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WO2015091420A1 - Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten - Google Patents

Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten Download PDF

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WO2015091420A1
WO2015091420A1 PCT/EP2014/077868 EP2014077868W WO2015091420A1 WO 2015091420 A1 WO2015091420 A1 WO 2015091420A1 EP 2014077868 W EP2014077868 W EP 2014077868W WO 2015091420 A1 WO2015091420 A1 WO 2015091420A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diabetic
compounds
formula
alkyl
given above
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2014/077868
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English (en)
French (fr)
Inventor
Eva Maria Becker-Pelster
Philipp BUCHGRABER
Anja BUCHMÜLLER
Karen Engel
Andreas GÖLLER
Herbert Himmel
Raimund Kast
Carsten Schmeck
Hanna Tinel
Frank Wunder
Joerg Keldenich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2016540565A priority patent/JP2017503778A/ja
Priority to US15/106,286 priority patent/US9624199B2/en
Priority to CA2934134A priority patent/CA2934134A1/en
Priority to CN201480075968.9A priority patent/CN106029657A/zh
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the invention relates to novel substituted bipiperidinyl derivatives, processes for their preparation, their use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, diabetic microangiopathies , diabetic ulcers on the extremities, in particular for the promotion of wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculation disorders, claudication intermittens and peripheral and autonomic neuropathies.
  • Adrenoreceptor Cfe receptors belong to the family of G-protein coupled receptors. They bind to the pertussis toxin-sensitive inhibitory G protein Gi and Go and decrease the adenylate cyclase activity. They are involved in the mediation of various physiological effects in different tissues after stimulation by endogenous catecholamines (epinephrine, norepinephrine), which are either released by synapses or reach the site of action via the blood. Cfe-AR play an important physiological role, mainly for the cardiovascular system but also in the central nervous system.
  • Cardiovascular changes such as the regulation of the contraction force of the heart, are regulated by the central modulation of sympathetic efferents. Furthermore, the sympathetic efference system also regulates direct effects on the smooth muscle cells and endothelial cells of the vessels.
  • the sympathetic system is involved in the regulation of the ejection performance of the heart but also in the control of the local perfusion of different vascular beds. This is also controlled by the Cfe-AR, which is involved in the regulation of peripheral resistance.
  • blood vessels are innervated with sympathetic nerve fibers that run in the adventitia and at their terminations Varicosities to release noradrenaline are located. Released norepinephrine modulates via the Cfe-AR in endothelial cells and smooth muscle cells the respective local vessel tonus.
  • Cfe-AR cardiovascular function in the periphery is also regulated by pre- and postsynaptic Cfe-AR.
  • Smooth muscle cells and endothelial cells express various Cfe-AR subtypes.
  • Activation of CfeA, CfeB and Cfec receptors on smooth muscle cells leads to contraction with resultant vasoconstriction (Kanagy, Clinical Science 109: 431-437, 2005).
  • the distribution of the respective receptor subtypes in the different vascular beds varies between species and between different vascular sizes.
  • CfeA-AR seem to be almost exclusively expressed in large arteries, while CfeB-AR contribute more to vascular tone in small arteries and veins.
  • ARCfeB appears to play a role in salt-induced hypertension (Gyires et al., Cfe-adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). Although the role of ARCfec on hemodynamics is not yet fully understood, ARCfec receptors appear to mediate venous vasoconstriction.
  • the adrenergic system may be activated, leading, for example, to hypertension, heart failure, increased platelet activation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, myocardial infarction, thrombosis, peripheral circulatory disorders, stroke and sexual dysfunction.
  • the pathophysiology of Raynaud's syndrome and scleroderma is largely unclear, but is associated with altered adrenergic activity.
  • patients with spastic Raynaud syndrome show a significantly increased expression of ARCFE receptors on their platelets.
  • diabetes mellitus In peripheral obstructive disease, diabetes mellitus is one of the most important comorbidities and also plays a decisive role in the course of disease (micro- and macroangiopathy). Higher expression of adrenoreceptor Cfec receptors associated with elevated catecholamine levels could be involved in these pathophysiological processes in diabetics.
  • Diabetic foot ulcers are the leading cause of hospitalization for diabetics.
  • the risk of diabetics developing diabetic foot ulcers during their lifetime is 15-25%, with 15% of all diabetic foot ulcers leading to amputation. 40-70% of all non-traumatic amputations worldwide are made on diabetics.
  • Risk factors for diabetic foot ulcers include trauma, poor metabolic control, sensory, motor and autonomic polyneuropathy, inappropriate footwear, infections and peripheral arterial disease.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel selective adrenoceptor Cfec receptor antagonists for the treatment and / or prophylaxis of diseases such.
  • diseases such as cardiovascular diseases, to provide in humans and animals.
  • peripheral circulatory disorders microangiopathies
  • WO 2005/042517, WO 2003/020716, WO 2002/081449 and WO 2000/066559 describe structurally similar bipiperidinyl derivatives as inhibitors of the CCR5 receptor, inter alia for the treatment of HIV.
  • WO 2005/077369 describes structurally similar bipiperidinyl derivatives as inhibitors of the CCR3 receptor, inter alia for the treatment of asthma.
  • WO 94/22826 describes structurally similar piperidines as peripherally vasodilators.
  • US 6444681 B 1 describes the general use of an a2C antagonist as a peripheral vasodilator.
  • the invention relates to compounds of the formula (I)
  • alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -cycloalkyloxy and aminocarbonyloxo,
  • benzyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from halogen;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered N-heterocycle
  • N-heterocycle may have two substituents which together with the carbon atom of the N-heterocycle to which they are bonded together form a 4- to 6-membered heterocycle, wherein said N-heterocycle may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxo, methyl and ethyl;
  • alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of Ci-C4-alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkoxy, trifluoromethoxy and phenoxy, wherein this phenoxy may in turn be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, and wherein heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C4-alkyl and C 3 -C6-cycloalkyl, wherein this alkyl in turn may be substituted by a substituent selected from the group consisting of, C 1 -C 3 -alkoxy, and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 4 is C 1 -C 4 -alkyl
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • a 1 is CH and A 2 is N;
  • a 1 is N and A 2 is CH;
  • a 1 and A 2 are CH;
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of formula (I) of the following Formulas and their salts, solvates and solvates of the salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as in the case of the compounds of formula (I), the following compounds not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example
  • X acid stands for different ratios of acid to the respective compound, for example 10: 1 to 1:10; 8: 1 to 1: 8; 7: 1 to 1: 7; 5: 1 to 1: 5; 4.5: 1 to 1: 4.5; 4: 1 to 1: 4; 3.5: 1 to 1: 3.5; 3: 1 to 1: 3; 2.5: 1 to 1: 2.5; 2: 1 to 1: 2; 1.5: 1 to 1: 1.5; and 1: 1.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner. For this purpose, preferably chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography using a chiral or achiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention includes all possible stereoisomeric forms of the compounds of formula (I) and their starting compounds, even if no stereoisomerism is indicated.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; due to the comparatively easy production and detectability, in particular with 3 H- or 14 C- Isotope labeled compounds suitable.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Alkyl per se and "Alk” and "alkyl” in alkoxy, alkoxyalkyl, alkylamino and alkoxycarbonyl are a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxyalkyl is, by way of example and by way of preference, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, n-propoxyethyl, isopropoxyethyl, n-butoxyethyl and tert-butoxyethyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having generally 3 to 6, preferably 3 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical as defined above that is polyhalogenated mono- or to the maximum possible number of substituents. In the case of polyhalogenation, the halogen atoms may be identical or different. In the context of the present invention, halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • N-heterocycle in the definition of the radicals R 1 and R 2 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical having 4 to 7 ring atoms with one N-heteroatom and up to 3 further heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N , SO and SO 2 , where a nitrogen atom may also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxidothiomorpholine and 1,1-dioxideothiomorpholine, more preferably azetidine, pyrrolidine , Piperidine, morpholine, and 1,1-dioxideothiomorpholine.
