DE1124485B

DE1124485B - Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen

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Publication number: DE1124485B
Application number: DEF30529A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Krohs; Dr Leopold Ther; Dr Gerhard Vogel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-02-12
Filing date: 1960-02-12
Publication date: 1962-03-01
Also published as: GB973887A; CH430702A; CH443274A; CH443279A; FR1133M; CH430703A

Description

Es wurde gefunden, daß man Phenylcycloalkylmethylamine der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von analeptisch wirksamen

Phenylcycloalkylmethylaminen

R₈

S V-C
A—=/ / \

V-C-CH₂-N

CHj

CH R-3

worin R₁ und R₂ für Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, die Methyl- oder Methoxygruppe stehen oder gemeinsam die Methylendioxygruppe bedeuten, X gemeinsam mit den Methylengruppen und dem zentralen Kohlenstoffatom einen Cycloalkanring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R₃ Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R₄ und R₅ Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte, offenkettige oder ringförmige, niedermolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes bedeuten, wobei jedoch R₁ keine Methoxygruppe bedeuten darf, wenn R₂ und R₃ Wasserstoff sind, X gemeinsam mit den Methylengruppen und dem zentralen Kohlenstoffatom einen Cyclohexylidenrest bildet und R₄ und R₅ gleichzeitig entweder Wasserstoff oder Methyl bedeuten, erhält, wenn man in an sich bekannter Weise Nitrile der allgemeinen Formel

<Q VC-CN

CH₂ CH — R₃

worin R₁ bis R₃ und X die obenerwähnte Bedeutung besitzen, durch katalytische Hydrierung zu primären Aminen reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Phenylcycloalkylmethylamine in üblicher Weise mit die Reste R₄ und bzw. oder R₅ abgebenden Alkylierungsmitteln behandelt.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Arzneimittel mit insbesondere guten zentralanaleptischen Eigenschaften dar.

Die Substituenten R₁ und R₂ können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann R₁ für Wasserstoff stehen, während R₂ eine niedermolekulare Alkylgruppe, vorzugsweise die Hydroxylgruppe, die Methyloder Methoxygruppe bedeutet. Weiterhin können Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Walter Krohs, Bad Soden (Taunus),
Dr. Leopold Ther, Frankfurt/M.-Unterliederbach,
und Dr. Gerhard Vogel, Frankfurt/M.-Zeilsheim,
sind als Erfinder genannt worden

z. B. beide Reste R₁ und R₂ zusammen für die Methylendioxygruppe stehen. Ihre Stellung im Benzolkern kann verschieden sein, so daß z. B. eine Substitution in o-, m- oder p-Stellung bzw. eine gemischte Substitution in Betracht kommt.

Die Reste R₄ und R₅ können ebenfalls gleich oder verschieden sein. Als gesättigte oder ungesättigte Alkylreste R₄ und R₅ seien beispielsweise genannt: Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, Allyl; als Cycloalkylreste R₄ oder R₅ seien der Cyclopentyl- und der Cyclohexylrest erwähnt. Beide Substituenten R₄ und R₅ können auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochenen Ringes bedeuten. Beispielsweise kommen in Frage: Acetidin, Methylacetidin, Pyrrolidin, Dimethylpyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, Thiamorpholin und Piperazin.

Als Substituenten R₃ kommen Wasserstoff oder niedermolekulare Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl oder n-Propyl in Betracht. Der aus dem zentralen Kohlenstoffatom, den Methylengruppen und dem Substituenten X gebildete Cycloalkanring kann im einzelnen folgende Bedeutung haben: Cyclopropan, Methylcyclopropan, Äthylcyclopropan, Cyclobutan, Methylcyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan.

209 517/416

3 4

Im einzelnen seien z.B. folgende Ausgangsstoffe Umsetzung der Amine mit Acylierungsmitteln zu entgenannt: sprechenden Acylverbindungen und Reduktion der

l-Phenyl-l-cyancyclopropan, ^le^¹"* Lithiumaluminiumhydrid

, , . Die Alkylierung mit Hilfe von Halogeniden oder

l-Phenyl-l-cyanmethylcyclopropan, ₅ Sulfonsäureestern erfolgt zweckmäßig durch Erhitzen

l-Phenyl-l-cyancyclobutan, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Äthanol,

!-(S'-Methoxypheny^-l-cyancyclobutan, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen

l-^'-MethylphenylH-cyancyclobutan, 80 und 130⁰C. Die Dauer des Erhitzens richtet sich

l-e^'-DimethoxyphenyO-l-cyancyclobutan, nach der Temperatur und der Reaktionsfähigkeit der

, J¹F j y j j· > ₁₀ Esterkomponente und hegt im allgemeinen zwischen

l-(2,4-Dimethylphenyl)-l-cyancyclobutan, _{2 und 2}0 Stunden. Zum Abfangen der gebildeten

l-Phenyl-l-cyancyclopentan, Halogenwasserstoffsäure bzw. der Sulfonsäure kann

l-(2'-Methylphenyl)-l-cyancyclopentan, man auch einen Überschuß des verwendeten Amins

l-^'-MethoxyphenylH-cyancyclopentan, ^{in einem mit} Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel

l-(2',4 -DimethylphenylH-cyancyclopentan, _{anfölIt und nach dem} Abkühlen durch Absaugen oder

l-^S'-DimethylphenylH-cyancyclopentan, Ausschütteln der Reaktionslösung mit Wasser entfernt

HS'^'-DimethylphenylM-cyancyclopentan, werden kann, wonach sich das gewünschte Reaktions-

HS'-MethoxyphenylH-cyancyclohexan, ²⁰ produkt entweder durch AbdestiUieren des Lösungs-

l-O'^'-MethylendioxyphenyD-l-cyancyclohexan ^mi;^tel^s,_f°^der ^ ^Aussc£^ütteIn.^des Lösungsmittels

^v ^J jfjj j j _mit Hilfe von Sauren in Form eines Salzes isolieren

_mi ^und läßt.

von Sauren in Form eines Salzes isolieren

1-Phenyl-l-cyancyclohexan. An Stelle eines zweiten Mols Amin lassen sich jedoch

25 auch andere basische Verbindungen, z. B. Natrium-

Man erhält die Ausgangsstoffe vorteilhaft durch bicarbonat, wasserfreies Natriumcarbonat, oder ter-

Umsetzung der entsprechend substituierten Benzyl- tiäre Amine, wie Triäthylamin oder Diäthylanüin, cyanide mit der zweifach äquimolekularen Menge zum Abfangen der gebildeten Säuren verwenden.

