatoms hydrogenolytisch an einem Edel
metallkontakt oder Raney-Nickel gespalten wird (A.C. Cope, E.M.
Hancock, J. Am. Chem. Soc. 66 (1944), 1738; E. Gil-Av, J. Am.
Chem. Soc. 66 (1952) , 1346 - 7) . Ihr Einsatz als Vorstufe zu
N-Alkylmorpholinen ist bislang nicht in der Literatur beschrieben
worden.
Es wurde nun gefunden, daß die Synthese von N-Alkylmorpholinderi
vaten gelingt, wenn beispielsweise entsprechende Aldehyde oder
Ketone mit entsprechenden Dialkoholen sekundärer Amine beispiels
weise in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers zum Oxazolidin
umgesetzt werden (Schema 1) und anschließend der Fünfringhetero
cyclus in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwi
schen 50 und 400°C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 400
bar an einem mindestens ein Edelmetall enthaltenden Hydrier
katalysator zum N-Alkylmorpholin transformiert wird (Schema 2).
Schema 1
Schema 2
Es wurde nun auch gefunden, daß in analoger Weise die Synthese
der Wirkstoffe Fenpropimorph und Dodemorph gelingt. Zunächst
setzt man den Aldehyd 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-propanal,
bzw. Cyclododecanon mit Diisopropanolamin in Gegenwart eines
sauren Ionenaustauschers zu den korrespondierenden Oxazolidinen
um.
Anschließend werden die Fünfringheterocyclen beispielsweise in
einem Ether als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und
400°C und 1 bis 400 bar Wasserstoffdruck an einem Hydrierkontakt
zu den Morpholinen Fenpropimorph (Schema 3) und Dodemorph (Schema
4) umgesetzt. Wobei das cis-Isomer der entstehenden Morpholinein
heit im sechsfachen Überschuß im Vergleich zum trans-Isomer ge
bildet wird.
Die Aufarbeitung erfolgt nach den üblichen Methoden wie z. B. der
Destillation.
Die Hydrierung des Oxazolidins zum entsprechenden N-Alkylmorpho
lin erfolgt an Hydrierkatalysatoren der Elemente der 1-8 Neben
gruppe des Periodensystems, bevorzugt Pt, Cu und Pd, besonders
bevorzugt Pd.
Die Hydrierkontakte können als Gemisch mit den Elementen der er
sten bis vierten Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente,
ausgenommen Sauerstoff, in metallischer oder oxidischer Form ein
gesetzt werden.
Die Hydrierkatalysatoren können in metallischer Form oder als
Oxide in kompakter Form oder auf den bekannten Trägermaterialien,
bevorzugt auf kohleartigen Materialien, besonders bevorzugt auf
Graphit und Aktivkohle eingesetzt werden, deren Gewichtsprozente
sich mit den Trägermaterialien zu 100 Gew.-% addieren.
Der Anteil der Aktivkomponenten der geträgerten Kontakte kann
zwischen 0 und 70 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 40 Gew.-%,
besonders bevorzugt zwischen 0 und 20 Gew.-% betragen.
Besonders bevorzugt wird für die Hydrierung ein Katalysator aus
Palladium auf Aktivkohle mit einem Edelmetallanteil zwischen 0
und 20 Gew.-% eingesetzt.
Die Hydrierung kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
wie beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs, Alkohols, Esters,
Ethers oder Lactons, bevorzugt eines aliphatischen Kohlenwasser
stoffes wie Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Toluol
oder Ethers, besonders bevorzugt eines Ethers wie Diethyl
ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und seiner höheren
Homologen durchgeführt werden.
Die Reaktion des Aldehyds mit dem sekundären Dialkohol des sekun
dären Amins erfolgt beispielsweise in Gegenwart einer organischen
oder anorganischen Säure, bevorzugt einer heterogenen Säure, be
sonders bevorzugt in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers.
Als saurer Ionenaustauscher können die bekannten Kationentauscher
wie beispielsweise Dowex 50 WX 8® eingesetzt werden.
Das Verfahren kann in diskontinuierlicher, halbkontinuierlicher
oder kontinuierlicher Weise durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 50°C bis 400°C, vorzugs
weise zwischen 150°C bis 300°C besonders bevorzugt zwischen 180°C
bis 260°C liegen.
Der Druck kann im Bereich von 1 bar bis 400 bar, vorzugsweise
10 bar bis 70 bar liegen.
195g (1,47 mol) aufgeschmolzenes Diisopropanolamin und 300 g (1,47
mol) 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-propanal werden mit 12 g sau
rem Ionentauscher (Dowex 50 WX 8®) 2,5 bis 3 h auf 165°C erhitzt
und das entstehende Reaktionswasser über eine kleine Kolonne ab
destilliert. Der Reaktionsaustrag enthält 96% 2-(1-p-tert.Butyl
phenyl-isopropyl) N-2-hydroxypropyl-5-methyl-oxazolidin. Nach Ab
trennen des Katalysators durch Filtration kann das Rohprodukt
über eine Kurzwegdestillation weiter aufgereinigt werden. De
stillationsausbeute ist < 70%.