  • Heterocycle in the definition of the radicals R 1 and R 2 which has a common carbon atom with the N-heterocycle to which it is attached, represents a saturated or partially unsaturated monocyclic radical having 4 to 6 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and tetrahydropyran , more preferably azetidine and oxetane and even more preferably oxetane.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete. Preference is given to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is C 2 -C 6 -alkyl or benzyl
  • alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, and aminocarbonyloxo,
  • benzyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from fluorine and chlorine;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxidothiomorpholine or 1,1-dioxothiomorpholine,
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxidothiomorpholine and 1, 1-Dioxidothiomorpholin may be substituted with 1 to 3
  • Substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 2 - alkyl, Ci-C 2 alkoxy, Ci-C 2 alkoxy-Ci-C 2 - alkyl and halogen,
  • R 3 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkoxy;
  • a 1 is CH and A 2 is N;
  • a 1 is N and A 2 is CH; or
  • a 1 and A 2 are CH;
  • R 1 is C 2 -C 4 -alkyl or benzyl
  • alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 2 -alkoxy, and aminocarbonyloxo,
  • benzyl may be substituted with 1 or 2 fluoro substituents
  • R 2 is hydrogen or C 1 -C 2 -alkyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or 1,1-dioxothiomorpholine,
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine and 1,1-dioxideothiomorpholine may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, methoxymethyl and fluoro,
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine and 1,1-dioxideothiomorpholine may have two substituents which together with the carbon atom of the azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or 1,1-dioxideothiomorpholine to which they are bonded together, an azetidine or oxetane form,
  • azetidine and oxetane in turn may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of 3-methyl and 3-ethyl;
  • R 3 is selected from the group consisting of methyl and cyclopropylmethoxy
  • a 1 is CH and A 2 is N;
  • a 1 is N and A 2 is CH;
  • R 1 is selected from the group consisting of methoxyethyl, hydroxy-sec-butyl, sec-butyl carbamate, methoxy-sec-butyl and benzyl,
  • benzyl may be substituted with 1 to 2 fluoro substituents
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or 1,1-dioxothiomorpholine,
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine and 1,1-dioxideothiomorpholine may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of methyl, methoxy, methoxymethyl and fluoro,
  • azetidine may have two substituents which together with the carbon atom of the azetidine to which they are attached together form an oxetane, R 3 is selected from the group consisting of methyl and cyclopropylmethoxy;
  • a 1 is CH
  • a 2 is N;
  • a 2 is CH
  • a 1 and A 2 are CH;
  • R 1 is benzyl, wherein benzyl is substituted with 2 fluoro substituents
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl
  • R 1 is sec-butyl which may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and carbamate.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are 2-methoxymethyl-pyrrolidine, 3-methoxy-pyrrolidine, 4,4-difluoro-piperidine, 3-methyl-piperidine Morpholine, 1,1-dioxideothiomorpholine or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), and of their starting materials and intermediates, or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • X is halogen, preferably chlorine, fluorine or bromine, or sulionylmethane, in which A 1 is CH and A 2 is CH or N,
  • a 1 is CH
  • a 2 is CH or N and R 1 and R 2 have the meanings given above,
  • X is halogen, preferably chlorine, fluorine or bromine, or sulfonylmethane
  • X is halogen, preferably chlorine, fluorine or bromine, or sulfonylmethane, with the proviso that when X is halogen A 1 is CH and A 2 is CH or N, be reacted or
  • X is halogen, preferably chlorine, fluorine or bromine, or sulfonylmethane, with the proviso that when X is halogen, A 1 is CH and A 2 is CH or N, with compounds of the formula (VII)
  • a 1 and A 2 have the meanings given above,
  • R 4 is C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl or ethyl, and
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 ° C to 60 ° C at atmospheric pressure and optionally in the presence of a base.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or dimethylformamide, or acetic acid or glacial acetic acid, or dichloromethane, trichloromethane or 1, 2-dichloroethane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred are dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • Bases include, for example, organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • Reducing agents are, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride or borane-tetrahydrofuran; preference is given to sodium triacetoxyborohydride.
  • the preparation of the compounds of the formula (IV) may also comprise a process wherein
  • Reducing agents in a reaction according to process [L] may be, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, borane-tetrahydrofuran, or hydrogen in the presence of palladium catalysts.
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 ° C to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers, such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or dimethylformamide, or dichloromethane, trichloromethane or 1,2-dichloroethane. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dichloromethane.
  • Acids are, for example, hydrogen chloride and trifluoroacetic acid is preferably hydrogen chloride.
  • these acids are added dissolved in an inert solvent.
  • a preferred solvent for this is dioxane.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in a microwave apparatus, preferably in a temperature range of 100 ° C. up to 220 ° C at normal pressure up to 5 bar.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or N-methylmorpholinone, or dimethylformamide, or dichloromethane, trichloromethane, 1, 2-dichloroethane, or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. It is also possible to use at least one of the reactants, e.g. Morpholine to use as a solvent. Preference is given to n-propanol or morpholine.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or N-methylmorpholinone, or dimethylformamide, or dichloromethane, trichloromethan
  • reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Particularly preferred is acetonitrile.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. ⁇ , ⁇ '-diethyl, NN, '-dipropyl, NN-diisopropyl, NN-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-methylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-W- propyloxymethyl polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methyl- isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquino
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with propanephosphonic anhydride.
  • the dehydration reagents indicated in the reaction according to process [E] can be, for example, those described in connection with the reactions according to process [D].
  • the reducing agents specified in the reaction according to process [F] may be, for example, those described in connection with the reactions according to process [C] or [G].
  • reaction according to process [G] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C to 80 ° C at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or sodium, potassium or cesium bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred are potassium carbonate and sodium carbonate.
  • alkali carbonates e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate, or sodium, potassium or cesium bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred are potassium carbonate and sodium carbonate.
  • reaction according to process [H] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-diethyl, ⁇ , ⁇ , '- dipropyl, N, N'-diisopropyl-, ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) are suitable as dehydrating reagents in this case, for example.
  • N'-ethylcarbodiimide hydrochloride EDC
  • N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene PS-carbodiimide
  • carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride (T3P), or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazol-1-
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • the compounds of formula (VIII) can be prepared by saponifying the carboxylic acid ester of compounds of formula (XI).
  • the saponification is generally carried out in inert solvents in the presence of at least one base, preferably in a temperature range from 0 ° C to 90 ° C at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali hydroxides, e.g. Lithium or sodium hydroxide, each of which may be used in the form of an aqueous solution. Preference is given to aqueous solutions of lithium hydroxide and sodium hydroxide.
  • Inert solvents are, for example, polar solvents such as alcohols, for example methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or N-methylmorpholine. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred are dioxane, ethanol and mixtures of tetrahydrofuran and methanol.