Natriumamid und der äquivalenten Menge eines Di- Arbeitet man mit Natriumcarbonat oder Natrium-

halogenalkans in einem mit Wasser nicht mischbaren 30 bicarbonat, so führt man die Reaktion zweckmäßig

Lösungsmittel, wie Benzol, bei Temperaturen zwischen unter gutem Rühren in einem mit Wasser nicht misch-

20 und 8O⁰C. baren Lösungsmittel aus und entfernt nach Beendigung

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung werden des Erhitzens das gebildete Natriumsalz, wonach die

die als Ausgangsstoffe eingesetzten Nitrile in der Reaktionsprodukte in der vorstehend angegebenen ersten Reaktionsstufe durch katalytische Hydrierung 35 Art und Weise weiter aufgearbeitet werden können,

zu den entsprechenden primären Aminen reduziert. Bei Anwendung von tertiären Aminen zum Abfangen

Das Verfahren kann hinsichtlich der Umsetzungs- der gebildeten Säuren kann man auch in mit Wasser

bedingungen in weiten Grenzen variiert und den je- mischbaren Lösungsmitteln, z. B. Äthanol, arbeiten,

weiligen Verhältnissen angepaßt werden. Die kata- Zur Aufarbeitung destilliert man in diesem Falle

lytische Hydrierung kann z. B. mit Hilfe von Metallen 40 vorteilhaft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rück-

der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, Vorzugs- stand in Wasser auf, um das entstandene Salz des

weise von Cobalt- oder Nickelkatalysatoren, in tertiären Amins in Lösung zu bringen, und isoliert

Gegenwart von hierfür üblichen Lösungsmitteln, z. B. das Reaktionsprodukt durch Ausschütteln mit Hilfe

Alkoholen, wie Methanol, durchgeführt werden. Bei eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels.

Verwendung von Nickel oder Cobalt als Katalysatoren 45 Man kann aber auch die alkoholische Reaktions-

arbeitet man zweckmäßig bei Temperaturen zwischen lösung nach dem Erkalten sofort mit Wasser ver-

60 und 120⁰C und bei 50 bis 100 Atm Wasserstoff- dünnen, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt, und

druck. An Stelle der vorstehend genannten Kataly- danach das Reaktionsgemisch, wie oben beschrieben,

satoren können auch Edelmetalle, wie Platin oder weiter aufarbeiten.

Palladium, verwendet werden. Zum Gelingen der 50 Die Alkylierung mit Halogeniden oder Sulfonsäure-

Umsetzung kann es vorteilhaft sein, dem Reaktions- estern läßt sich auch ohne Lösungsmittel durch

gemisch Ammoniak zuzusetzen, um die Bildung Erhitzen der beiden Komponenten auf Temperaturen

sekundärer Amine zurückzudrängen. zwischen 80 und 130° C durchführen, wobei man

Für die in der zweiten Umsetzungsstufe gegebenen- zweckmäßig das Amin im zweifach molaren Überfalls erfolgende Alkylierung kommen die hierfür 55 schuß einsetzt. Nach dem Abkühlen nimmt man das üblichen Methoden in Betracht. Beispielsweise kann Reaktionsprodukt zur Aufarbeitung in einem mit man die erhaltenen primären Amine mit Halogen- Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Äther wasserstoff- oder Sulfonsäureestern entsprechender oder Benzol, auf und verfährt weiter in der bereits Alkohole oder durch Hydrierung mit Aldehyden oder vorstehend angegebenen Art und Weise. Nach einer Ketonen alkylieren. Ferner kommen z. B. folgende 60 weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Methoden in Betracht: Erhitzen der primären Amine Erfindung kann man die Alkylierung auch durch mit Dialkylsulfaten oder mit Formaldehyd und Hydrierung der primären Amine mit Aldehyden oder Ameisensäure, Anlagerung von Alkylhalogeniden oder Ketonen durchführen. Die Umsetzung ist in einer Dialkylsulfaten an die entsprechenden Benzyliden- oder in zwei Stufen durchführbar. So kann man z.B. verbindungen und Abspaltung des beim Versetzen 65 die Alkylidenverbindungen, die sich aus den primären mit Wasser entstandenen Benzaldehyds durch Wasser- Aminen und den Aldehyden oder Ketonen bilden, dampfdestillation (Methode nach Decker), Erhitzen isolieren und daraufhin die Doppelbindung hydrieren mit Alkoholen und Raney-Nickel-Katalysatoren oder oder in einem Arbeitsgang Amin und Aldehyd oder

Keton im molekularen Verhältnis in einem Lösungsmittel lösen und sofort der katalytischen Hydrierung unterwerfen. Bei Verwendung eines Ketons kann ohne weiteres ein Überschuß dieser Komponente zugleich als Lösungsmittel verwendet werden, da das überschüssige Keton bei der katalytischen Hydrierung mit Edelmetallen nicht angegriffen wird. Als Katalysatoren eignen sich die Metalle der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Platin, Palladium, Nickel oder Cobalt. Arbeitet man mit Edelmetallkatalysatoren, so haben sich Temperaturen von 40 bis 50° C und geringer Überdruck oder erhöhter Druck bis zu 50 Atm als zweckmäßig erwiesen. Bei Verwendung unedler Metalle sind Temperaturen von 80 bis 100° C und Drücke zwischen 30 und 100 Atm zweckmäßig.

Zur Monomethylierung der primären Phenylcycloalkylmethylamine kann mit besonderem Vorteil z. B. die Alkylierungsmethode nach Decker verwendet werden. Man erhitzt nach dieser Ausführungsform des Verfahrens die Benzylidenverbindung des Amins mit einem Überschuß von Dimethylsulfat 5 Stunden auf 100° C, versetzt dann das Reaktionsgemisch mit Wasser und entfernt den entstandenen Benzaldehyd durch Wasserdampfdestillation. Aus der wäßrigen Lösung gewinnt man durch Versetzen mit Natronlauge die Monomethylverbindung, die in Äther aufgenommen und nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation oder über die entsprechenden Säureadditionssalze, beispielsweise über das Hydrochlorid, gereinigt werden kann.

