[go: up one dir, main page]

CZ20032723A3 - Bipiperidinylové deriváty a jejich použití jako inhibitorů chemokinových receptorů - Google Patents

Bipiperidinylové deriváty a jejich použití jako inhibitorů chemokinových receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ20032723A3
CZ20032723A3 CZ20032723A CZ20032723A CZ20032723A3 CZ 20032723 A3 CZ20032723 A3 CZ 20032723A3 CZ 20032723 A CZ20032723 A CZ 20032723A CZ 20032723 A CZ20032723 A CZ 20032723A CZ 20032723 A3 CZ20032723 A3 CZ 20032723A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
optionally
compound
substituted
Prior art date
Application number
CZ20032723A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Albert
Christian Bruns
François Nuninger
Markus Streiff
Gebhard Thoma
Hans-Günter Zerwes
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20032723A3 publication Critical patent/CZ20032723A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká piperidinových derivátů, způsobů jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Konkrétněji předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
kde
X je přímá vazba; -CH2~; -CH2-CH2-; -CHR9-; -C(O)-; -NH- nebo NR9;
Ri je případně Rio a/nebo Rn-substituovaný fenyl; případně Rio a/nebo Rn-substituovaný heteroaryl; případně Rxo a/nebo Rnsubstituovaný heteroaryl-N-oxid; nebo případně Rio a/nebo Rnsubstituovaný naftyl;
R2 má jeden z významů uvedených pro Ri; nebo případně R10 a/nebo Rn- substituovaný fluorenyl; případně Ri0- substituovaný alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; případně Ri0-substituovaný alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; případně Rio-substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; případně Ri0• · · · · · · ··· ·· ·· · · substituovaný adamantyl; nebo případně Rio-substituovaný cykloalkenyl obsahující 4 až 8 atomů uhlíku;
R3 má jeden z významů uvedených pro Ri; nebo případně Rio a/nebo Rn-substituovaný fluorenyl; Ri0-substituovaný alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; případně Ri0-substituovaný alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; případně Ri0-substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; případně R-lo-substituovaný adamantyl; nebo případně Ri0-substituovaný cykloalkenyl obsahující 4 až 8 atomů uhlíku;
nebo
kde A je -CH2-, -NH-, -NR9-, -S-, -SO-, S02- nebo -0-, n je 0, nebo 2 a každý aromatický kruh je případně nezávisle substituován s Ri0;
každá ze skupin R4 má nezávisle jeden z významů R5; nebo je CN; OH; OR9; F; Cl; Br; nebo I;
každá ze skupin R5 je nezávisle Η; alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; halogenalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; fenyl; benzyl; nebo heteroaryl;
každá ze skupin R6 má nezávisle jeden z významů uvedených pro R4 ;
každá ze skupin R7 má nezávisle jeden z významů uvedených pro Rs;
Rs je H; alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkynyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; fenyl; benzyl; CN; CH2NH2; CH2NHR9; CH2NR9R9; CH2NHC(O)R9; CH2NR9C(O)R9; CH2NHC (0) NHR9; CH2NR9C (0) NHR9;
CH2NR9C (O)NRgR9; ch2nhc (O) or9; ch2nr9c (O) or9; ch2nhso2r9;
CH2N(SO2R9)2; nebo CH2NR9SO2R9;
každá skupina R9 je nezávisle alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkynyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; fenyl; benzyl; heteroaryl; nebo CF3;
Rio představuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, která obsahuje alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; halogenalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; cykloalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkynyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; fenyl; heteroaryl; heteroaryl-N-oxid; F; Cl; Br; I; OH; 0R9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; N02; NH2; NHR9; NRgR9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2;
NR9C (O)NHR9; NR9C (O) NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; Sí(CH3)3 a B (OC (CH3) 2) 2; Rn znamená dva sousední substituenty, které tvoří 4-7 členný nearomatický kruh, případně obsahující až dva heteroatomy nezávisle vybrané z N, 0 a S; a
Y je přímá vazba; -C(0)-; -C(O)-CH2-; -S(O)-; -S(O2)-; -C(S)-; -CH2-; -C(-CH2-CH2)-; -CH(R4)- nebo -C(R5)2-; ve volné formě nebo ve formě soli.
Kterýkoliv alkyl, alkenyl nebo alkynyl může být lineární nebo rozvětvený. Halogen je F, Cl, Br nebo I.
Heteroaryl znamená aromatický kruhový systém obsahují mono-, bi- nebo tricyklické systémy, které obsahují až 4 heteroatomy vybrané nezávisle z N, 0 a S, jako například furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, • · · triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, tetrazinyl, indolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl a naftyridinyl.
Výhodný 4-7 členný nearomatický kruh, jak je představován Rn je 5 nebo 6 členný nearomatický kruh, případně obsahující 1 nebo 2 atomy kyslíku a zahrnuje například -O-CH2-O- nebo O-CH2-CH2-O-, připojené ke dvěma sousedním atomům uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve volné formě nebo ve formě soli, například adiční soli s například organickými nebo anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou octovou, když Ri, R2 a/nebo R3 obsahuje případně substituovanou aminoskupinu nebo heterocyklický zbytek, který může tvořit soli. Jestliže sloučeniny obecného vzorce I mají jedno nebo více asymetrických center v molekule, například jestliže je piperidinový kruh substituován, předkládaný vynález také zahrnuje různé optické izomery a rovněž racemáty, diastereomery a jejich směsi.
Ve sloučenině obecného vzorce I jsou výhodné následující významy, jednotlivě nebo v jakékoliv dílčí kombinaci:
1. Ri je případně Rio-substituovaný fenyl; případně Ri0-substituovaný heteroaryl; nebo případně Rn-substituovaný fenyl;
2. R2 je případně Ri0-substituovaný fenyl; případně Ri0-substituovaný heteroaryl; případně Rio-substituovaný heteroaryl-N -oxid; nebo případně Rio-substituovaný naftyl.
• · · ·
3. R2 je případně Ri0 _substituovaný fenyl; případně Ri0-substituovaný heteroaryl; nebo případně Ri0-substituovaný naftyl.
4. Každá ze skupin R4, R5, R6 nebo R7 je nezávisle H; alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo benzyl.
5. R8 je H; alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
6. R9 je alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkynyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; fenyl; benzyl; heteroaryl; nebo CF3.
7. R10 představuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, která obsahuje alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; halogenalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; cykloalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkynyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; fenyl; heteroaryl; heteroaryl-N-oxid; F; Cl; Br; I; OH; 0R9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COORg; CF3; CHF2; CH2F; CN; N02; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(0)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C (O) NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9;
n(so2r9)2; nr9so2r9; sr9; s(o)r9; so2r9 a sí(ch3)3.
8. Rn znamená -O-CH2-O- vázaný na dva sousední atomy uhlíku.
9. X je přímá vazba nebo -CH2-.
10. Y je -C(O)
Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce I, Rio může znamenat 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny, která obsahuje alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; fenyl; heteroaryl; heteroaryl-N-oxid; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHRg;
CONR9R9; COOH; COORg; CF3; CHF2; CH2F; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; nr9c(0)r9; nhc(O)nhr9; nhc(O)nh2; nr9c(O)nhr9; nr9c (0)nr9R9; NHC(O)OR9 a NR9C(O)OR9.