  • Reducing agents in a reaction according to process [H] may be, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride or borane-tetrahydrofuran.
  • reaction according to process [I] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Particularly preferred is acetonitrile.
  • Carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-diethyl, ⁇ , ⁇ , '- dipropyl, N, N'-diisopropyl-, ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) are suitable as dehydrating reagents in this case, for example.
  • N'-ethylcarbodiimide hydrochloride EDC
  • N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene PS-carbodiimide
  • carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride (T3P), or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazol-1-
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate or sodium, potassium or cesium bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium, potassium or cesium carbonate or sodium, potassium or cesium bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with propanephosphonic anhydride.
  • Reducing agents in a reaction according to method [J] may be, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride or borane-tetrahydrofuran.
  • the invention furthermore relates to a process for preparing the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, which process comprises reactions according to the previously described processes, selected from a group comprising the combinations
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • R 1 is benzyl, wherein benzyl is substituted with 2 fluoro substituents
  • R 4 is C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl or ethyl
  • a 1 and A 2 are CH;
  • the compounds of the present invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum, including valuable pharmacokinetic properties. These are selective adrenoreceptor Cfec receptor antagonists, which lead to a vascular relaxation and / or platelet aggregation inhibition and / or to a reduction in blood pressure and / or to an increase in the coronary or peripheral blood flow.
  • diseases preferably of cardiovascular diseases, diabetic microangiopathies, diabetic ulcers on the Extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies in humans and animals.
  • diseases preferably of cardiovascular diseases, diabetic microangiopathies, diabetic ulcers on the Extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies in humans and animals.
  • the compounds of the present invention show disease-selective enhancement of peripheral blood flow (micro and macrocirculation) under pathophysiologically altered conditions, e.g. as a result of diabetes mellitus or atherosclerosis.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment of cardiovascular diseases such as, for example, the treatment of hypertension, primary and / or secondary prevention and treatment of cardiac insufficiency, the treatment of stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases (eg peripheral occlusive disease).
  • cardiovascular diseases such as, for example, the treatment of hypertension, primary and / or secondary prevention and treatment of cardiac insufficiency, the treatment of stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases (eg peripheral occlusive disease).
  • the compounds of the invention may be used to treat primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on extremities, diabetic erectile dysfunction, CREST syndrome, erythematosis , Onychomycosis, tinnitus, dizziness, sudden hearing loss, Meniere's disease as well as rheumatic diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of respiratory distress syndromes and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), of acute and chronic renal insufficiency and for the promotion of wound healing and in particular of diabetic wound healing.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus.
  • Examples of concomitant and / or consequential diseases of diabetes mellitus are diabetic heart diseases such as diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular disease (MVD), diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, hypertension, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, stroke, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on the extremities and diabetic foot syndrome.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are also suitable for promoting diabetic wound healing, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • the promotion of wound healing of diabetic foot ulcers for example, is defined as an improvement in wound closure.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of episodes of cerebral infarction (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischemia and traumatic brain injury , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain.
  • Apoplexia cerebri Apoplexia cerebri
  • the compounds of the invention can be used to combat pain.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prevention of micro- and macrovascular damage (vasculitis), reperfusion damage, arterial and venous thrombosis, edema, cancer (skin cancer, liposarcoma, carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, pancreas , Lung, kidney, ureter, prostate and genital tract), diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders (stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression, multiple sclerosis, schizophrenia), inflammatory diseases, autoimmune diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, asthma), kidney disease (glomerulonephritis), thyroid disease (hyperthyroidism), hyperhidrosis, pancreatic diseases (pancreatitis), liver fibrosis, skin diseases (psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, dermatitis,
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks, and thrombotic and thromboembolic stroke and pulmonary hypertension.
  • STEMI myocardial infarction with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive disease such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion in patients with valvular heart disease or with intravascular bodies such.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • intravascular bodies such as atrial fibrillation
  • Artificial heart valves, catheters, intra-aortic balloon counterpulsation and pacemaker probes are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for primary and / or secondary prevention and treatment of cardiac insufficiency.
  • cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, valvular heart failure, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, Pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
  • the compounds according to the invention are very particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, in particular heart
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention are adrenoreceptor oc2C receptor antagonists for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic ulcers to the Extremities, diabetic foot ulcers, for promoting diabetic wound healing and promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention are medicaments containing at least one adrenoreceptor oc2C receptor antagonists, in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic heart disease , diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for promoting diabetic wound healing, and Promote wound healing of diabetic foot ulcers.
  • the present invention further provides medicaments containing at least one adrenoreceptor oc2C receptor antagonist, in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, for the treatment and / or prophylaxis of diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic cardiac insufficiency, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for promoting diabetic wound healing, and for promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • adrenoreceptor oc2C receptor antagonist in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients
  • Another object of the present invention are medicaments containing at least one competitive adrenoceptor oc2C receptor antagonists, in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic Heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for the promotion of diabetic wound healing and to promote wound healing of diabetic foot ulcers.
  • diabetes mellitus diabetic Heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy,
  • Another object of the present invention are medicaments containing at least one competitive adrenoreceptor oc2C receptor antagonists in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of the lipid metabolism changing agents, antidiabetic agents, blood pressure lowering agents, sympathetic tone lowering agents, circulation-promoting and / or antithrombotic acting And antioxidants, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists, organic nitrates and NO donors, IP receptor agonists, positive inotropic compounds, calcium sensitizers, ACE inhibitors, cGMP and cAMP modulating compounds, natriuretic Peptides, NO-independent stimulators of guanylate cyclase, NO-independent activators of guanylate cyclase, inhibitors of human neutrophil elastase, the signal transduction cascade inhibiting compounds, the energy metabolism of the heart modulating compounds, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitor
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic retinopathy , diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on extremities, diabetic foot ulcers, for promoting diabetic wound healing and promoting wound healing of diabetic foot ulcers, in humans and animals by administration of an effective amount of at least one adrenoreceptor oc2C receptor antagonist or of a drug containing at least one adrenoreceptor oc2C receptor antagonist.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, diabetic ulcers on the extremities, diabetic foot ulcers, for promotion diabetic wound healing and promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of concomitant and / or secondary diseases of diabetes mellitus, diabetic heart disease, diabetic coronary heart disease, diabetic coronary micro vascular heart disease, diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, diabetic microangiopathy, diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on extremities, diabetic foot ulcers, for promoting diabetic wound healing and promoting wound healing of diabetic foot ulcers, in humans and animals by administration of an effective amount of at least one competitive adrenoreceptor oc2C receptor Antagonist or a drug containing at least one competitive adrenoreceptor oc2C receptor antagonist.
  • Adrenoceptor oc2C receptor antagonists for the purposes of the present invention are receptor ligands or compounds that block or inhibit adrenoreceptor oc2C receptor agonist-mediated biological responses.
  • Adrenoceptor oc2C receptor antagonists for the purposes of the present invention may be competitive antagonists, non-competitive antagonists, inverse agonists or allosteric modulators.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • lipid metabolism-altering active substances examples include: lipid metabolism-altering active substances, antidiabetics, blood pressure depressants, circulation-promoting and / or antithrombotic agents and antioxidants, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists, organic nitrates and NO Donors, IP receptor agonists, positive inotropic compounds, ACE inhibitors, cGMP and cAMP modulating compounds, human neutrophil elastase inhibitors, signal transduction cascade inhibiting compounds, heart energy modulating compounds, chemokine receptor antagonists, p38 kinase Inhibitors, NPY agonists, orexin agonists, anorectics, PAF-AH inhibitors, antiphlogistics (COX- Inhibitors, LTB4 receptor antagonists, LTB4 synthesis inhibitors), analgesics (aspirin), antidepressants and other psychotropic drugs.