Weiterhin kann man zur Alkylierung die als Ausgangsstoffe dienenden Amine mit Alkoholen, die der Bedeutung der Reste R₄ und R₅ entsprechen, und Raney-Nickel erhitzen. So erhält man z. B. aus dem 1 - (3', 4' - Dimethylphenyl) -1 - aminomethylcyclopropan mit überschüssigem sekundärem Butanol und viel Raney-Nickel bei 15 stündigem Erhitzen unter mechanischem Rühren bei 100 bis 120° C das entsprechende N-sekundäre Butyl-l-(3',4'-dimethylphenyl)-l-aminomethylcyclopropan.

Schließlich lassen sich entsprechende Acylamine, deren Acylrest der Definition der Reste R₄ und bzw. oder R₅ entspricht, durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid in die gewünschten Verfahrenserzeugnisse überführen. Die als Ausgangsstoffe benötigten Acylverbindungen erhält man z. B. durch Behandlung der primären Amine mit Acylierungsmitteln, wie Säurehalogeniden.

Sollen Verbindungen aufgebaut werden, in denen die Reste R₄ und R₆ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Ring bilden, so setzt man die primären Amine zweckmäßig mit Halogenwasserstoffsäureestern zweiwertiger Alkohole in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen 80 und 130° C und in Gegenwart von wasserfreiem Natriumcarbonat als säurebindendes Mittel um. Die Dauer der Erhitzung richtet sich nach der Reaktionsfähigkeit der Ester und ist beendet, wenn in der Lösung Halogen nur noch schwach nachweisbar ist.

Falls die Reaktionsprodukte im Benzolkern Methoxygruppen enthalten, so lassen sich diese nach üblichen Methoden entmethylieren. Eine geeignete Methode besteht darin, daß man die Methoxyderivate mit konzentrierter Salzsäure im Druckgefäß erhitzt oder mit 48°/_oiger Bromwasserstoffsäure bzw. mit Pyridinhydrochlorid längere Zeit zum Sieden erhitzt.

Die Verfahrenserzeugnisse können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispielsweise können zur Salzbildung herangezogen werden: anorganische Säuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Amidosulfonsäure.

Als organische Säuren kommen z.B. in Frage: Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Asparaginsäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.

Die Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich bei guter Verträglichkeit insbesondere durch wertvolle zentralanaleptische Eigenschaften aus. In der nachstehenden Tabelle sind die an Hand von zahlenmäßig bestimmten pharmakologischen Vergleichsversuchen erhaltenen Toxizitäts- und Wirkungsangaben einer Reihe von Verfahrensprodukten angegeben.

Verbindung

Toxizität (~ LD₅₀) an der Maus intravenös mg/kg	Motüität Paraldehyd be 100% = 10 mg/kg Subkutan	an der mit landelten Maus Kontrolle 20 mg/kg Subkutan
40	300	400
20	250	350
20	250	350
30	300	350
25	350	400
25	250	350

1 -Phenyl-1 -sekundäres- butylaminomethylcyclopropan I - Phenyl -1 - sekundäres - butylaminomethylcyclobutan

1 - (3', 4' - Dimethylphenyl) -1 - sekundäres - butylaminomethylcyclopentan

1 -(3', 4'-Methylendioxyphenyl)-1 -diäthylaminomethylcyclopentan

1 - (3' - Methoxyphenyl) - 1 - diäthylaminomethylcyclopentan

1 - (3', 4' - Methylendioxyphenyl) -1 - pyrrolidinomethylcyclohexan

Die Prüfung der Verbindungen auf Motüität an der mit Paraldehyd behandelten Maus erfolgte an weißen Mäusen mit einem Durchschnittsgewicht von g nach der von L. Ther in Süddeutsche Apotheker-

zeitung, 1953, S. 292 bis 294, veröffentlichten Testmethode, wobei folgende Versuchsanordnung gewählt wurde:

Zur Beobachtung wurden jeweils drei Tiere in Zylindergläser gesetzt und mit Paraldehyd behandelt, wobei jede Maus 600 mg/kg Paraldehyd subkutan erhielt. 15 Minuten nach dieser Vorbehandlung wurde das zu untersuchende Prüfungspräparat ebenfalls subkutan verabreicht. Die Versuche wurden gegenüber Kontrollen, die nur mit Paraldehyd vorbehandelt waren, durchgeführt. Nach einer Wartezeit von 10 Minuten folgte die Auswertung, indem während einer 1 stündigen Beobachtungszeit jeweils einmal pro Minute kurz registriert wurde, ob und wieviel Tiere der Versuchsgruppe sich bewegten. Die bei den Beobachtungen der unbehandelten Kontrollen erhaltenen Zahlenwerte wurden als »Motilität der Paraldehyd-Kontrollen« bezeichnet und gleich 100 versuchen an narkotisierten Katzen durch Messung des Blutdruckes auf ihre Kreislaufwirkung untersucht. Die erhaltenen Prüfungswerte sind in der nachstehenden Tabelle den entsprechenden Daten des bekannten 5 Produktes, das mit IV beziffert wurde, gegenübergestellt.

	Anzahl der Iniektionen	Durchschnittliche	Verbindung IV
Dosis in mg/kg		prozentuale Blutdrucksteigerung	32
intravenös	1	Verbindung II	66
0,2	3	18	78
0,5	2	38	93
1	2	13
2	47

Versuchsgruppen im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen wurde in Prozent berechnet und ist in der Tabelle näherungsweise wiedergegeben.

Die erhaltenen Prüfungsergebnisse zeigen, daß das neue Verfahrenserzeugnis II den Kreislauf erheblich weniger beeinflußt als das bekannte Produkt IV.