R9 je výhodně alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; fenyl; benzyl; nebo heteroaryl; výhodněji alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Předkládaný vynález také zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde způsob zahrnuje
a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X je přímá vazba, -CH2-, -CH2-CH2- nebo -CHR9- a Y je -CO-, -C(O)CH2-,
-S (O) - nebo -S (O2) -, amidaci sloučeniny obecného vzorce II
kde Ri a R3 až R8 mají význam uvedený shora a X' je přímá vazba, -CH2-, -CH2-CH2- nebo -CHRgse sloučeninou obecného vzorce III
R2-Y'-A' III kde R2 má význam uvedený shora, Y' je -C0-, -C(O)CH2-, -S(02)a A' je odštěpující se skupina, například Cl nebo Br,
b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X je přímá vazba a Y je -CH2-, podrobení sloučeniny obecného vzorce II,
jak je definována shora, kde X' je přímá vazba, reduktivní aminaci; nebo
c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X je -CH2-, -CH2-CH2- nebo -CHRg- a Y je -CO-, -C(O)CH2-, -S(O)- nebo -s (O2)-, reakci sloučeniny obecného vzorce IV
kde R2 až R8 a Y' mají význam uvedený shora, se sloučeninou obecného vzorce V
Ri-X-Hal V kde Ri má význam uvedený shora a X'' je -CH2-nebo -CHRg-; a je-li to žádoucí, vzniklá sloučenina obecného vzorce I ve volné formě se převede na žádanou sůl nebo naopak.
Reakční stupně a), b) nebo c) se mohou provést metodami, které jsou známé ve stavu techniky nebo jak je popsáno v příkladech dále. Jestliže R8 zahrnuje skupinu, která se nemá zúčastnit reakce, tato skupina může být chráněna způsoby, které jsou známé ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce II, které se používají jako výchozí materiál se mohou připravit následovně:
• · · · · · • ·
alkylace, pokud X je jiná než přímá vazba
Tl(OiPr)4 Et2AlCN když Rg neníH
BrMgRg 11 nebo reduktivní aminace kdyžRgjeH kde X' a Ri až R8 mají význam uvedený shora a Hal je Cl, Br nebo I. Ve shora uvedených vzorcích je Boc terc-butyloxykarbonylová chránící skupina. Tato chránící skupina může být nahrazena ve shora uvedeném reakčním schématu kteroukoliv skupinou chránící aminoskupinu, například jak je popsáno v „Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2. vydání, kapitola 7, 1991 a odkazech zde uvedených, jako je například benzyloxykarbonylová skupina nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce IV, použité jako výchozí materiál se mohou připravit následovně:
• · • ·
kde R2 až R8 a Y mají význam definovaný shora a Bn je benzylová skupina.
Shora uvedené reakce se mohou provést podle metod známých ve stavu techniky, nebo jak je uvedeno dále.
Pokud jde o přípravu výchozích materiálů, tato příprava není konkrétně popsána, jedná se o známé sloučeniny nebo sloučeniny, které se mohou připravit podle metod známých ve stavu techniky nebo jak je popsáno dále.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci předkládaného vynálezu, přičemž tyto příklady v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Používají se následující zkratky:
Bn = Benzyl
Boc = terc-Butyloxykarbonyl DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
BINAP = 2,2'-Bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl
THF = Tetrahydrofuran
TFA = Kyselina trifluoroctová
RT = Teplota místnosti
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2, 6-Dimethylfenyl)-(4-difenylamino-4'-methyl-[1,4]'bipiperidinyl-1'-yl)methanon
Směs (4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)difenylaminů (0,25 g, 0,71 mmol), 2,6-dimethylbenzoové kyseliny (0,32 g, 2,13 mmol), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu (0,57 g, 1,5 mmol), EtN(i-Pr)2 (0,6 ml) a DMF (5 ml) se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Směs se zředí terc-butylmethyletherem (25 ml), promyje se 2N NaOH (25 ml) a solankou (25 ml) a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, terc-butylmethylether/cyklohexan 1: 4-»l: 0) . Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bezbarvá látka. MS/ESI 482 (M+H+) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 0,89 (3 H, s) , 1,14 - 1,25 (3H, m) , 1,39 (1 H, m) , 1,59 (1 H, m) , 1,75 (1 H, m) , 1,83 - 1,95 (2 H, m) , 2,01 (3 H, s), 2,13 (3 H, s), 2,11 - 2,24 (2 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,95 (1 H, m), 3,01 (1 H, m) , 3,35 (1 H, m) , 3,70 - 3, 83 (2 H, m) , 6,77 (4 H, m) , 6, 92 - 7,05 (4 H, m) , 7,12 (1 H, m) , 7,26 (4 H, m) .
• · · · (4'-Methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)difenylamin, použitý jako výchozí materiál, se může připravit následovně:
a) Směs fenylpiperidin-4-ylaminu (4,14 g; 15,0 mmol), jodbenzenu (3,06 g; 15,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,14 g; 0,63 mmol), BINAP (0,43 g; 0,69 mmol), terc-BuOK (17,5 ml 1M roztoku v THF) v toluenu (20 ml) se zahřívá 5 hodin při teplotě 110 °C. Směs se zředí ethylacetátem, extrahuje se hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografií (SiO2, terc-butylmethylether/cyklohexan 1:9->1:1). terc-Butylester 4-difenylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny se izoluje jako žlutá pevná látka. MS/ESI 353 (M+H+) .
b) Směs TFA (5 ml), methylenchloridu (5 ml), vody (0,25 ml) a terc-butylesteru 4-difenylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,5 g; 4,2 mmol) se míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Přidá se hydroxid sodný (4N) a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Difenylpiperidin-4-ylamin se izoluje jako bezbarvý olej. MS/ESI 253 (M+H)+.
c) Suspenze difenylpiperidin-4-ylaminu (1,26 g, 5,00 mmol),
1-(terc-butyloxykarbonyl)-4-piperidonu (1,00 g, 5,00 mmol) a izopropoxidu titaničitého (1,42 g, 5,00 mmol) v 1,2-dichlorethanu (25 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě 80 °C a poté 16 hodin při teplotě 20 °C. Přidá se diethylaluminiumkyanid (10 ml 1M roztok v toluenu) a směs se míchá dalších 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a surový materiál se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml). Po kapkách se přidá methylmagnesiumbromid (8,7 ml 3M roztok v etheru) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C. Přidá se chlorid amonný (10 % roztok, 50 ml) a ethylacetát (50 ml), organická fáze se promyje chloridem amonným (10 % roztok, 50 ml) a hydrogen-
uhličitanem sodným (10 % roztok, 50 ml), suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se podrobí chromatografii (SiO2, ethylacetát/cyklohexan 1:9-1:1). Izoluje se terč -butylester 4-difenylamino-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka. MS/ESI 450 (M+H) + .
d) Směs trifluoroctové kyseliny (2 ml) a vody (0,1 ml) se přidá po kapkách k roztoku výše uvedené sloučeniny a) (0,81 g, 1,80 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 20 °C. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (10 % roztok, 10 ml) a ethylacetát (20 ml) a organická fáze se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografií (RP-18, methanoi/H20 1:3-1:1). Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bezbarvý olej.