  • lipid metabolism-altering active substances examples include antidia
  • the compounds according to the invention can preferably be combined with one or more of the following active substances:
  • the lipid metabolism-changing active ingredients by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors from the class of statins, such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin, inhibitors of HMG CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475, ACAT inhibitors such as by way of example and preferably melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors as exemplified and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside, polymeric bile acid adsorbents, such as by way of example and preferably cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholestas
  • Implitapide or JTT-130 lipase inhibitors such as by way of example and preferably orlistat, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors such as, by way of example and by way of preference torcetrapib, dalcetrapib (JTT-705) or CETP vaccine (Avant), PPAR- ⁇ - and / or PPAR- ⁇ agonists such as, by way of example and by way of illustration, pioglitazone or rosiglitazone and / or endurobol (GW-501516), RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators,
  • Thyroid hormones and / or thyroid mimetics such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3), ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists as exemplified and preferably rimonabant or surinabant (SR-147778), leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists, niacin receptor agonists such as, by way of example and by way of preference, niacin, acipimox, acifran or radecol, and antioxidants / Radical scavengers such as, by way of example and by way of preference, probucol, succinobucol (AGI-1067), BO-653 or AEOL-10150;
  • antidiabetics are preferably insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic Understood agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists. Sulphonylureas which are exemplary and preferably named tolbutamide, glibenclamide,
  • Glimepiride, glipizide or gliclazide, as biguanide is exemplary and preferably called metformin
  • meglitinide derivatives are exemplary and preferably called repaglinide or nateglinide
  • glucosidase inhibitors are exemplary and preferably called miglitol or acarbose, oxadiazolidinones, thiazolidinediones
  • Agonists inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, and potassium channel openers, e.g. those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861;
  • hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem, angiotensin AII antagonists such as, for example and preferably, losartan, valsartan, candesartan, embusartan or telmisartan, ACE inhibitors , such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril, beta-receptor blockers, such as, by way of example and by way of preference, propranolol,
  • Sympathetic tone lowering agents such as, for example and preferably, reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, or in combination with a potassium channel agonist such as, by way of example and by way of illustration, minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, such as by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine, cilostazol or dipyridamole, or anticoagulants such as thrombin inhibitors such as, by way of example and preferably, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as by way of example and preferably tirofiban or Abciximab, a factor Xa inhibitor exemplified and preferably rivaroxaban, edoxaban (DU-176b), apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM -17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428, with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative or with a vitamin K antagonist, as exemplified and preferably coumarin;
  • LMW low molecular weight
  • Aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists such as, by way of example and by way of illustration, spironolactone, eplerenone or finerenone;
  • Vasopressin receptor antagonists such as, by way of example and by way of illustration, conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or satavaptan (SR-121463);
  • IP receptor agonists such as, by way of example and not least, iloprost, treprostinil, beraprost and selexipag (NS-304);
  • Positive-inotropic compounds such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine or dobutamine;
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil sildenafil
  • Vardenafil tadalafil
  • PDE 3 inhibitors such as milrinone
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • ⁇ NO and heme-independent activators of guanylate cyclase in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510; • inhibitors of human neutrophil elastase (HNE), such as Sivelestat and DX-890 (Reltran);
  • HNE human neutrophil elastase
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • diuretics beta-receptor blockers
  • organic nitrates and NO Donors ACE inhibitors
  • angiotensin AII antagonists aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists
  • vasopressin receptor antagonists platelet aggregation inhibitors and anticoagulants, and their use for the treatment and / or prevention of the aforementioned disorders.
  • Particularly preferred in the context of the present invention is the use of at least one of the compounds according to the invention in a method for promoting diabetic wound healing and for the treatment and / or prevention of diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting the wound healing of diabetic foot ulcers, wherein the compound of the formula (I) in addition to one or more of the following physical and / or topical therapies: wound management such as dressings, wound excision, weight loss on fitted footwear, PDGF (Regranex), hyperbaric oxygen therapy, wound therapy with negative pressure.
  • wound management such as dressings, wound excision, weight loss on fitted footwear, PDGF (Regranex), hyperbaric oxygen therapy, wound therapy with negative pressure.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compounds according to the invention which release the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (eg hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, Powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • the oral application is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Another object of the present invention is a compound of formula (I), as described above, for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of diabetic microangiopathies, diabetic wound healing, diabetic ulcers on the extremities, in particular Promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardiovascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication , and peripheral and autonomic neuropathies.
  • Another object of the present invention is a compound of formula (I), as described above, for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of cardiac insufficiency, peripheral and cardiovascular diseases, thromboembolic disorders and ischemia, peripheral circulatory disorders , Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, and CREST syndrome, as well as diabetic wound healing, especially to promote wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention is a compound of formula (I), as described above, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of diabetic microangiopathies, diabetic wound healing, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promotion wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile Dysfunction, diabetic cardiac insufficiency, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardiovascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies.
  • Another object of the present invention is the use of a compound of formula (I), as described above, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of cardiac insufficiency, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischemia, peripheral Circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, and CREST syndrome, as well as diabetic wound healing, especially to promote wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention is a medicament containing a compound of formula (I), as described above, in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of the lipid metabolism-changing agents, antidiabetic agents, blood pressure depressants, sympathetic tone lowering agents , circulatory and / or antithrombotic agents, and antioxidants, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists, organic nitrates and NO donors, IP receptor agonists, positively inotropic compounds, calcium sensitizers, ACE inhibitors, cGMP and cAMP modulating compounds, natriuretic peptides, NO-independent guanylate cyclase stimulators, NO-independent activators of guanylate cyclase, inhibitors of human neutrophil elastase, the signal transduction cascade inhibiting compounds, modulate the energy metabolism of the heart compounds, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY
  • Another object of the present invention is a medicament according to the preceding statements for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of heart failure, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, and CREST syndrome, as well as for diabetic wound healing, especially for promoting wound healing of diabetic foot ulcers.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of diabetic microangiopathies, diabetic wound healing, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile Dysfunction, diabetic cardiac insufficiency, diabetic coronary microvascular heart disease, peripheral and cardiovascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disorders, intermittent claudication, and peripheral and autonomic neuropathies in humans and animals by administration of an effective amount at least one compound of the formula (I) as described above, or of a drug as described above.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary forms of heart failure, peripheral and cardial vascular diseases, thromboembolic disorders and ischaemia, peripheral circulatory disorders, Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, intermittent claudication, peripheral and autonomic neuropathies, and CREST syndrome, as well as for diabetic wound healing, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, in humans and animals by administering an effective amount of at least one compound of formula (I) as described above, or a drug as described above.
  • Instrument MS Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2min 98% A-> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • the microwave reactor used was a Biotage Initiator TM device.
  • the aqueous phase was extracted once with 100 ml of dichloromethane and the combined organic phases were washed twice with 100 ml of saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue obtained was brought into solution with about 50 ml of dichloromethane and admixed with 20 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane. The mixture was stirred for about 10 minutes, then evaporated and the resulting solid residue was stirred with diethyl ether.