Die Verfahrenserzeugnisse sind sowohl oral als auch parenteral wirksam. Sie können daher, vermischt mit geeigneten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Wasser, pflanzlichen

Ölen, Stärke, Milchzucker, Talkum oder Hilfsstoffen, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netzoder Emulgiermitteln, in Form von Tabletten, Dragoes Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen Verwendung finden. Vorzugsweise erfolgt die Applikation

Aus den in der Tabelle veranschaulichten Prüfungsergebnissen geht klar hervor, daß die Verfahrenserzeugnisse sehr gut verträglich sind und bereits in geringer Dosierung eine erhebliche Motilitäts-

steigerung bewirken. Die Prüfungsergebnisse geben 30 per os in Form von Tabletten, um so mehr über die wertvollen Eigenschaften der
Verbindungen Aufschluß, als deren Verträglichkeit
bei subkutaner Verabreichung bekanntermaßen erheblich größer ist als bei der intravenösen Applikation.
Die in der Tabelle enthaltenen Toxizitätsdaten ent- ₃₅
sprechen der bei orientierender Prüfung ermittelten

Beispiel 1 a) I-Phenyl-l-aminomethylcyclopropan

92 g 1-Phenyl-l-cyancyclopropan werden in 250 ml Methanol bei 60 bis 80° C unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme und Erkalten wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator getrennt, das

LD₅₀ nach intravenöser Gabe.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse besitzen gegenüber dem bekannten /9-Phenylisopropylmethylamin

den Vorteil, daß sie bei erheblich geringerer Toxizität 40 Methanol abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufauch eine wesentlich geringere Kreislauf Wirksamkeit genommen und die benzolische Lösung mit veraufweisen; der bei Verabreichung der neuen Ver- dünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Im Benzol bleibt bindungen verursachte Blutdruckanstieg ist von so ge- nichthydriertes Nitril zurück, das wiedergewonnen ringem Ausmaß, daß er praktisch keine Bedeutung hat. werden kann. Die saure Lösung wird abgetrennt und

Die Gegenüberstellung der im Versuch an der Maus 45 aus dieser die Base mit verdünnter Natronlauge ab

ermittelten Toxizitätsdaten ergibt folgendes Bild:

Nr.	Prüfungspräparat	LD₅₀ (intravenös)
I II III	/3-Phenylisopropylmethylamin .. 1 - (3', 4' -Methylendioxyphenyl)- 1 - diäthylaminomethylcyclo- pentan (vgl. S. 8, Tabelle, Ver bindung Nr. 4) 1 - Phenyl - 1 - sekundäres - butyl- aminomethylcyclopropan (vgl. S. 8, Tabelle, Verbindung Nr. 1)	~ 5 mg/kg ~ 30 mg/kg 40 mg/kg

Die Verträglichkeit der neuen Verbindungen ist also etwa um eine Zehnerpotenz größer als die des bekannten Handelsproduktes. Zum Nachweis des therapeutischen Fortschrittes der neuen Verfahrenserzeugnisse gegenüber dem aus der deutschen Patentschrift 970 780 bekannten Cyclohexylisopropylmethylamin wurde die vorstehend genannte neue Verbindung Nr. II im Rahmen von pharmakologischen Vergleichsgeschieden. Nach Aufnahme in Benzol und Abtrennen der wäßrigen Phase wird das Benzol abdestilliert und das zurückbleibende 1-Phenyl-l-aminomethylcyclopropan unter vermindertem Druck destilliert. Kp.₁₂ 98 bis 102°C, die Ausbeute beträgt 72 g. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 175° C.

b) l-Phenyl-l-sekundäres-butylaminomethyl-

cyclopropan

10 g 1-Phenyl-l-aminomethylcyclopropan werden unter einem Wasserstoffdruck von 50 Atm in 100 g Methyläthylketon bei 50° C mit Palladium als Katalysator bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Dann trennt man das Reaktionsgemisch vom Katalysator und erhält nach dem Abdestillieren des überschüssigen Methyläthylketons in quantitativer Ausbeute das 1 -Phenyl-1 -sekundäre-butylaminomethylcyclopropan, das ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 97° C bildet.

c) l-Phenyl-l-pyrrolidinomethylcyclopropan

20 g 1-Phenyl-l-aminomethylcyclopropan werden in 250 ml Xylol mit 29,5 g 1,4-Dibrombutan und 34 g

9 10

wasserfreiem Natriumcarbonat 15 Stunden unter mit Methyläthylketon das l-(3'-Methoxyphenyl)-

gutem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendi- l-sekundäres-butylaminomethylcyclobutan. Das Hy-

gung des Erhitzens wird das Reaktionsgemisch ab- drochlorid schmilzt bei 109° C.

gekühlt, von den anorganischen Salzen abgesaugt ,

und das Xylol unter vermindertem Druck abdestilliert. 5 ^e> H3 -Methoxyphenyl)-l-pyrrohdinomethyl-

Es hinterbleiben 23 g rohes 1-Phenyl-1-pyrrolidino- cyclobutan

methylcyclopropan, das ein Hydrochlorid vom Durch Umsetzung von l-(3'-Methoxyphenyl)-

Schmelzpunkt 170° C bildet. l-aminomethylcyclobutan mit 1,4-Dibrombutan ana-

_R . log Beispiel l,c) entsteht das l-(3'-Methoxyphenyl)-

öeispiel Z _lo i.pyn-oijdinomethylcyclobutan, dessen Hydrochlorid

a) 1-Phenyl-l-aminomethylcyclobutan bei 185° C schmilzt.

89 g 1-Phenyl-l-cyancyclobutan werden, wie im Durch 8 stündiges Erhitzen der in den Beispielen

Beispiel 1, a) beschrieben, hydriert und aufgearbeitet. 3, b), c), d), e) beschriebenen Methoxyphenylverbin-

Man erhält 79 g rohes 1 -Phenyl- 1-aminomethylcyclo- düngen mit 48°/₀iger Bromwasserstoffsäure unter

butan, das durch Destillation unter vermindertem 15 Rückfluß wird die Methylgruppe unter Bildung der

Druck gereinigt wird. Kp._lo 115 bis 117⁰C. entsprechenden Hydroxyphenylderivate abgespalten.

, , , , , Beispielsweise wurden folgende Verfahxenserzeugnisse

b) 1 -Phenyl- l-sekundares-butylammomethyl- hergestellt"
cyclobutan

Analog Beispiel 1, b) erhält man aus dem 1-Phenyl- so l-O-Hydrox^henyO-l-a^ylaminomethy^clo-

l-aminomethylcyclobutan durch Hydrierung mit butan, Schmelzpunkt des Hydrochlonds 166° C;

Methyläthylketon unter Verwendung von Palladium l-O'-HydroxyphenylH-diäthylaminomethylcyclo-

als Katalysator das 1-Phenyl-1-sekundäre-butylamino- ^butan» Schmelzpunkt des Hydrochloride 162° C;

methylcyclobutan. Das Hydrochlorid der Verbindung 1 -(3'-Hydroxyphenyl)-!-sekundäres-butylamino-

schmilzt bei 113° C. 25 methylcyclobutan, Schmelzpunkt des Hydro-

c) 1-Phenyl-1-äthylaminomethylcyclobutan , ,~, _TT , ! _1N , .... ., , ,

' 1-(3-Hydroxyphenyl)-l-pyrrohdmomethylcyclo-

24 g l-Phenyl-l-aminomethylcyclobutan werden mit butan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 182° C.