MS/ESI 350 (M+H)+; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 0,88 (3 H, s),
1,35 (4 H, m) , 1,60 (4 H, m) , 1,93 (2 H, m), 2, 15 (2 H, m),
2,58 (2 H, m) , 2,87 (2 H, m) , 2,96 (2 H, m), 3,76 (1 H, m) ,
6,78 (4 H, m) , 6,94 (2 H, m) , 7,22 (4 H, m) .
Postupem popsaným v příkladu 1 a za použití (4'-methyl-[1,4'] bipiperidinyl-4-yl)difenylaminu jako výchozího materiálu se mohou připravit sloučeniny obecného vzorce Xi
kde R2 má význam jako je uvedeno v tabulce 1.
• · · ·
Tabulka 1
Příklad r2 MS/ESI (M+Hf
2 Λ/“’ Η,Ο-θ 483
3 λλ 499
4 b 460
5 b 454
6 b 470
7 522
8 468
9 •x/”· 484
10 N“A 560
11 <z* ΗΛ-θ 514
12 >Γ· j· 561
13 y 488
• · · ·
14 ·\ 7α -Q 523
15 'W 504
16 500
17 506
18 X .c α—C V 0' 539
19 ď 498
20 525
21 Vz“ Q OH 488
22 w 506
23 iP 505
24 oPP 581
25 0— 535
26 řP 505
27 506
28 tP 0* 521
29 w 505
30 505
31 PP 518
32 X- 577
33 X 511
34 493
35 X 493
36 O v# 530
37 ύ 528
38 548
• · ·· ····
• · · ·· ··
39 547
40 519
Příklad 41 [4'-Methyl-1'-(2,4,6-trimethylbenzensulfonyl) -[1,4']bipiperidinyl-4-yl]difenylamin
Směs (4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)difenylaminu (70 mg, 0,20 mmol) a 2, 4,6-trimethylbenzensulfonylchloridu (65 mg,
0,30 mmol) a diizopropylethylaminu (0,50 ml) v methylenchloridu (3 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem, extrahuje hydrogenuhličitanem sodným (10 % roztok) a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografií (SiO2/ terc-butylmethylether/cyklohexan 1:9-+1:0). Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bezbarvá pevná látka. MS/ESI 532 (M+H)+.
Příklad 42 [1'-(2, 6-Dimethylbenzyl)-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl]difenylamin
····
Směs (4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)difenylaminu (70 mg, 0,20 mmol) a 2,6-dimethylbenzaldehydu (34 mg, 0,25 mmol) a Na(OAc)3BH (53 mg, 0,25 mmol) v 1,2-dichlorethanu (10 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem, extrahuje se hydrogenuhličitanem sodným (10 % roztok) a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografií (SiO2, terc-butylmethylether/methanol 1:0-+10:1). Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bezbarvá pevná látka. MS/ESI 468 (M+H)+.
Příklad 43 (2,6-Dimethylfenyl)-(4-difenylamino-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl)methanon
Směs soli TFA [1,4']bipiperidinyl-4-yldifenylaminu (77 mg,
0,23 mmol), 2,6-dimethylbenzoové kyseliny (100 mg, 0,67 mmol), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu (254 mg, 0,67 mmol), EtN(i-Pr)2 (2 ml) a DMF (3 ml) se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí terc-butylmethyletherem (10 ml), promyje se 2N NaOH a solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, terc-butylmethylether/cyklohexan 1: l-»ethylacetát->ethylacetát/H2O 98:2). Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bezbarvá pevná látka. MS/ESI 468 (M+H)+.
[1,4']Bipiperidinyl-4-yldifenylamin, použitý jako výchozí materiály, se může připravit následovně:
a) Směs difenylpiperidin-4-ylaminu (1,06 g; 4,2 mmol), tercbutylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,0 g; 5,0 » · · ··· ···· * · · ····· · · · · mmol), AcOH (0,62 g; 10,3 mmol) a NaíOAcHBH (1,0 g; 4,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (15 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě 65 °C. Směs se zředí terc-butylmethyletherem, extrahuje se IN NaOH a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografíí (SiO2, terc-butylmethylether/cyklohexan 1:9->1:O). Izoluje se terc-butylester 4-difenylamino-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka. MS/ESI 436 (M+H)+.
b) Směs terc-butylesteru 4-difenylamino-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylové kyseliny (1,06 g; 2,4 mmol), TFA (2,5 ml), H2O (0,25 ml) a methylenchloridu (5 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se po kapkách přidá k etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje. Sůl TFA [1,4']bipiperidinyl-4-yldifenylaminu se izoluje jako bezbarvá pevná látka. MS/ESI 336 (M+H)+.
Postupem popsaným ve výše uvedeném příkladu 2 a za použití [1,4 ' ]bipiperidinyl-4-yldifenylaminu jako výchozích materiálů se mohou připravit sloučeniny obecného vzorce X2
kde R2 má jeden z významů uvedených v tabulce 2.
Tabulka 2
Příklad r2 MS/ES1
44 5=7’ 469
45 485
46 470
47 a a V/ 509
48 •vz· •‘“V/0’ 486
49 H \ o 547
50 ^O- 525
Příklad 51 {4-[(4-Bromfenyl)fenylamino]-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl.} - (2, 6-dimethylfenyl)methanon
Směs [4-(4-bromf enylamino)-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-l'-yl]-(2,6-dimethylfenyl)methanonu (97 mg; 0,2 0 mmol), jodbenzenu (41 mg; 0,20 mmol), Pd(OAc)2 (1,9 mg; 0, 008 mmol), BINAP (5,7 mg; 0,009 mmol) a terc-BuOK (0,23 ml 1 M roztoku v THF) v toluenu (3 ml) se zahřívá 16 hodin při teplotě 110 °C.
Směs se zředí ethylacetátem a filtruje se. Výsledný roztok se extrahuje 2N NaOH a solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografií (nejprve SiO2, terc-butylmethylether/cyklohexan 1:4-.1:0 a následně RP-18, methanol/H20 7:3). Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bezbarvá pevná látka. MS/ESI 560 (M+H)+.