  • the product was filtered off, washed with ether and dried under HV. 10.7 g (49% of theory) of the target compound were obtained.
  • the precipitate which precipitated out was filtered, washed twice with in each case about 400 ml of tert-butyl methyl ether and dried in vacuo at about 60 ° C. 154 g (97% of theory) of the target product were obtained.
  • the aqueous phase was then extracted once more with about 200 ml of dichloromethane.
  • the United organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was stirred in about 200 ml of diethyl ether.
  • the precipitated solid was filtered off, washed with a little diethyl ether and dried under HV. 17.70 g (88% of theory) of the target compound were obtained.
  • Antagonism on the adrenoreceptor iA was tested on a recombinant human iA receptor CHO cell line, which additionally expresses recombinant mtAeq (mitochondrial aequorin).
  • Antagonism on the adrenoceptor oi2A was tested on a recombinant human oi2A-Gal6 receptor fusion protein CHO cell line (PerkinElmer Life Sciences), which additionally expresses recombinant mtAeq.
  • Antagonism on the adrenoreceptor oi2B was tested on a recombinant human oi2B receptor CHO cell line (PerkinElmer Life Sciences), which additionally expresses recombinant mtAeq.
  • Antagonism on the adrenoreceptor 012c was tested on a recombinant human 012c receptor CHO cell line which additionally also recombinantly expresses a chimeric G protein (Gaqi3) and mtOb (mitochondrial obelin).
  • Cells were cultured at 37 ° C and 5% CO2 in Dulbecco's modified Eagle's medium / NUT mix F12 with L-glutamine, which additionally contained 10% (v / v) inactivated fetal calf serum, 1 inM sodium pyruvate, 0.9 niM sodium bicarbonate, 50 U / ml of penicillin, 50 g / ml streptomycin, 2.5 g / ml amphotericin B and 1 mg / ml geneticin. The cells were passaged with enzyme free Hank's based cell dissociation buffer. All cell culture reagents used were from Invitrogen (Carlsbad, USA).
  • Luminescence measurements were performed on white 384-well microtiter plates. 2000 cells / well were plated in a volume of 25 ⁇ and incubated for one day at 30 ° C and 5% CO2 in cell culture medium with coelenterazine and (2: 5 ⁇ g / ml; aia / c and 012c: 2.5 ⁇ g / ml) cultured. Serial dilutions of the test substances (10 ⁇ ) were added to the cells.
  • ai and oi2 adrenergic receptor are stably lysed over expressing CHO cells and then centrifuged differentially. After lysis in binding buffer (50 mM tris- (hydroxymethyl) -aminomethane / IN hydrochloric acid, 5 mM magnesium chloride, pH 7.4) with an Ultra Turrax (Jahnke & Kunkel, Ika-Werk), the homogenate is treated with 1000 g at 4 ° C for 10 min centrifuged. The resulting sediment is discarded and the supernatant is centrifuged at 20000g at 4 ° C for 30 min.
  • binding buffer 50 mM tris- (hydroxymethyl) -aminomethane / IN hydrochloric acid, 5 mM magnesium chloride, pH 7.4
  • an Ultra Turrax Jahnke & Kunkel, Ika-Werk
  • the radioligands 3 H-MK-912 (2.2-3.2 TBq / mmol, PerkinElmer) (0.4 nM at a 2C- adrRez and 1 nM at oi2A-adrRez), 0.25 nM 3 H-prazosin (aiAc-adrRez; 2.6 - 3.3 TBq / mmol, PerkinElmer), 0.25 nM 3 H-rauwolscine (oi2B-adrRez, 2.6-3.2 TBq / mmol, PerkinElmer) for 60 minutes with 5-20 ⁇ g cell membranes in binding buffer (total test volume 0.2 ml) in the presence of the test substances incubated at 30 ° C in 96-well filter plates (FC / B glass fiber, Multiscreen Millipore).
  • the rats are tracheotomized and artificially ventilated (frequency: 60 breaths / min, inspiration to expiration ratio: 50:50, positive end expiratory pressure: 1 cm H 2 O, tidal volume: 10 ml / kg bw, FIO 2 : 0.5 ).
  • the anesthesia is maintained by isoflurane inhalation anesthesia.
  • Left ventricular pressure is determined via the left carotid artery using a Millar microtip catheter (Miliar SPR-320 2F).
  • the derived parameters are systolic left ventricular pressure (sLVP), enddiastolic ventricular pressure (LVEDP), contractility (+ dPdt) and relaxation force (-dPdt).
  • sLVP systolic left ventricular pressure
  • LVEDP enddiastolic ventricular pressure
  • -dPdt relaxation force
  • Wistar rats 250 - 350 g Wistar rats (Hsd Cpb: Wu) or ZDF rats weighing 330 - 520 g (ZDF / Crl-Lepr fa / fa) are anesthetized using 2.5% isoflurane in the oxygen-nitrous oxide mixture (40:60).
  • the anesthetized rat is placed supine and then the left carotid artery and the right femoral artery are carefully dissected free. Blood flow is measured by attaching flow probes (Transonic Flowprobe) to the vessels.
  • the introduction of a PE50 arterial catheter into the left femoral artery determines the blood pressure and the heart rate (Transducer Ref. 5203660: Fa. Braun CH).
  • the substance is administered as a bolus or continuous infusion via a venous catheter in the left femoral vein.
  • the right external iliac artery is ligated under sterile conditions.
  • the femoral artery must also be ligated in order to produce a reduced perfusion.
  • the test animals are treated orally, intragastrically (gastric tube, feed or drinking water intake), intraperitoneally, intravenously, intraarterially, intramuscularly, by inhalation or subcutaneously with the test substances.
  • test substances are administered once or several times a day or several times daily or parenterally daily or there is a continuous application via subcutaneously implanted osmotic minipumps (eg Alzet pumps). Microperfusion and temperature of the lower extremities are documented during the trial.
  • the rats are under anesthesia, a temperature-sensitive laser Doppler probe (Periflux) glued to the paws and thus measured micro perfusion and skin temperature.
  • samples such as blood (interim diagnosis) and other body fluids, urine or organs are taken to perform further in vitro tests or blood pressure and heart rate are measured via a catheter in the carotid artery to document hemodynamics.
  • blood pressure and heart rate are measured via a catheter in the carotid artery to document hemodynamics.
  • the animals are killed painlessly.
  • MED minimum effective doses
  • mice eg eNOS knock out mice, wild-type mice C-57 B16 or ApoE knock out mice
  • mice are caged and trained in cages with an impeller 4-5 weeks before the start of the experiment.
  • the movements of the mice in the impeller are recorded by a photocell using a computer and different running parameters such as the daily running distance, the individual distances covered, but also their temporal distribution over the day determined.
  • the animals are randomized according to their natural running behavior in groups (8-12 animals) (control group, sham group and one or more substance groups).
  • test animals are treated orally, intragastrically (gastric tube, feed or drinking water intake), intraperitoneally, intravenously, intraarterially, intramuscularly, by inhalation or subcutaneously with the test substances.
  • the test substances are administered once or several times daily or repeatedly enterally or parenterally daily for up to 5 weeks or there is a continuous application via subcutaneously implanted osmotic minipumps. The running behavior of the animals is observed and recorded over several weeks after the operation.