Wie Beispiel 1 jedoch statt 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-pro
panal wird Cyclodode-kanon verwendet. Die Ausbeute des Oxazoli
dins 1-Oxa-4-azaspiro-[4.12]hexadecan bezogen auf umgesetztes Ke
ton ist < 70%.
In einem 0,3-l-Miniautoklaven werden 20 g Dioxan und 2 g 5% Pd
auf Aktivkohle vorgelegt. Nach Spülen mit Stickstoff und Wasser
stoff wird auf 240°c aufgeheizt und innerhalb von 30 min 10 g
2-(1-p-tert.Butyl-phenyl-isopropyl)N-2-hydroxypropyl-5-methyl
oxazolidin, gelöst in 20 g Dioxan, zugefahren. Der Druck wird von
ca. 15 bar auf 25 bar Wasserstoffdruck erhöht. Nach 8-10 h Reak
tionszeit wird der Autoklav abgefahren und der Reaktionsaustrag
aufgearbeitet. Die Ausbeute an Fenpropimorph bezüglich des umge
setzten Oxazolidins beträgt 75%. Das Verhältnis der cis/trans-Isomeren
bezüglich der Morpholineinheit beträgt 6 : 1 zu Gunsten
der gewünschten cis-Verbindung.
Wie Beispiel 3 jedoch mit 10% Cu auf Aktivkohle als Katalysator.
Die Ausbeute an Fenpropimorph bezüglich des umgesetzten Oxazoli
dins beträgt < 70%.
Wie Beispiel 3 jedoch mit Hexan als Lösungsmittel. Die Ausbeute
an Fenpropimorph bezüglich des umgesetzten Oxazolidins beträgt <
40%.
Wie Beispiel 3 jedoch mit Toluol als Lösungsmittel. Die Ausbeute
an Fenpropimorph bezüglich des umgesetzten Oxazolidins beträgt <
40%.
Wie Beispiel 3 jedoch mit 1-Oxa-4-azaspiro-[4.12]hexadecan als
Oxazolidinkomponente. Die Ausbeute an Dodemorph bezüglich des um
gesetzten Oxazolidins beträgt < 35%.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazolidin in Anwesenheit
von Wasserstoff an einem Katalysator zum entsprechenden N-Al
kylmorpholin umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Katalysator Palladium auf Aktivkohle eingesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen
dadurch gekennzeichnet, daß
- a) in einem ersten Schritt ein Oxazolidin durch Reaktion eines Aldehyds oder eines Ketons mit einem sekundären Dialkohol eines sekundären Amins hergestellt wird, und anschließend
- b) dieses Oxazolidin gemäß Anspruch 1 zum N-Alkyl-2,6-dial kyl-morpholin umgesetzt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reaktion des Aldehyds oder des Ketons mit dem sekundären
Dialkohol des sekundären Amins vorzugsweise in Gegenwart
eines sauren Ionenaustauschers erfolgt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der
Aldehyd oder das Keton vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome
enthält.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es
sich bei dem Aldehyd um 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-pro
panal handelt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es
sich bei dem Keton um Cyclododecanon handelt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es
sich bei dem sekundären Dialkohol des sekundären Amins um
Diisopropanolamin handelt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß als
Oxazolidin 2-(1-p-tert.Butylphenyl-isopropyl) N-2-hydroxy
propyl-5-methyl-oxazolidin eingesetzt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß als
Oxazolidin 1-Oxa-4-aza-spiro-[4.12]hexadecan eingesetzt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung von Fenpropimorph
ausgehend von 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-propanal und
Diisopropanolamin.
12. Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung von Dodemorph aus
gehend von Cyclododecanon und Diisopropanolamin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997120475 DE19720475A1 (de) | 1997-05-15 | 1997-05-15 | Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997120475 DE19720475A1 (de) | 1997-05-15 | 1997-05-15 | Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19720475A1 true DE19720475A1 (de) | 1998-11-19 |
Family
ID=7829590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1997120475 Withdrawn DE19720475A1 (de) | 1997-05-15 | 1997-05-15 | Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19720475A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1308206A1 (de) * | 2001-10-29 | 2003-05-07 | Council of Scientific and Industrial Research | Verfahren zur Herstellung eines mit aluminium modifizierten Palladium enthaltenden Katalysators auf Kohlenstoffträger |
| US6624109B2 (en) | 2001-10-23 | 2003-09-23 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the synthesis of highly active modified carbon supported palladium catalyst |
| CN100391951C (zh) * | 2006-03-30 | 2008-06-04 | 江苏飞翔化工股份有限公司 | 一种丁苯吗啉的合成方法 |
-
1997
- 1997-05-15 DE DE1997120475 patent/DE19720475A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6624109B2 (en) | 2001-10-23 | 2003-09-23 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the synthesis of highly active modified carbon supported palladium catalyst |
| US6963016B1 (en) | 2001-10-23 | 2005-11-08 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the synthesis of highly active modified carbon supported palladium catalyst |
| EP1308206A1 (de) * | 2001-10-29 | 2003-05-07 | Council of Scientific and Industrial Research | Verfahren zur Herstellung eines mit aluminium modifizierten Palladium enthaltenden Katalysators auf Kohlenstoffträger |
| CN100391951C (zh) * | 2006-03-30 | 2008-06-04 | 江苏飞翔化工股份有限公司 | 一种丁苯吗啉的合成方法 |
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