[4-(4-Bromfenylamino)-4'-methyl-[1,4]bipiperidinyl-1'-yl]-2,6-dimethylfenyl)methanon, použitý jako výchozí materiál, se může připravit následovně:
a) 8-(l-Benzyl-4-methylpiperidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkan se připraví z 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanu a l-benzylpiperidin-4-onu podle postupu popsaného v příkladě lc). MS/ESI 331 (M+H)+.
b) Směs 8-(l-benzyl-4-methylpiperidin-4-yl)-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanu (2,0 g, 6,1 mmol) a Pd(OH)2 (20%) na aktivním uhlí (1 g) v methanolu (30 ml) se hydrogenuje 16 hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Surový 8-(4-methylpiperidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkan se izoluje jako žlutý olej. MS/ESI 241 (M+H)+.
c) (2,6-Dimethylfenyl)-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-methylpiperidin-l-yl]methanon se získá ze surového 8-(4-methylpiperidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkanu a 2,6-dimethylbenzoové kyseliny podle postupu popsaného v příkladě 1. MS/ESI 373 (M+H).
d) Roztok (2, 6-dimethylfenyl)-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-methylpiperidin-l-yl]methanonu (915 mg; 2,46 mmol) v dioxanu (30 ml) a HCI (6N; 30 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě 50 °C. Směs se zředí ethylacetátem (50 ml), extrahuje se 2N NaOH a solankou a suší se nad síranem sodným. Odstra-
něním rozpouštědla se získá 1'-(2,6-dimethylbenzoyl)-4'-methyl- [1,4'-]bipiperidinyl-4-on jako bezbarvý olej. MS/ESI 329 (M+H) + .
e) Směs 1'-(2, 6-dimethylbenzoyl)-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-onu (49,3 mg; 0,15 mmol), 4-bromfenylaminu (29 mg, 0,165 mmol), kyseliny octové (18 mg; 0,30 mmol) a,NaBH(OAc)3 (35 mg; 0,165 mmol) v (CH2C1)2 (4 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem, extrahuje se 2N NaOH a solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografii (RP-18, methanol/H20 8:2-1:0). [4-(4-Bromfenylamino)-4'-methyl-[1,4]bipiperidinyl-1'-yl]-2,6-dimethylfenyl)methanon se izoluje jako bezbarvá pevná látka. MS/ESI 484 (M+H)+.
Příklad 52 {4-[Benzyl-(4-bromfenyl)amino]-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl}-(2,6-dimethylfenyl)methanon
Směs {4-[(4-bromfenyl)fenylamino]-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-1'yl}-(2,6-dimethylfenyl)methanonu (97 mg; 0,20 mmol), brommethylbenzenu (376 mg, 2,2 mmol) a K2CO3 (138 mg; 1,0 mmol) v DMF (3 ml) se míchá 16 hodin při teplotě 100 °C. Směs se zředí ethylacetátem, extrahuje se 2N NaOH a solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografii (nejprve SiO2, terc-butylmethylester a následně RP-18, methanol/H20 8:2). Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bezbarvá pevná látka. MS/ESI 574 (M+H)+.
Příklad 53
[4-(Benzylfenylamino)-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]- (2,6-dimethy1fenyljmethanon
Připraví se z (2,6-dimethylfenyl)-(4'-methyl-4-fenylamino-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl)methanonu a benzylbromidu podle postupu popsaného v příkladě 52. MS/ESI 496 (M+H) + . Výchozí materiál se může připravit z 1'-(2,6-dimethylbenzoyl)-4'-methyl- [1, 4 ' ]bipiperidinyl-4-onu podle podobného postupu k tomu, který je popsán v příkladě 51 e). MS/ESI 406 (M+H)+.
Podle postupu popsaného ve výše uvedeném příkladě 53 a za použití vhodných výchozích materiálů se mohou připravit sloučeniny obecného vzorce X3
*3 kde -X-Ri má význam, který je uveden níže v tabulce 3.
Tabulka 3
Příklad -X-R, MS/ESI (M+H)+
54 V 517
55 497
Příklad 56 (2,4-Dimethylpyridin-3-yl) - {4'-methyl-4- [fenyl- (4-trifluormethylf enyl) amino]-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl}methanon
Připraví se z terc-butylesteru 4-(4-trifluormethylfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny za použití postupu popsaného v příkladě 1. MS/ESI 551 (M+H)+. Výchozí materiál se připraví z 4-trifluormethylfenylaminu a terc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny podle postupu popsaného v příkladě 51 e). MS/ESI 345 (M+H)+.
Příklad 57 [4-(Bifenyl-4-ylfenylamino)-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(2,β-dimethylfenyl)methanon
Připraví se z terc-butylesteru 4-fenylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny a 4-brombifenylu za použití postupu popsaného v příkladě 1. MS/ESI 558 (M+H)+.
Příklad 58 {4-[(4-Bromfenyl)fenylamino]-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl}-(4,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methanon
Br.
Připraví se z [1,4']bipiperidinyl-4-yl-(4-bromfenyl)fenylaminu a 4,6-dimethylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny podle postupu popsaného v příkladě 1. MS/ESI 548 (M+H)+.
[1,4']Bipiperidinyl-4-yl-(4-bromfenyl)fenylamin, použitý jako výchozí materiály, se připraví následovně:
a) terc-Butylester 4-(4-bromfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny se připraví z 4-bromfenylaminu a terc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny podle postupu popsaného v příkladě 51 e). MS/ESI 355 (M+H)+.
b) terc-Butylester 4-[ (4-bromfenyl)fenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny se připraví z terc-butylesteru 4-(4-bromfenylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny a jodbenzenu podle postupu popsaného v příkladě 51. MS/ESI 431 (M+H)+.
c) (4-Bromfenyl)fenylpiperidin-4-ylamin se připraví z terc-butylesteru 4-[(4-bromfenyl)fenylamino]piperidin-l-karboxylové kyseliny podle postupu popsaného v příkladě lb). MS/ESI 331 (M+H)+.
d) terc-Butylester 4-[(4-bromfenyl)fenylamino]-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylové kyseliny se připraví z (4-bromfenyl)fenylpiperidin-4-ylaminu a terc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny podle postupu popsaného v příkladě 43a). MS/ESI 514 (M+H) + .
e) [1,4']Bipiperidinyl-4-yl-(4-bromfenyl)fenylamin se připraví z terc-butylesteru 4-[(4-bromfenyl)fenylamino]-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylové kyseliny podle postupu popsaného v příkladě lb). MS/ESI 414 (M+H)+.
Za použití postupu popsaného výše a za použití odpovídajících výchozích materiálů se mohou připravit sloučeniny obecného vzorce X4
kde R2 má význam uvedený v tabulce 4 dále.
Tabulka 4
Příklad r2 MS/ESI (M+H)+
59 V*· h,c~O 546
60 .'ť P 587
61 0 • 603
62 563
63 564
64 548
65 o 625
66 H,c v/ o 0 641
• · · · • · • · ·
Příklad 67 (2, 6-Dimethylfenyl) -[4-(fenylpyridin-3-ylamino)-[1,4']bipi-
Připraví se z terc-butylesteru 4-fenylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny a 3-brompyridinu za použití postupu popsaného v příkladě 58 a 58b) až e). MS/ESI 469 (M+H)+.
Podle výše popsaného postupu se mohou připravit sloučeniny obecného vzorce X5
kde R2 je definováno níže v tabulce 5.
Tabulka 5
Příklad r2 MS/ESI (M+H)+
68 λλ 471
69 /a 510
70 /a 0 526
71 V· 486
72 ΛΛ 487
Příklad 73 (4, 6-Dimethylpyrimidin-5-yl) - [ 4 ' -methyl-4- (fenylpyridin-3-ylamino)—[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]methanem
Připraví se z fenylpiperidin-4-ylpyridin-3-ylaminu a terc-butylesteru 4-fenylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny za použití postupu popsaného v příkladě 1, lc) a ld). MS/ESI 485 (M+H)+.