  • test substances are administered once or several times daily for enteral or parenteral use daily for up to 5 weeks or there is a continuous application via subcutaneously implanted osmotic mini pumps (eg Alzet pumps).
  • Closure pressures of the animals are measured before surgery (subsequent randomization) and once a week for a period of up to 2 months after surgery.
  • the rats are placed under anesthesia an inflatable cuff around the hind legs and glued a temperature-controllable laser Doppler probe (Periflux) on the paws.
  • the cuffs are inflated until no blood flow is measured by the laser Doppler probes. Subsequently, the pressure of the cuffs is continuously graduated and the pressure determined, at which blood flow is detected again.
  • diuresis is performed on a regular basis before or under prolonged treatment with the test substances.
  • the test animals are treated orally, intragastrically (gastric tube, feed or drinking water intake), intraperitoneally, intravenously, intraarterially, intramuscularly, by inhalation or subcutaneously with the test substances.
  • the test substances are administered once or several times daily or parenterally daily or there is a permanent application via subcutaneously implanted osmotic minipumps (for example Alzet pumps).
  • the plasma and urine parameters are determined throughout the duration of the experiment.
  • the animals are ventilated via the ventilator with a constant breathing volume, so that an end-tidal CO 2 concentration of about 5% is achieved. Ventilation takes place with room air, enriched with approx. 30% oxygen (normoxie).
  • a fluid-filled catheter is inserted into the femoral artery to measure blood pressure implanted.
  • a 2-lumiger Swan-Ganz catheter is ® jugularis on the V. into the pulmonary artery washed in (distal lumen for measuring the pulmonary arterial pressure, proximal lumen for measuring the central venous pressure).
  • a temperature sensor at the tip of the catheter determines the continuous cardiac output (CCO).
  • the blood flow is measured on different vascular beds such as the coronary artery, the carotid artery or the femoral artery by attaching flow probes (Transonic Flowprobe) to the respective vessels.
  • Left ventricular pressure is measured after the introduction of a Mikro-Tip catheter (Millar Instruments ®) through the carotid artery into the left ventricle and, derived from the dP / dt as a measure of contractility.
  • Substances are administered iv via the femoral vein or intraduodenally as a cumulative dose-response curve (bolus or continuous infusion).
  • the hemodynamic signals are recorded and evaluated by means of pressure transducers / amplifiers and PONEMAH ® as data acquisition software.
  • the Cable is connected to the pacemaker ( Logos® , Biotronik, Germany), which is positioned in a small subcutaneous pocket between the shoulder blades, and only 7 days after the procedure, ventricular pacing to achieve heart failure at a rate of 220 beats / min Period of 10-28 days started.
  • the pacemaker logos® , Biotronik, Germany
  • Rats forced to swim in a narrow space with no escape, adapt after a first phase of increased activity, adopting a characteristic immobile posture, and only making absolutely necessary movements to keep their heads above water to keep.
  • This immobility can be reduced by a number of clinically active antidepressants (eg, Cryan JF, Markou A, Lucki I. Trends in Antidepressant Activity in Rodents: Recent Developments and Future Needs, Trends Pharmacol., 2002, 23: 238-245).
  • the method used here is based on the protocol of Porsolt et al. (Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural Despair in rats: Eur. J. Pharmacol.
  • the training session (15 min duration) is performed prior to the substance treatment without recording the behavior to accustom the rats to the 5 minute test session 24 hours later.
  • the rats are placed one at a time in the water-filled cylinders, which are visually separated from each other. After the session, the rats are removed from the water and dried.
  • the rats are treated with the test substance or the vehicle solution approximately 24, 5 and 1 h before the test session, the first application is administered immediately after the training session.
  • 3 Substance applications prior to the test session lead to more stable pharmacological results than a single application.
  • the test sessions are electronically recorded by a video surveillance camera and analyzed off-line by computer after storage. The behavioral analysis is performed on each animal by 3-4 independent observers scoring the total time of immobility in seconds during the 5 minute test session.
  • Passive behavior or immobility is defined as a rat floating in an upright position in the water with only small movements to keep the head above water or to keep your body in a balanced stable position.
  • active behavior is characterized by active swimming movements, e.g. violent movements of the fore or hind legs and / or the tail, climbing or diving.
  • the duration of observed immobility by the investigators is averaged per animal and treatment group. Differences in the duration of immobility between groups are statistically examined by ANOVA or a suitable non-parametric test with p ⁇ 0.05 as significance level.
  • Radiotelemetric measurement of blood pressure and heart rate on conscious rats For the following measurements on awake rats, a commercially available telemetry system from Data Sciences International DSI, USA, is used. The system consists of 3 main components: (1) implantable transmitters (Physiotel® telemetry transmitters), (2) receivers (Physiotel® receivers) connected to one (3) data acquisition computer through a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix). The telemetry system enables a continuous recording of blood pressure, heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the telemetry transmitters used are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the fasted animals are anesthetized with isoflurane (IsoFlo®, Abbott, initiation 5%, condition 2%) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • isoflurane IsoFlo®, Abbott, initiation 5%, condition 2%)
  • tissue adhesive Vetbond TM, 3M
  • an antibiotic (Ursocyclin® 10%, 60 mg / kg s.c., 0.06 ml / 100 g body weight, Serumwerk Bernburg AG, Germany) and an analgesic (Rimadyl®, 4 mg / kg s.c, Pfizer, Germany) are administered for infection prevention.
  • the telemetry measuring device is configured for 24 animals.
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (RPC-1 receiver, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch and are switched to transmission during the test run.
  • the radiated signals can be acquired online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly.
  • duration is measured for 10 seconds: (1) systolic blood pressure (SBP), (2) diastolic blood pressure (DBP), (3) mean arterial pressure (MAP), (4) heart rate (HR) and (5) activity ( ACT). These parameters are measured after the application for 24 hours.
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1, DSI). Evaluation:
  • the collected individual data is sorted using the Analysis software (Dataquest TM A.R.T. 4.1 Analysis).
  • the blank value is taken as the mean value of the preprocess (i.e., before substance application) (4 absolute values) and compared with the absolute value of the measurement, giving the% deviation.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minute average).
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension. production:
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels is complete, it is stirred for about 6 hours.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ ) and filled under aseptic conditions in heat sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Bipiperidinyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention diabetischer Mikroangiopathien, diabetischer Geschwüre an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST- Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.

Description

SUBSTITUIERTE BIPIPERIDINYL-DERIVATE ALS ADRENREZEPTOR ALPHA 2C ANTAGONISTEN
Die Erfindung betrifft neue substituierte Bipiperidinyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST- Syndrom, Mikrozirkulations-störungen, Claudicatio intermittens und peripheren und autonomen Neuropathien.
Adrenoreceptor Cfe Rezeptoren (Cfe-ARs) gehören zur Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Sie binden an die Pertussis-Toxin sensitiven inhibitorischen G Protein Gi und Go und verringern die Adenylatcyclase Aktivität. Sie sind an der Vermittlung von diversen physiologischen Effekten in unterschiedlichen Geweben nach Stimulation durch endogene Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) beteiligt, die entweder von Synapsen freigesetzt werden oder über das Blut den Wirkort erreichen. Cfe-AR spielen eine wichtige physiologische Rolle, hauptsächlich für das kardiovaskuläre System aber auch im zentralen Nervensystem. Biochemische, physiologische und pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, dass neben verschiedenen OCi-AR drei Cfe-AR Subtypen (CfeA, CfeB und Cfec) in vielen kardiovaskulär relevanten Zielzellen und Geweben existieren, was sie zu attraktiven Zielproteinen für therapeutische Interventionen macht. Allerdings bleibt bis heute die Aufklärung der präzisen physiologischen Aufgabe der Rezeptoruntertypen schwierig, da es an hoch selektiven Liganden und/oder Antagonisten der jeweiligen Cfe-AR mangelt (Gyires et al., Cfe-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009; Tan und Limbird, The Cfe-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors, 2005, 241-265).