23,1 g Diäthylsulfat 5 Stunden auf 100° C erhitzt.

Nach Beendigung des Erhitzens versetzt man das 30 Das als Ausgangsstoff dienende l-(3'-Methoxy-Reaktionsgemisch mit Wasser, fällt die Base mit phenyl)-l-cyancyclobutan vom Kp.₃ 136 bis 138° C Natronlauge, nimmt die Fällung in Äther auf und erhält man durch Umsetzung von 3-Methoxybenzylejhält nach dem Trocknen und Abdestillieren des cyanid mit 2 Mol Natriumamid und 1 Mol 1,3-Di-Äthers 28 g l-Phenyl-l-äthylaminomethylcyclobutan. brompropan bei 30 bis 35° C.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 35
166°C. Beispiel 4

a) 1 -Phenyl- l-aminomethylcyclopentan

a) l-(3'-Methoxyphenyl)-l-aminomethyl- Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen

cyclobutan ₄₀ Vorschrift erhält man aus 148 g 1 -Phenyl- 1-cyan-

Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen cyclopentan durch Hydrierung 132 g 1-Phenyl-

Vorschrift erhält man aus 294 g l-(3'-Methoxyphenyl)- l-aminomethylcyclopentan vom Kp._lo 130 bis 132° C.

l-cyancyclobutan durch Hydrierung 249 g 1-(3'-Me-

thoxyphenyl)-l-aminomethylcyclobutan vom Kp.₃ b) l-Phenyl-l-dimethylaminomethylcyclopentan
12O⁰C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 128° C. 45

, _N ,„, , , , , , , 87 g l-Phenyl-l-aminomethylcyclopentan werden

b) l-(3 -MethoxyphenyO-l-äthylammomethyl- _{mit 92 g Ameise}nsäure und 150 g 30°/₀igem Form-

cyclobutan aldehyd 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt.

76,4 g l-Q'-MethoxyphenyrH-aminomethylcyclo- Nach dem Abkühlen versetzt man das Gemisch mit

butan werden entsprechend der im Beispiel 2, c) an- 50 Natronlauge, äthert aus und erhält nach dem Trocknen

gegebenen Vorschrift mit 61,6 g Diäthylsulfat zur und Abdestillieren des Äthers 90 g 1-Phenyl-l-di-

Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 84 g methylaminomethylcyclopentan, dessen Hydrochlorid

l-(3'-Methoxyphenyl)- 1-äthylaminomethylcyclobutan, bei 230° C schmilzt,
das ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 132° C

bildet. 55 c) l-Phenyl-l-äthylaminomethylcyclopentan

c) l-(3'-Methoxyphenyl)-l-diäthylaminomethyl- _{Analog Beispid 2>
c) erMlt man aus dem} μρ^ι.

cyclobutan l-aminomethylcyclopentan durch Umsetzung mit Di-

Durch Umsetzung von 44 g l-(3'-Methoxyphenyl)- äthylsulfat das l-Phenyl-l-äthylaminomethylcyclo-

1-äthylaminomethylcyclobutan mit 31 g Diäthylsulfat 60 pentan. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt

werden 44 g l-(3'-Methoxyphenyl)-l-diäthylamino- bei 178° C.

methylcyclobutan erhalten, dessen Hydrochlorid bei ,. . _, ,,,-..,, ■ „ , ,

160° C schmilzt ) 1-Phenyl-l-diathylammomethylcyclopentan

λλ WT η λ. u ni 1 λ-- u . ι Entsprechend der im Beispiel 3, c) angegebenen

d) l-(3 -Methoxyphenyl)-l-sekundares-butyl- ₆₅ Vorschrift erhält man aus 1-Phenyl-l-äthylamino-

ammomethylcyclobutan methylcyclopentandasl-Phenyl-l-diäthylaminomethyl-

Analog Beispiel 1, b) erhält man durch Hydrierung cyclopentan. Das Hydrochlorid der Verbindung

von l-(3'-Methoxyphenyl)-l-aminomethylcyclobutan schmilzt bei 165° C.

11 12

Beispiel 5 Allylbromidversetzt. DanachkochtmandasReaktions-

\ * /μ/ »*■■ ι. ι ι. η, · ^. , t gemisch 8 Stunden unter Rückfluß, kühlt es ab,

a) l-(4 -MethylphenyD-l-aminomethylcyclopentan _{trennt y(m dem gebildeten} Hydrobromid der Ausgangs-

Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen base, wäscht die Benzollösung mit Wasser und destilliert

Vorschrift erhält man aus 50 g l-(4'-Methylphenyl)- 5 das Lösungsmittel ab. Man erhält 13 g 1-(2',5'-Di-

1-cyancyclopentan durch Hydrierung 42 g 1-(4'-Me- methylphenylj-l-allylaminomethylcyclopentan, dessen

thylphenyl)-1 - aminomethylcyclopentan vom Kp.₁₂ Hydrochlorid bei 143° C schmilzt. 146 bis 148° C.

b) l-^'-MethylphenylH-sekundäres-butylamino- ₁₀ ^d> l-(2',5'-Dimethylphenyl)-l-cyancyclopentan

methylcyclopentan Durch Umsetzung von 2,5-Dimethylbenzylcyanid

Analog Beispiel 1, b) erhält man durch Hydrierung mit Natriumamid und 1,4-Dibrombutan wird in der von 1-(4'-Methylphenyl)-!-aminomethylcyclopentan üblichen Weise das l-(2',5'-Dimethylphenyl)-l-cyanmit Methyläthylketon und Palladium als Katalysator cyclopentan vom Kp.₄ 144 bis 146° C erhalten, das 1-(4'-Methylphenyl)-! -sekundäre- butylamino- 15

methylcyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 169° C Beispiel 8

schmilzt. ■ _Λ . ■ , . ,

Das als Ausgangsstoff dienende l-(4'-Methylphenyl)- a) l-(3 ^-DimethylphenyO-l-aminomethyl-

l-cyancyclopentan vom Kp.₁₂ 158 bis 160° C kann cyclopentan

durch Umsetzung von 1 Mol 4-Methylbenzylcyanid 20 Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen mit 2 Mol Natriumamid und 1 Mol 1,4-Dibrom- Vorschrift erhält man aus 66 g l-(3',4'-Dimethylbutan in Benzol bei 50 bis 6O⁰C hergestellt werden. phenyl)-l-cyancyclopentan durch Hydrierung 60 g