Podle postupu popsaného v příkladě 73 se mohou připravit sloučeniny obecného vzorce Χε
kde R2 má význam označený v tabulce 6.
Tabulka 6
Příklad r2 MS/ESI (M+H)+
74 H’C~OÍ°* 500
75 /a 540
76 -b 483
Příklad 77 {4—[(4-Bromfenyl)fenylamino]-4'-methyl-[1,4'] bipiperidinyl-1'yl}-(4,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methanon
Br
Připraví se z (4-bromfenyl)fenylpiperidin-4-ylaminu a terc-butylesteru 4-fenylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny za použití postupu popsaného v příkladě 1, lc) a ld). MS/ESI 562 (M+H) + .
Příklad 78 {4-[4-Bromfenyl)fenylamino]-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-1'yl}-(2,4-dimethyl-l-oxypyridin-3-yl)methanon
Připraví se z (4-bromfenyl)fenylpiperidin-4-ylaminu a tercbutylesteru 4-fenylaminopiperidin-l-karboxylové kyseliny za použití postupu popsaného v příkladě 1, lc) a ld). MS/ESI 577 (M+H)+.
Příklad 79 [4- (Benzo[1,3]dioxol-5-ylbenzylamino)-4'-methyl-[1,4'[bipiperidinyl-1 '-yl]-(2,β-dimethylfenyl)methanon
o.
Připraví se z 1'-(2,6-dimethylbenzoyl)-4’-methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-onu a benzo[1,3]dioxol-5-ylaminu podle postupu popsaného v příkladech 51 a 52. MS/ESI 540 (M+H)+.
Příklad 80 {4-[1,3-Benzodioxol-5-yl-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)amino]4 ' -methyl-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl}-(2,6-dimethylfenyl)methanon
Připraví se z 1'-(2,6-dimethylbenzoyl)-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-onu a benzo[1, 3]dioxol-5-ylaminu podle postupu popsaného v příkladech 51 a 52. MS (ESI) 561 (M+H)+.
Příklad 81 {4 - [(4-Bromfenyl)pyridin-3-ylamino]-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-1 '-yl}-(2,4-dimethyl-l-oxypyridin-3-yl)methanon
Br
Připraví se z terc-butylesteru 4-(pyridin-3-ylamino)piperidin-1-karboxylové kyseliny a 1,4-dibrombenzenu podle postupu popsaného v příkladě 1. MS/ESI 578 (M+H)+.
• ·
Příklad 82 [4-(Benzylfenylamino)-4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl]-(2,4-dimethyl-l-oxypyridin-3-yl)methanon
Připraví se z fenylpiperidin-4-ylaminu podle postupu popsaného v příkladech 52 a 1. MS/ESI 513 (M+H)+.
Příklad 83 (2,4-Dimethyl-l-oxypyridin-3-yl)-{4'-methyl-4-[(2-methylthiazol-4-ylmethyl)fenylamino]-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl}methanon
Připraví se z (4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)fenylaminu za použití postupu popsaného v příkladě 1. MS/ESI 534 (M+H).
(4'-Methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)fenylamin, použitý jako výchozí materiál, se získá následovně: směs terc-butylesteru 4-(benzylfenylamino)-4'-methyl- [1, 4' Jbipiper idinyl- 1 '-karboxylové kyseliny (1,0 g, 2,16 mmol), formiátu amonného (0,5 g, 7,92 mmol) a Pd(OH)2 (20%) na aktivním uhlí (0,25 g) v methanolu (25 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a promyje
methanolem. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se extrahuje IN NaOH a solankou a suší se nad síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá surový terc-butylester 4'-methyl-4-fenylamino-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylové kyseliny, který se použije v dalším kroku bez dalšího čištění. MS/ESI 374 (M+H).
terc-butylester 4'-methyl-4-fenylamino-[1,4']bipiperidinyl-1'-karboxylové kyseliny se převede na (4'-methyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)fenylamin za použití postupu popsaného v příkladech 52 a ld).
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti, například jako antagonisty CCR5, například jak bylo indikováno in vitro testy a jsou proto určené pro terapii.
a) Zkouška vazby membránového CCR5
Ke generování stabilních transfektantů v CHO K1 buňkách se použije lidský CCR5. Membrány, připravené z těchto CCR5 transfektantů se použijí v radioligandové vazebné zkoušce, za použití 125-1 ΜΙΡ-Ια jako ligandu a sloučeniny obecného vzorce I jsou testovány na inhibiční aktivitu. Data se uvádějí jako IC5oz tj. koncentrace sloučeniny požadovaná k dosažení 50% inhibice vazby [Ι-125]ΜΙΡ-1α. V této zkoušce sloučeniny obecného vzorce I mají IC50 <1 μΜ. Sloučeniny příkladů 16, 53 a 83 mají IC5o 2 až 3 nM.
b) Funkční zkouška CCR5 - mobilizace Ca2+
Ke generování stabilních transfektantů v CHO K1 buňkách se použije lidský CCR5. Tyto CCR5 transfektanty se použijí ke
zjišťování mobilizace Ca2+ jako odezva na stimulaci CCR5 ligandami ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-Ιβ, HCC-1 (9-74) nebo RANTES. Při provedení zkoušky se buňky naplní s fluorochromem citlivým na Ca+2 (Fluo3 nebo Fluo4) . K indukování mobilizace Ca+2, která se sleduje s fluorometrem s příslušným nastavením se použijí koncentrace ligandu mezi 0,01 - 100 nM.
Při hodnocení aktivity sloučenin, které se testují, se provede odečtení základní linie, načež se přidají k buňkám sloučeniny v žádané koncentraci a fluorescence se zaznamenává po určitou dobu ke zjištění, zda sloučeniny vykazují agonistické účinky. Poté se přidá ke směsi agonista a sleduje se fluorescence. Inhibice toku Ca2+ v přítomnosti sloučenin, které se mají testovat se vypočte z inhibice maximální fluorescence indukované agonistou. Hodnoty IC50 se vypočítají z křivek dávka-odezva získaných se sloučeninami. V této zkoušce mají sloučeniny obecného vzorce I hodnotu IC50 < 1 μΜ. Například sloučeniny příkladů 1, 18 a 52 mají hodnotu IC50 10, 9 a 4.
c) Funkční zkouška CCR5 - chemotaxe
CCR5 transfektanty se generují v Jurkatových T buňkách nebo myší pre B buněčné linii LI.2. Migrace transfektantů CCR5 se testuje v systému s vložkami pro tkáňové kultury (Transwell) s CCR5 agonistem ΜΙΡ-Ια při koncentracích 1 - 100 nM. Buňky, které migrují jako odezva na agonistu se porovnají s pufrovou kontrolou a kvantifikují se v průtokovém cytometru.