Kardiovaskuläre Veränderungen wie zum Beispiel die Regulation der Kontraktionskraft des Herzens werden zum einen durch die zentrale Modulation der sympathischen Efferenzen reguliert. Desweiteren reguliert das sympathische Efferenzsystem auch direkte Effekte auf die Glattmuskelzellen und Endothelzellen der Gefäße. So ist das sympathische System an der Regulation der Auswurfleistung des Herzens aber auch an der Steuerung der lokalen Durchblutung unterschiedlicher Gefäßbetten beteiligt. Dies wird auch über die Cfe-AR gesteuert, die an der Regulation des peripheren Widerstands beteiligt sind. So sind Blutgefäße mit sympathischen Nervenfasern innerviert, die in der Adventitia verlaufen und an deren Endigungen sich Varikositäten zur Freisetzung von Noradrenalin befinden. Freigesetztes Noradrenalin moduliert über die Cfe-AR in Endothelzellen und Glattmuskelzellen den jeweiligen lokalen Gefäß tonus.
Zusätzlich zu den Effekten auf die sympathischen Efferenzen wird die kardiovaskuläre Funktion in der Peripherie auch durch prä- und postsynaptische Cfe-AR reguliert. Glattmuskelzellen und Endothelzellen exprimieren verschiedene Cfe-AR Subtypen. Die Aktivierung von CfeA, CfeB und Cfec Rezeptoren auf Glattmuskelzellen führt zur Kontraktion mit resultierender Vasokonstriktion (Kanagy, Clinical Science 109:431-437, 2005). Jedoch variiert die Verteilung der jeweiligen Rezeptorsubtypen in den unterschiedlichen Gefäßbetten, zwischen den Spezies und zwischen unterschiedlichen Gefäßgrößen. So scheinen CfeA-AR nahezu exklusiv in großen Arterien exprimiert zu werden, während CfeB-AR mehr zum Gefäßtonus in kleinen Arterien und Venen beitragen. ARCfeB scheint eine Rolle zu spielen bei der Salz-induzierten Hypertonie (Gyires et al., Cfe-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). Obwohl die Rolle von ARCfec auf die Hämodynamik noch nicht voll verstanden ist, scheinen ARCfec Rezeptoren eine venöse Vasokonstriktion zu vermitteln. Sie sind auch an der kälteinduzierten Verstärkung von Adrenoceptor induzierter Vasokonstriktion beteiligt (Chotani et al., Silent Cfec adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083, 2000; Gyires et al., Cfe-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447- 453, 2009). Kälte und andere Faktoren (z.B. Gewebeproteine, Östrogen) regulieren die funktionale Kopplung von ARCfec zu intrazellulären Signal wegen (Chotani et al., Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate Cfec adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76, 2005). Deswegen ist es sinnvoll, selektive Inhibitoren AR-Cfe Subtypen auf ihre periusionsmodulierende Wirkung auf unterschiedliche Gefäßbetten unter unterschiedlichen pathophysiologischen Bedingungen zu untersuchen.
Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das adrenerge System aktiviert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, erhöhter Plättchenaktivierung, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Thrombosen, peripheren Durchblutungsstörungen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann. So ist zum Beispiel die Pathophysiologie von Raynaud Syndrom und Sklerodermie weitgehend unklar, wird aber mit einer veränderten adrenergen Aktivität in Zusammenhang gebracht. So zeigen z.B. Patienten mit spastischem Raynaud Syndrom eine signifikant erhöhte Expression von ARCfe Rezeptoren auf ihren Thrombozyten. Dies könnte in Zusammenhang stehen mit den vasospastischen Attacken, die bei diesen Patienten beobachtet werden (Keenan und Porter, Cfe-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynauds Syndrome, Surgery, V94(2), 1983). Eine auf die Beeinflussung des aktivierten adrenergen Systems in Organismen abzielende Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringer Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Insbesondere bei Diabetikern, die oft zu hohen Catecholaminspiegel aufweisen, spielen periphere Durchblutungsstörungen (Mikroangiopathien) wie z.B. die diabetische Retinopathie, Nephropathie aber auch ausgeprägte Wundheilungsstörungen (diabetische Fußulzera) eine große Rolle. Bei der peripheren Verschlusskrankheit ist Diabetes mellitus eine der wichtigsten Komorbididäten und spielt auch im Krankheits verlauf eine entscheidende Rolle (Mikro- und Makroangiopathie). Eine höhere Expression der Adrenorezeptor Cfec Rezeptoren verbunden mit erhöhten Catecholaminspiegeln könnte in diese pathophysiologischen Prozesse bei Diabetikern involviert sein.