1 - (3', 4' - Dimethylphenyl) -1 - aminomethylcyclopentan Beispiel 6 vom Kp._u 163 bis 165° C. Das entsprechende Hydro-

\ 1 /τ Λ< rv Vu 1 u η ι · _Λ ι ²5 chloiid schmilzt bei 17O⁰C.

a) l-(2 ,4-Dimethylphenyl)-l-ammomethyl-

cyclopentan b) l-(3',4'-Dimethylphenyl)-l-dimethylamino-

Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen methylcyclopentan

Vorschrift erhält man aus 42 g l-(2',4'-Dimethyl- Entsprechend der im Beispiel 4, b) angegebenen phenyFj-l-cyancyclopentan durch Hydrierung 41 g 30 Vorschrift erhält man durch Umsetzung von l-(3',4'-

l-(2',4'-Dimethylphenyl)-l-aminomethylcyclopentan, Dimethylphenyl)-1 -aminomethylcyclopentan mit

aus dem ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 183 ⁰C Formaldehyd und Ameisensäure das l-(3',4-Dimethyl-

erhalten wird. phenyl) -1 - dimethylaminomethylcyclopentan, dessen

u\ 1 /τ A' rv +u 1 u u t 1 j- u * 1 Hydrochlorid bei 252° C schmilzt,

b) l-(2 ,4-Dimethylphenyl)-l-sekundares-butyl- ■ ₃-

aminomethylcyclopentan c) l-(3',4'-Dimethylphenyl)-l-äthylaminomethyl-

Analog Beispiel 1, b) erhält man durch Hydrierung cyclopentan

von 1-(2',4'-Dimethylphenyl)-1-aminomethylcyclo- Analog Beispiel 2, c) erhält man aus dem 1-(3',4'-Di-

pentan mit Methyläthylketon das l-(2',4'-Dimethyl- methylpheny^-l-aminomethylcyclopentan durch Umphenyl) -1 - sekundäre - butylaminomethylcyclopentan, 40 Setzung mit Diäthylsulfat das I-(3', 4'-Dimethylphenyl)-das ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 201⁰C bildet. l-äthylaminomethylcyclopentan, dessen Hydrochlorid

Das als Ausgangsstoff dienende l-(2',4'-Dimethyl- bei 138° C schmilzt. phenyrj-1-cyancyclopentan vom Kp.₄ 146 bis 148° C , ,

kann durch Umsetzung von 2,4-Dimethylbenzylcyanid ^d> H³ '⁴ -DxmethylphenyD-l-diathylammomethylmit 2 Mol Natriumamid und 1 Mol 1,4-Dibrom- 45 cyclopentan

butan in Benzol bei 50 bis 60° C hergestellt werden. Entsprechend der im Beispiel 3, c) angegebenen

. . ₇ Vorschrift erhält man aus l-(3',4'-Dimethylphenyl)-

Beispiel / 1-aminomethylcyclopentan das l-(3',4'-Dimethylphe-

a) l-(2',5'-Dimethylphenyl)-l-aminomethyl- nylH-diäthylaminomethylcyclopentan. Das Hydro-

cyclopentan ₅₀ chlorid der Verbindung schmilzt bei 147° C.

Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen

Vorschrift erhält man aus 50 g l-(2',5'-Dimethyl- e) l-(3',4'-Dimethylphenyl)-l-n-butylaminomethylphenyl)-l-cyancyclopentan durch Hydrierung 45 g cyclopentan

1 -(2', 5'-Dimethylphenyl)-1 -aminomethylcyclopentan,

dessen Hydrochlorid bei 208⁰C schmikt. 55 Das vorstehende Verfahrenserzeugnis wurde sowohl

u\ ι/Ό'-c'T-i· *t. 1 1. η 1 1 λ- 1. 1 durch Hydrierung mit n-Butyraldehyd als auch durch

b) l-(2,5-D₁methylphenyl)-l-sekundare_S-butyl- i_5stündiges Erhitzen mit überschüssigem n-Butanol

ammomethylcyclopentan _{und vM Raney}._{Nickel oder durch} Reduktion der

Analog Beispiel!, b) erhält man durch Hydrierung entsprechenden n-Butyrylverbindung mit Lithiumvon 1-(2', 5'-Dimethylphenyl)-1-aminomethylcyclo- 60 aluminiumhydrid hergestellt. Das Hydrochlorid der pentan mit Methyläthylketon das l-(2',5'-Dimethyl- Verbindung schmilzt bei 124⁰C. Die Hydrierung mit phenyl)-1-sekundäres-butylaminomethylcyclopentan. n-Butyraldehyd erfolgte unter den im Ausführungs-Das Hydrochlorid schmilzt bei 181° C. beispiel 1, b) angegebenen Reaktionsbedingungen.

c) l-(2',5'-Dimethylphenyl)-l-allylaminomethyl- ₆ f) l-(3',4'-Dimethylphenyl)-l-isobutylaminomethyl-

cyclopentan cyclopentan

25 g l-(2',5'-Dimethylphenyl)-l-aminomethylcyclo- Entsprechend den im Beispiel 1, b) angegebenen

pentan werden in 60 ml Benzol gelöst und mit 7,5 g Reaktionsbedingungen erhält man aus 1-(3',4'-Di-

13 14

Tnethylphenyl)-1-aminomethylcyclopentan durch Hy- sprechend der im Beispiel 3 angegebenen Vorschrift

drierung mit Isobutyraldehyd das l-(3',4'-Dimethyl- folgende Verfahrenserzeugnisse erhalten:

phenyO-l-isobutylaminomethylcyclopentan, dessen 1-(3'-Hydroxyphenyl)-1-diäthylaminomethylcyclo-

Hydrochlorid bei 158 C schmilzt. _{te Schmelzpunkt des} Hydrochlorids 175°C;

g) Durch Hydrierung mit Aceton, Metliylathylketon, 5 ι .(3'-Hydroxyphenyl)-1 -pyrrolidinomethylcyclo-

Cyclopentanon und Cyclohexanon wurden entspre- ^ _{Schmelzpunkt des} Hydrochlorids 146°C;

chend den im Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion*· ₁.₍₃,. _{Hydroxyphenyl)}. _λ _piperidmomethylcyclo-

bedingungen folgende Verbindungen hergestellt: _pentan) Schmelzpunkt des Hydrochlorids 201⁰C.