Sloučeniny, které se mají testovat se přidají k buňkám a do agonistových oddělení. Hodnoty IC50 se vypočtou z křivek koncentrace - odezva získaných se sloučeninami v přítomnosti ΜΙΡ-Ια. Při této zkoušce měly sloučeniny obecného vzorce I IC50 < 1 μΜ.
d) Experimenty provedené na myších modelech ukázaly, že obnova cévní stěny po experimentálním poranění (například indukované allotransplantací) je do značné míry inhibována při absenci funkčního CCR5.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto užitečné při prevenci a/nebo léčbě nemocí nebo chorob zprostředkovaných interakcí mezi chemokinovými receptory, například CCR5 a jejich ligandami, například v transplantaci, jako je akutní nebo chronické odmítnutí orgánu, tkáňových nebo buněčných allonebo xenoimplantátů nebo zpožděná funkce implantátu, autoimunních nemocí, například revmatické artritidy, systémového lupus erythematodes, Hashimotovy tyreohydy, násobné sklerózy, myasthenie gravis, diabetů typu I a II a chorob s nimi spojených, vaskulitidy, perniciózní anemie, Sjoegrenova syndromu, uveitidy, psoriázy, alopecia areata a další, alergických nemocí, například alergického astma, atopické dermatitidy, alergické rinitidy/konjuktivitidy, alergické kontaktní dermatitidy, zánětlivých nemocí případně se závažnými aberantními reakcemi, jako je například zánětlivá nemoc střeva, Crohnova choroba nebo ulcerativní kolitida, vnitřní astma, zánětlivé poranění plic, zánětlivé poranění jater, zánětlivé glomerulární poranění, ateroskleróza, osteoartritida, dráždivá kontaktní dermatitida a další ekzematózní dermatitidy, seboroická dermatitida, kožní projevy imunologicky zprostředkované choroby, zánětlivá nemoc očí, keratokonjuktivitida, myokarditida nebo hepatitida, ischemických/reperfuzních poranění, například infarktu myokardu, mrtvice, střevní ischémie, renálního selhání nebo hemoragického šoku, traumatického šoku a další, rakoviny, například pevných nádorů nebo lymfatické rakoviny, jako je lymfomatóza T buněk nebo leukémie T buněk, tvorba metastází nebo angiogenéze, infekčních nemocí, například toxického šoku (například indukovaná superantigenem), septického šoku, ·· ···· · ·· ·· ···· ·· · ···· * · · ··· ·»»··· » · · · ······ · • · · ··· · · · · ·· · ····· · · ·· respiračního stresu dospělých nebo virových nemocí, například AIDS. Transplantací se míní alo- nebo xenoimplantáty, například buňky, tkáně nebo pevné orgány, například pankreatické ostrůvky, kmenové buňky, kostní dřeň, korneální tkáň, nervová tkáň, srdce, plíce, kombinace srdce-plíce, ledvina, játra, střevo, průdušnice nebo jícen. Chronické odmítnutí se také nazývá choroba cévního štěpu („graft vessel disease).
Pro shora uvedené použití se budou požadované dávky lišit v závislosti na způsobu podání, konkrétním stavu, který se má léčit a požadovaném účinku. Obecně, uspokojivých výsledků se dosáhne při systematických denních dávkách od okolo 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Indikovaná denní dávka u většího savce, například člověka je v rozsahu od okolo 0,5 mg do okolo 1000 mg, obvykle podávaná například až ve čtyřech dávkách nebo v retardované formě, λ/hodné jednotkové dávkové formy pro orální podání obsahují od cca 1 do 500 mg aktivní složky.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jakoukoliv konvenční cestou, zejména enterálně, například orálně, například ve formě tablet nebo kapslí nebo parenterálně, například ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí, topicky, například ve formě lotionů, gelů, mastí nebo krémů nebo nasálně nebo ve formě čípků. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem se mohou vyrábět konvenčním způsobem smísením s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, například jak je indikováno shora.Takové soli se mohou připravit obvyklým • · způsobem a vykazují stejný charakter aktivity jako volné sloučeniny.
V souladu se shora uvedeným, předkládaný vynález dále poskytuje:
1.1. Způsob prevence nebo léčby chorob zprostředkovaných interakcemi mezi chemokinovými receptory a jejich ligandami, například jak je uvedeno shora v subjektu v případě potřeby takové léčby, který spočívá v podání uvedenému pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
1.2 Způsob prevence nebo léčby akutního nebo chronického odmítnutí implantátu nebo zánětlivých autoimunních nemocí, například jak je indikováno shora u subjektu v případě potřeby takové léčby, kde tento způsob spočívá v podání uvedenému subjektu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
2. Sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití jako léčivo, například při kterékoli metodě jak je indikováno pod 1.1 nebo 1.2 shora.
3. Farmaceutický prostředek, například pro použití při kterékoliv metodě 1.1 nebo 1.2 shora, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
4. Sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití k přípravě farmaceutického prostředku pro použití v kterékoliv metodě 1.1 nebo 1.2 shora.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jako samotná aktivní složka nebo ve spojení s například jako adjuvant k ostatním léčivům, například v imunosupresivních nebo imunomodulačních režimech nebo s ostatními protizánětlivými činidly, například pro léčbu nebo prevenci akutního nebo chronického odmítnutí allo- nebo xenoimplantátů nebo zánětlivých nebo autoimunních chorob, jako chemoterapeutické činidlo nebo protiinfekční činidlo, například antivirové činidlo, jako je například antiretrovirové činidlo nebo antibiotikum. Například sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít v kombinaci s kalcineurinovým inhibitorem, například cyklosporinem A nebo FK 506; makrocyklickým laktonem majícím imunosupresivní vlastnosti, například rapamycinem, 40-0-(2hydroxyethyl)rapamycinem, CCI779 nebo ABT578; ascomycinem majícím imunosupresivní vlastnosti, například ABT-281, ASM981 atd.; kortikosteroidy; cyklofosfamidem; azathioprinem; methotrexatem; leflunomidem; mizoribinem; mycofenolovou kyselinou; mycofenolátmofetilem; deoxyspergualinem nebo jeho imunosupresivním homologem, analogem nebo jeho deriváty; prostředkem urychlujícím pohyb lymfocytů, například FTY270; monoklonálními protilátkami na leukocytové receptory, například MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CDlla/CD18, CD25,
CD27, CD28, CD40, CD4, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), 0X40, 40-1BB nebo jejich ligandy, například CD154, nebo jejich antagonisty; jinými imunomodulačními sloučeninami, například rekombinantními vazebnými molekulami mající alespoň jednu část extracelulární domény CTLA4 nebo jejího mutantu, například alespoň jednu extracelulární část CTLA4 nebo jejího mutantu vázanou na non-CTLA4 proteinové sekvence , například CTLA4Ig (například označené ATCC 68629) nebo jejich mutant, například LEA29Y; adhesivními molekulovými inhibitory, například antagonisty LFA-1, antagonisty ICAM-1 nebo -3, antagonisty VCAM-4 nebo antagonisty VLA-4; nebo antichemokinovými protilátkami nebo antichemokinovými • · •··· · ·· ·· ···· • · · ···· ·· · • · · ··· ··· ··· · ······ · • · · ··· ···· ’* ’ .........
receptorovými protilátkami nebo nízkomolekulárními chemokinovými receptorovými antagonisty, například anti MCP-1 protilátkami.
Jestliže jsou sloučeniny podle vynálezu podávány ve spojení s další imunosupresivní/imunomodulační/protizánětlivou nebo chemoterapeutickou terapií, dávky při takovém spojeném podání imunosupresivní, imunomodulační, protizánětlivé nebo chemoterapeutické sloučeniny budou záviset na typu použitého spoluléčiva, například zda se jedná o steroidní nebo kalcineurinový inhibitor, na specifickém použitém léčivu, na stavu, který se má léčit atd. V souladu se shora uvedeným, předkládaný vynález poskytuje ještě další aspekt:
5. Způsob, jak je definován shora, zahrnující společné podání, například současně nebo postupně, terapeuticky účinného netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I a alespoň druhé léčivé substance, například imunosupresivního, protizánětlivého, protiinfekčního nebo chemoterapeutického činidla, jak je indikováno shora.
6. Farmaceutickou kombinace, jako je například souprava, obsahující a) první činidlo, kterým je antagonista CCR5, například sloučenina obecného vzorce I, jak je popsáno v tomto dokumentu, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli a b) alespoň jedno spolučinidlo, například imunosupresivní, imunomodulační, protizánětlivé a protiinfekční nebo chemoterapeutické léčivo. Souprava může obsahovat instrukce pro jeho podání.
Výrazy „spojené podání nebo „kombinované podání nebo podobně jak se zde používá, znamená podání vybraných terapeutických činidel pacientovi a jsou určeny pro léčebné režimy, ve • · • · · kterých nejsou činidla nezbytně podávána stejnou cestou podání nebo ve stejnou dobu.
Výraz „farmaceutická kombinace jak se zde používá, znamená produkt, který je výsledkem míšení nebo kombinace více než jedné aktivní složky a zahrnuje jak pevné, tak nepevné kombinace aktivních složek. Výraz „pevná kombinace znamená, že aktivní složka, například sloučenina obecného vzorce I a spolučinidlo jsou podány pacientovi současně ve formě jedné entity nebo dávky. Výraz „nepevná kombinace znamená, že aktivní složky, například sloučenina obecného vzorce I a spolučinidlo jsou podávány pacientovi v oddělených entitách, buď současně, souběžně nebo postupně bez časového omezení, přičemž takové podání poskytuje terapeuticky účinné úrovně dvou sloučenin v těle pacienta. Později uvedené podání se také aplikuje při kokteilové terapii, například při podání tří nebo více aktivních složek.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde
    X je přímá vazba; -CH2-; -CH2-CH2-; -CHRg-; -C(O)-; -NH- nebo NR9;
    Ri je případně Ri0 a/nebo Ru-substituovaný fenyl; případně Rio a/nebo Rn~substituovaný heteroaryl; případně Ri0 a/nebo Rusubstituovaný heteroaryl-N-oxid; nebo případně Ri0 a/nebo Rusubstituovaný naftyl;
    R2 má jeden z významů uvedených pro Ri; nebo je případně R10 a/nebo Rn- substituovaný fluorenyl; případně Ri0- substituovaný alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; případně Ri0-substituovaný alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; případně Ri0-substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; případně Rio-substituovaný adamantyl; nebo případně Rio~substituovaný cykloalkenyl obsahující 4 až 8 atomů uhlíku;
    R3 má jeden z významů uvedených pro Rx; nebo je případně Rio a/nebo Ru-substituovaný fluorenyl; Ri0-substituovaný alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; případně Rio-substituovaný alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; případně Rio-substituovaný cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; případně Rio-substituovaný adamantyl; nebo případně Ri0-substituovaný cykloalkenyl obsahující 4 až 8 atomů uhlíku;
    nebo • · • · • · kde A je -CH2-, -NH-, -NR9-, -S-, -SO-, SO2- nebo -O-, n je 0,
    1 nebo 2 a každý aromatický kruh je případně nezávisle substituován s Ri0;
    každá ze skupin R4 má nezávisle jeden z významů R5; nebo je CN; OH; OR9; F; Cl; Br; nebo I;
    každá ze skupin Rs je nezávisle H; alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; halogenalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; fenyl; benzyl; nebo heteroaryl;
    každá ze skupin R6 má nezávisle jeden z významů uvedených pro R4;
    každá ze skupin R? má nezávisle jeden z významů uvedených pro Rs)
    Re je H; alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkynyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; fenyl; benzyl; CN; CH2NH2; CH2NHR9; CH2NR9R9; CH2NHC(O)R9; CH2NR9C (O) R9; CH2NHC (O) NHR9; CH2NR9C (O) NHR9;
    CH2NR9C (O) NR9R9; CH2NHC (O) OR9; CH2NR9C (O) OR9; CH2NHSO2R9;
    CH2N (SO2R9) 2; nebo CH2NR9SO2R9;
    každá skupina R9 je nezávisle alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; alkynyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; fenyl; benzyl; heteroaryl; nebo CF3;
    R10 představuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, která obsahuje alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; halogenalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; cykloalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkynyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; fenyl; heteroaryl; heteroaryl-N-oxid; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; NO2; NH2;
    NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2;
    NR9C(O)NHR9; NR9C (O) NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9;
    N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; Sí(CH3)3 a B (OC (CH3) 2) 2;
    Ru znamená dva sousední substituenty, které tvoří 4-7 členný nearomatický kruh, případně obsahující až dva heteroatomy nezávisle vybrané z N, 0 a S; a
    Y je přímá vazba; -C(0)-; -C(O)-CH2-; -S(O)-; -S(02)-; -C(S)-; -CH2-; -C (-CH2-CH2)-; -CH(Rs)- nebo -C(R4)2-; ve volné formě nebo ve formě soli.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Ri je fenyl nebo heteroaryl, přičemž každý z nich je případně substituován Ri0; nebo fenyl případně substituovaný Rn; kde R10 představuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, která obsahuje alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; hydroxyalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkoxyalkyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; halogenalkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; cykloalkenyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkynyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku; fenyl; heteroaryl; heteroaryl-N-oxid; F; Cl; Br; I; OH; 0R9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C (O) NR9R9; NHC (O) OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9;
    N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9 a Si(CH3)3 a Rn je 5 nebo 6 členný nearomatický kruh, případně obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a vázaný ke dvěma sousedním atomům uhlíku.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde každá ze skupin R4, R5, R6 nebo R7 představuje nezávisle H; alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo benzyl.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde Re je H; alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nebo alkenyl obsahující
    2 až 6 atomů uhlíku.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I, podle nároku 1, kde X je přímá vazba nebo -CH2- a/nebo Y je -C(O)-..