l.(3\4'-Dimethylphßnyl)-l-isopropykminome. _{10 Das als} Ausgangsstoff dienende l-(3'-Methoxythylcyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids phenyl)-l-cyancyclopentan vom Kp._2O 186 bis 188° C ' wurde durch Reaktion des 3-Methoxybenzylcyanids

l-(3',4'-Dimethylphenyl)-l-sekundäres-butyl- _mi_t Natriumamid und 1,4-Dibrombutan hergestellt, aminomethylcyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 168⁰C; i₅ Beispiel 10 !-(S'^'-Dimethylpheny^-l-cyclopentylaminome- . , thylcyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids ^a) H3 '⁴ -DimethoxyphenylM-aminomethyl-172° C- cyclopentan 1 - (3', 4' - Dimethylphenyl) -1 - cyclohexylaminome- Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen Vorthylcyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids ³° schrift erhält man aus 123 g l-(3',4'-Dimethoxy-174° Q phenyl)-1-cyancyclopentan durch Hydrierung HOg

l-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-l-aminomethylcyclopentan

h) l-(3',4'-Dimethylphenyl)-l-pyrrolidinomethyl- TSS ί^ΡΤ -^ ^ ¹⁵⁶°^C' ^{deSSen H}y^{drochlorid bei}

1-?9 C schmilzt.

25 Aus dem l-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-l-aminomethyl~

Entsprechend der im Beispiel 1, c) angegebenen cyclopentan wurden folgende Verbindungen herge-

Vorschrift wurde durch Umsetzung von 1-(3',4'-Di- stellt:

methylphenyO-l-arninomethylcyclopentan mit 1 4-Di- _b) i.(3'₎₄'.Dimethoxyphenyl)-l-äthylaminomethyl-

brombutandasl-CS^-DimethylphenyD-l-pyrrolidmo- _cyci_Opentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids

methylcyclopentan erhalten, dessen Hydrochlond bei 30 ₁₆₆o_{C; erhalten durch Umsetzung mit} Diäthyl-

211 C schmilzt. _{sulfat analo Beispiel 2) c}).

Das als Ausgangsstoff dienende l-(3 4 -Dimethyl- _{Die Umsetzung des} i-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-

phenyl)-l-cyancyclopentan (Kp.₄ 154 bis 157 C) wurde l-äthylaminomethylcyclopentans mit Diäthylsul-

durch Reaktion von 3^4-Dimethylbenzylcyanid mit _{fat anaJo Beispiel3 c) lieferte das} i.(₃',4'-Di-

Natrmmamid und 1,4-Dibrombutan hergestellt. 35 methoxyphenyl) -1 - diäthylaminomethylcyclopen-

-,ο ^tan> dessen Hydrochlorid bei 161⁰C schmilzt.

^BelsP^{iel 9} c) l-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-l-pyrrolidinomethyl-

a) l-(3'-Methoxyphenyl)-l-aminomethylcyclopentan cyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids „ ,,,.„. . , , ^ , _xr 206⁰C, erhalten durch Umsetzung mit 1,4-Di-Entsprechend der im Beispiel 1 a) angegebenen Vor- 40 brombutan analog Beispiel 1, c).

schrift erhält man aus 60 g l-(3 -Methoxyphenyl)-

1-cyancyclopentan durch Hydrierung 47 g l-(3'-Meth- Das als Ausgangsstoff verwendete l-(3',4'-Dimeth-

oxyphenyl)-l-aminomethylcyclopentan vom Kp._e 161 oxyphenyl)-1-cyancyclopentan vom Kp._Oll 178 bis

bis 162°C. 180⁰C wurde durch Umsetzung von 3,4-Dimethoxy-

Ausdeml-iS'-Methoxyphenyty-l-ammomethylcyclo- 45 benzylcyanid mit Natriumamid und 1,4-Dibrombutan

pentan wurden folgende Verbindungen hergestellt: erhalten.

b) l-P'-MethoxyphenylJ-l-äthylaminomethylcyclo- Beispiel 11

pentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 138°C, a) l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-l-amino-

erhalten durch Umsetzung mit Diäthylsulfat „ methylcyclopentan

analog Beispiel 2, c). Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen

Die Umsetzung des 1-(3'-Methoxyphenyl)- Vorschrift erhält man aus 140 g 1-(3',4'-Methylendi-

1-äthylaminomethylcyclopentans mit Diäthylsul- oxyphenyl)-1-cyancyclopentan durch Hydrierung 125 g

fat analog Beispiel 3, c) ergab das l-(3'-Methoxy- 1 - (3', 4' - Methylendioxyphenyl)-1 -aminomethylcyclo-

phenylH-diäthylaminomethylcyclopentan, dessen _{55 pen}tan vom Schmelzpunkt 6O⁰C. Hydrochlorid bei 98⁰C schmilzt.

c) l-CS'-MethoxyphenylH-pyrrolidinomethylcyclo- ^b) l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-l-methylpentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 204°C, aminomethylcyclopentan

erhalten durch Umsetzung mit 1,4-Dibrombutan 33 g der Base werden in 100 ml Methanol mit 18 g

analog Beispiel 1, c). 60 Benzaldehyd versetzt, und das Reaktionsgemisch

d) 1-(3'-Methoxyphenyl)-1-piperidinomethylcyclo- wird ¹I₂ Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach pentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 176 ⁰C, dem Abkühlen fällt die gebildete Benzylidenverbinerhalten durch Umsetzung mit 1,5-Dibrompentan dung aus, die abgesaugt und mit kaltem Methanol analog Beispiel 1 c) gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 41 g vom

6₅ Schmelzpunkt 59° C.

Durch 8stündiges Erhitzen der in den Beispielen 41 g der Benzylidenverbindung werden mit 35 g

9, b), c), d) beschriebenen Methoxyphenylverbindun- Dimethylsulfat 5 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Nach gen mit 48%iger Bromwasserstoffsäure wurden ent- Beendigung des Erwärmens versetzt man das Gemisch

mit Wasser und eliminiert den bei der Umsetzung frei werdenden Benzaldehyd durch Wasserdampfdestillation. Aus der zurückbleibenden wäßrigen Lösung fällt man die_ Base mit Natronlauge aus, nimmt die Fällung in Äther auf und erhält nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels 27 g 1 - (3', 4' - Methylendioxyphenyl) - methylaminomethylcyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 25O⁰C schmilzt. Aus dem l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-l-aminomethylcyclopentan wurden weiterhin folgende Verbindungen gewonnen:

c) 1 - (3', 4' - Methylendioxyphenyl) -1 -äthylaminomethylcyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 174° C, erhalten durch Behandlung mit Diäthylsulfat analog Beispiel 2, c).