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, podle nároku
    1, vyznačuj ící se tím, že způsob zahrnuje
    a) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X je přímá vazba, -CH2-, -CH2-CH2- nebo -CHR9- a Y je -C0-, -C(O)CH2-,
    -S (O) - nebo -S (02) -, amidaci sloučeniny obecného vzorce II kde Ri a R3 až Ra mají význam uvedený shora a X' je přímá vazba, -CH2-, -CH2-CH2- nebo -CHR9se sloučeninou obecného vzorce III
    R2-Y'-Az III kde R2 má význam uvedený shora, Y' je -CO-, -C(O)CH2-, SO- nebo -S(O2)- a A' je odštěpující se skupina, například Cl, Br nebo OH,
    b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X je přímá vazba a Y je -CH2-, podrobení sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována shora, kde X' je přímá vazba, reduktivní aminaci; nebo • · »»·· · ·· ·· ···· • · · · · 9 9 9 9 9 • 99 ··· ···· • · · ····· 9 9 9 9
    c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X je -CH2-, -CH2-CH2- nebo -CHR9- a Y je -CO-, -C(O)CH2-, -S(0)- nebo -S(O2)-, reakci sloučeniny obecného vzorce IV kde R2 až R8 a Y' mají význam uvedený shora, se sloučeninou obecného vzorce V
    Ri-X-Hal V kde Ri má význam uvedený shora a X'' je -CH2-nebo -CHR9-; a je-li to žádoucí, vzniklá sloučenina obecného vzorce I ve volné formě se převede na žádanou sůl nebo naopak.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivo.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s jejím farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  9. 9. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) první činidlo, kterým je sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, a
    b) alespoň jedno spolučinidlo.
  10. 10. Způsob prevence nebo léčby chorob zprostředkovaných interakcemi mezi receptory chemokinu a jejich ligandami u • · subjektu v případě potřeby takové léčby, vyznačuj ící se t í m, že se uvedenému subjektu podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
CZ20032723A 2001-04-09 2002-04-08 Bipiperidinylové deriváty a jejich použití jako inhibitorů chemokinových receptorů CZ20032723A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0108876.4A GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-04-09 Organic Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032723A3 true CZ20032723A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=9912541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032723A CZ20032723A3 (cs) 2001-04-09 2002-04-08 Bipiperidinylové deriváty a jejich použití jako inhibitorů chemokinových receptorů

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20040142920A1 (cs)
EP (1) EP1379504B1 (cs)
JP (1) JP4366079B2 (cs)
KR (1) KR100616039B1 (cs)
CN (1) CN100469767C (cs)
AR (1) AR035815A1 (cs)
AT (1) ATE446950T1 (cs)
AU (1) AU2002302511B2 (cs)
BR (1) BR0208741A (cs)
CA (1) CA2439241C (cs)
CZ (1) CZ20032723A3 (cs)
DE (1) DE60234167D1 (cs)
EC (1) ECSP034765A (cs)
ES (1) ES2335393T3 (cs)
GB (1) GB0108876D0 (cs)
HU (1) HUP0303724A3 (cs)
IL (1) IL157428A0 (cs)
MX (1) MXPA03009220A (cs)
NO (1) NO20034324L (cs)
NZ (1) NZ528712A (cs)
PE (1) PE20021004A1 (cs)
PL (1) PL363011A1 (cs)
PT (1) PT1379504E (cs)
RU (1) RU2296751C2 (cs)
SK (1) SK12422003A3 (cs)
WO (1) WO2002081449A1 (cs)
ZA (1) ZA200306432B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040013090A (ko) 2001-07-02 2004-02-11 아스트라제네카 아베 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 유용한 피페리딘 유도체
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE334680T1 (de) * 2002-10-04 2006-08-15 Ucb Sa 4-aminopiperidin-derivate, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB0223223D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
EP1569931B1 (en) 2002-12-13 2008-10-08 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1616862A4 (en) * 2003-04-18 2008-07-16 Ono Pharmaceutical Co HETEROCYCLIC NITROGEN COMPOUND AND USE THEREOF
FR2854158B1 (fr) 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2004249698A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as CCR-5 antagonists
CA2544377A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Schering Corporation Bipiperidinyl derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US20090124635A1 (en) * 2005-01-20 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina
US20080108586A1 (en) * 2006-09-06 2008-05-08 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
WO2008070758A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
US8410144B2 (en) 2009-03-31 2013-04-02 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
DK2683643T3 (da) 2011-03-09 2019-08-12 Richard G Pestell Prostatacancercellelinjer, gensignaturer og anvendelser deraf
HK1209673A1 (en) * 2012-05-14 2016-04-08 Prostagene Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
WO2015091420A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
CA2934133A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
EP3083594A1 (de) 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
ATE266673T1 (de) * 1996-09-10 2004-05-15 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19637043A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Aminoalkoholderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Reagenzien
DE19643331A1 (de) * 1996-10-21 1998-04-23 Thomae Gmbh Dr K 1-(4-Piperidinyl)-piperidinylene, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6391865B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
SK286968B6 (sk) * 1999-05-04 2009-08-06 Schering Corporation Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
JP4688381B2 (ja) * 1999-06-11 2011-05-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ケモカインレセプター活性のｎ−シクロペンチルモジュレーター
JP2004516237A (ja) * 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのピペリジンアミド類
WO2002022592A2 (en) * 2000-09-14 2002-03-21 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0223223D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002081449A1 (en) 2002-10-17
NO20034324D0 (no) 2003-09-26
ECSP034765A (es) 2003-10-28
AR035815A1 (es) 2004-07-14
ATE446950T1 (de) 2009-11-15
HUP0303724A3 (en) 2007-09-28
US20040142920A1 (en) 2004-07-22
NO20034324L (no) 2003-09-26
CN1501915A (zh) 2004-06-02
HUP0303724A2 (hu) 2004-03-01
CN100469767C (zh) 2009-03-18
JP4366079B2 (ja) 2009-11-18
NZ528712A (en) 2005-07-29
EP1379504B1 (en) 2009-10-28
RU2296751C2 (ru) 2007-04-10
GB0108876D0 (en) 2001-05-30
CA2439241C (en) 2010-06-08
PL363011A1 (en) 2004-11-15
DE60234167D1 (de) 2009-12-10
IL157428A0 (en) 2004-03-28
BR0208741A (pt) 2004-06-22
PE20021004A1 (es) 2003-01-03
ES2335393T3 (es) 2010-03-26
RU2003130642A (ru) 2005-04-10
AU2002302511B2 (en) 2005-08-04
KR20030087066A (ko) 2003-11-12
SK12422003A3 (sk) 2004-05-04
CA2439241A1 (en) 2002-10-17
EP1379504A1 (en) 2004-01-14
MXPA03009220A (es) 2004-01-29
KR100616039B1 (ko) 2006-08-28
PT1379504E (pt) 2010-01-04
JP2004525174A (ja) 2004-08-19
ZA200306432B (en) 2004-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032723A3 (cs) Bipiperidinylové deriváty a jejich použití jako inhibitorů chemokinových receptorů
AU2002302511A1 (en) Bipiperidinyl-derivatives and their use as chemokine receptors inhibitors
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
CA2722139C (en) Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders
US20040224967A1 (en) Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
EP0383579A1 (en) N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
NO339158B1 (no) Salt av arylamidin-derivat og anti-soppmiddel inneholdende dette
JP5067364B2 (ja) アシルアミノピペリジン化合物
US20080249111A1 (en) Piperdine Derivatives as CCR5 Inhibitors
PL196053B1 (pl) Pochodne etanosulfonylopiperydyny, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania pochodnych etanosulfonylopiperydyny i ich zastosowanie
JPWO2005030722A1 (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
CZ20003948A3 (cs) Derivát l-[(l-substituovaného-4- piperidinyl)methyl]-4-piperidinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický přípravek obsahující tento derivát, a meziprodukt pro tento derivát