Die Umsetzung der Monoäthylaminoverbindung mit Diäthylsulfat analog Beispiel 3, c) lieferte das l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-l-diäthylaminomethylcyclopentan, dessen Hydrochlorid bei 146⁰C schmilzt.

d) 1 -(3',4'-Methylendioxyphenyl)-1 -sekundäres-butylaminomethylcyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 184°C, erhalten durch Hydrierung mit Methyläthylketon analog Beispiel 1, b).

e) 1 - (3', 4' - Methylendioxyphenyl)-1 -pyrroh'dinomethylcyclopentan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 228 ⁰C, erhalten durch Umsetzung mit 1,4-Dibrombutan analog Beispiel 1, c).

Das als Ausgangsstoff verwendete l-(3',4'-MethylendioxyphenylH-cyancyclopentan vom Kp.₂ 158 bis 16O⁰C wurde durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylcyanid mit Natriumamid und 1,4-Dibrombutan gewonnen.

Beispiel 12 a) l-Phenyl-l-aminomethylcyclohexan

Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen Vorschrift erhält man aus 160 g 1-Phenyl-1-cyancyclohexan durch Hydrierung 140 g 1-Phenyl-l-aminomethylcyclohexan vom Kp._lo 142 bis 144° C.

Aus dem erhaltenen l-Phenyl-l-aminomethylcyclohexan wurden folgende Derivate hergestellt:

b) l-Phenyl-l-äthylaminomethylcyclohexan,Schmelzpunkt des Hydrochlorids 208° C (analog Beispiel 2, c)).

Durch Umsetzung der Monoäthylaminoverbindung mit Diäthylsulfat analog Beispiel 3, c) entstand das 1-Phenyl-1-diäthylaminomethylcyclohexan, dessen Hydrochlorid bei 201^CC schmilzt.

c) l-Phenyl-l-pyrrolidinomethylcyclohexan^chmelzpunkt des Hydrochlorids 220⁰C, erhalten durch Umsetzung mit 1,4-Dibrombutan analog Beispiel 1, c).

Beispiel 13

a) l-(3'-Methoxyphenyl)-l-aminomethyIcyclohexan

Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen Vorschrift erhält man aus 66 g l-(3'-Methoxyphenyl)-1-cyancyclohexan durch Hydrierung 62 g l-(3'-Methoxyphenyl)-l-aminomethylcyclohexan, dessen Hydrochlorid bei 148 ⁰C schmilzt.

Aus dem so erhaltenen l-(3'-Methoxyphenyl)-1-aminomethylcyclohexan wurden folgende Verbindungen hergestellt:

b) l-ß'-Methoxypheny^-l-diäthylaminomethylcyclohexan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 115°C, erhalten analog Beispiel 2, c).

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-(3'-Methoxyphenyl)-l-cyancyclohexan vom Kp.₂ 158 bis 160°C wurde durch Umsetzung von 3-Methoxybenzylcyanid mit Natriumamid und 1,5-Dibrompentan hergestellt.

Beispiel 14

a) l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-l-aminomethylcyclohexan

Entsprechend der im Beispiel 1, a) angegebenen Vorschrift erhält man aus 86 g l-(3',4 -Methylendioxyphenyl)-l-cyancyclohexan durch Hydrierung 70 g - (3', 4' - Methylendioxyphenyl) -1 - aminomethylcyclohexan vom Kp._n 196 bis 198 ⁰C.

Aus dem so erhaltenen l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-l-aminomethylcyclohexan wurden folgende Verbindungen gewonnen:

b) 1 - (3', 4' - Methylendioxyphenyl) -1 - äthylaminomethylcyclohexan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 226°C, erhalten analog Beispiel 2, c).

Die Umsetzung der Monoäthylaminoverbindungmit Diäthylsulfat ergab das l-(3',4'-Methylendioxyphenyl) -1 - diäthylaminomethylcyclohexan, dessen Hydrochlorid bei 159° C schmilzt.

c) l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-l-pyrrolidinomethylcyclohexan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 225 ⁰C, erhalten durch Umsetzung mit 1,4-Dibrombutan analog Beispiel 1, c).

d) 1 - (3', 4' - Methylendioxyphenyl) -1 - piperidinomethylcyclohexan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 241° C, erhalten durch Umsetzung mit 1,5-Dibrombutan analog Beispiel 1, c).

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3',4'-MethylendioxyphenylH-cyancyclohexan vom Kp._n 198 bis 203° C wurde durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylcyanid mit Natriumamid und 1,5-Dibrompentan gewonnen.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen der allgemeinen Formel

>—C-CH₂-N

CH₉—

CH,

worin R₁ und R₂ für Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, die Methyl- oder Methoxygruppe stehen oder gemeinsam die Methylendioxygruppe bedeuten, X gemeinsam mit den Methylengruppen und dem zentralen Kohlenstoffatom einen Cycloalkanring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R₃ Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R₄ und R₅ Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte, offenkettige oder ringförmige niedermolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes bedeuten, wobei jedoch R₁ keine Methoxygruppe bedeuten darf, wenn R₂ und R₃ Wasserstoff sind, X gemeinsam mit den Methylengruppen und dem zentralen Kohlenstoffatom einen Cyclohexylidenrest bildet und R₄

und R₆ gleichzeitig entweder Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Nitrile der allgemeinen Formel

zu primären Aminen reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Phenylcycloalkyhnethylamine in üblicher Weise mit die Reste R₄ und bzw. oder R₅ abgebenden Alkylierungsmitteln behandelt.

X-C—CN
CH₂ CH-R₃

worin R₁, R₂, R₈ und X die obenerwähnte Bedeutung besitzen, durch katalytische Hydrierung In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 970 480, 937 952, 205;

Ber. deutsch, chem. Ges., Bd. 56 B, 1923, S. 1988 ίο bis 2001;

J. pharm. chim. (8), Bd. 10, 1929, S. 478 bis 479 (referiert in Chem. Abstracts, Bd. 24,19, Spalte 42868); Chem. Pharm. Bl. (Japan), Bd. 7, 1959, S. 917 bis 920.