2011 gab es weltweit 350 Mio Diabetiker (~ 6.6% der Bevölkerung) und es wird erwartet, dass sich diese Zahl bis 2028 verdoppelt. Diabetische Fußulzera sind die häufigste Ursache für Krankenhausaufenthalte von Diabetikern. Das Risiko eines Diabetikers, im Laufe seines Lebens einen diabetischen Fußulcus zu entwickeln liegt bei 15-25%, 15% aller diabetischen Fußulzera führen zur Amputation. 40-70% aller nicht-traumatischen Amputationen weltweit werden an Diabetikern vorgenommen. Risikofaktoren für diabetische Fußulzera sind Traumata, schlechte Stoffwechselkontrolle, sensorische, motorische und autonome Polyneuropathie, nicht angemessenes Schuhwerk, Infektionen und periphere Arterienerkrankungen. Die Behandlung diabetischer Fußulzera erfordert interdisziplinäre Teams und verwendet einen multifaktoriellen Ansatz: Gewichtsverlust, Revaskularisierung (im Falle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit, pAVK), Verbesserung der Stoffwechselkontrolle, Wundausschneidung, Verbände, Dalteparin, Regranex (PDGF) und Amputation. Die Behandlungskosten belaufen sich pro diabetischem Fußulcus (ohne Amputation) auf 7.000-10.000 USD. 33% aller diabetischen Fußulzera heilen nicht innerhalb von 2 Jahren und es gibt eine hohe Rückfallrate (34% im ersten Jahr, 61% in 3 Jahren).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue selektive Adrenorezeptor Cfec Rezeptor Antagonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wie z. B. kardiovaskulären Erkrankungen, bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es auch, neue selektive Adrenorezeptor Cfec Rezeptor Antagonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von peripheren Durchblutungsstörungen (Mikroangiopathien) wie z.B. diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und Wundheilungsstörungen (diabetischen Fußulzera) zur Verfügung zu stellen. WO 2005/042517, WO 2003/020716, WO 2002/081449 und WO 2000/066559 beschreiben strukturell ähnliche Bipiperidinyl-Derivate als Inhibitoren des CCR5 Rezeptors unter anderem zur Behandlung von HIV. WO 2005/077369 beschreibt strukturell ähnliche Bipiperidinyl-Derivate als Inhibitoren des CCR3 Rezeptors unter anderem zur Behandlung von Asthma. WO 94/22826 beschreibt strukturell ähnliche Piperidine als peripher gefäßerweiternde Wirkstoffe. US 6444681 B 1 beschreibt die allgemeine Verwendung eines a2C Antagonisten als peripheren Vasodilator.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
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in welcher
für C2-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Cycloalkyloxy und Aminocarbonyloxo,
wobei Benzyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen;
und
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl;
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen N- Heterocyclus bilden,
wobei der N-Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4- Alkoxy-Ci-C4-Alkyl, Halogen, Oxo, Hydroxy, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Aminocarbonyl,
oder
wobei der N-Heterocyclus zwei Substituenten aufweisen kann, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom des N-Heterocyclus, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin dieser N-Heterocyclus seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl;
R3 für Ci-Cs-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-Ci-C3- Alkoxy, C3-C6-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy-Ci-C4-Alkoxy, 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl oder -OCONR4R5 steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy und Phenoxy, worin dieses Phenoxy seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, und wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin dieses Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Ci-C3-Alkoxy, und C3-C6-Cycloalkyl,
R4 für Ci-C4-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Pyrrolidinyl- Ring bilden,
A1 für CH steht und A2 für N steht;
oder
A1 für N steht und A2 für CH steht;
oder
A1 und A2 für CH stehen;
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung sind die Salze der Verbindungen der Formel (I) Salze der Ameisensäure.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifiuoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. In Abhängigkeit u.a. von der Basizität der jeweiligen Verbindung steht der Begriff "X Säure" für unterschiedliche Verhältnisse von Säure zu der jeweiligen Verbindung, beispielsweise 10:1 bis 1:10; 8:1 bis 1:8; 7:1 bis 1:7; 5: 1 bis 1 :5; 4,5:1 bis 1:4,5; 4: 1 bis 1 :4; 3,5:1 bis 1:3,5; 3: 1 bis 1 :3; 2,5:1 bis 1:2,5; 2: 1 bis 1:2; 1,5:1 bis 1: 1,5; und 1:1.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Ver- bindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Hierfür werden bevorzugt chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere HPLC Chromatographie unter Verwendung einer chiralen oder achiralen Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst alle möglichen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und von deren Ausgangsverbindungen, auch wenn keine Stereoisomerie angegeben ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der ver- gleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der je- weiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylamino und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sec-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy per se und„Alkoxy" in Alkoxyalkyl, Cycloalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Haloalkoxy, steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy.
Alkoxyalkyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxymethyl, Ethoxymethyl, n- Propoxymethyl, iso-Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, n-Propoxyethyl, iso-Propoxyethyl, n-Butoxyethyl und tert-Butoxyethyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6, bevorzugt 3 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit in der Regel 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl. Gemäß einer Ausführungsform ist Heteroaryl ausgewählt aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl und Pyrimidyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor. Haloalkyl steht für ein Alkylradikal wie oben definiert, das mono- oder bis zur maximal möglichen Zahl der Substituenten polyhalogeniert ist. Im Falle der Polyhalogenierung können die Halogenatome identisch oder unterschiedlich sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Fluor oder Chlor.
N-Heterocyclus in der Definition der Reste R1 und R2 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen mit einem N-Heteroatom und bis zu 3 weiteren Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1-Oxidothiomorpholin und 1,1- Dioxidothiomorpholin, besonders bevorzugt Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, und 1,1- Dioxidothiomorpholin.
Heterocyclus in der Definition der Reste R1 und R2, der ein gemeinsames Kohlenstoffatom mit dem N-Heterocyclus hat, an den er gebunden ist, steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 6 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidin, Oxetan, Thietan, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin und Tetrahydropyran, besonders bevorzugt Azetidin und Oxetan und noch mehr bevorzugt für Oxetan.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Ver- letzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für C2-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy, und Aminocarbonyloxo,
wobei Benzyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und Chlor;
und
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl;
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1-Oxidothiomorpholin oder 1 , 1- Dioxidothiomorpholin bilden,
wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1- Oxidothiomorpholin und 1, 1-Dioxidothiomorpholin substituiert sein können mit 1 bis 3
Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C2- Alkyl, Ci-C2-Alkoxy, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2- Alkyl und Halogen,
oder
wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1- Oxidothiomorpholin und 1 ,1-Dioxidothiomorpholin zwei Substituenten aufweisen können, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1 -Oxidothiomorpholin oder 1 , 1- Dioxidothiomorpholin, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein Azetidin oder Oxetan bilden,
worin dieses Azetidin und Oxetan seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 2
Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, 3-Methyl und 3-Ethyl;
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und C3-C6 Cycloalkyl-Ci-C4- Alkoxy;
A1 für CH steht und A2 für N steht;
oder
A1 für N steht und A2 für CH steht; oder
A1 und A2 für CH stehen;
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für C2-C4-Alkyl oder Benzyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C2-Alkoxy, und Aminocarbonyloxo,
wobei Benzyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Fluor-Substituenten;
und
R2 für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl steht;
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder 1,1-Dioxidothiomorpholin bilden,
wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und 1,1-Dioxidothiomorpholin substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, Methoxymethyl und Fluor,
oder
wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und 1,1-Dioxidothiomorpholin zwei Substituenten aufweisen können, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder 1,1-Dioxidothiomorpholin, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein Azetidin oder Oxetan bilden,
worin dieses Azetidin und Oxetan seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, 3-Methyl und 3-Ethyl;
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropylmethoxy;
A1 für CH steht und A2 für N steht;
oder
A1 für N steht und A2 für CH steht;
oder A1 und A2 für CH stehen;
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methoxyethyl, Hydroxy-secButyl, secButyl Carbamat, Methoxy-secButyl und Benzyl,
wobei Benzyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Fluorsubstituenten;
und
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder 1,1-Dioxidothiomorpholin bilden,
wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und 1,1-Dioxidothiomorpholin substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, Methoxymethyl und Fluor,
oder
wobei Azetidin zwei Substituenten aufweisen kann, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Azetidin, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein Oxetan bilden,R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropylmethoxy;
A1 für CH steht;
und
A2 für N steht;
oder
A1 für N steht;
und
A2 für CH steht;
oder
A1 und A2 für CH stehen;
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl substituiert ist mit 2 Fluorsubstituenten; und
R2 für Methyl steht;
R3 für Methyl steht;
A1 und A2 für CH stehen;
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für sec Butyl steht, das mit einem Substituent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Carbamat substituiert sein kann.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 für Methoxyethyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 für Benzyl steht, das mit 1-2 Fluorsubstituenten substituiert sein kann.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welchen R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welchen R2 für Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welchen R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein 2-Methoxymethyl-Pyrrolidin, 3-Methoxy-Pyrrolidin 4,4 Difluor-Piperidin, 3-Methyl-Piperidin Morpholin, 1,1-Dioxidothiomorpholin oder 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]hept-6-yl bilden.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Cyclopropylmethoxy steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A1 für CH und A2 für N steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A1 für N und A2 für CH steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A1 und A2 für CH stehen.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), und von deren Ausgangsstoffen und Zwischenprodukten, oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000015_0001
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000015_0002
welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000015_0003
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000015_0004
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000016_0001
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
umgesetzt werden
oder
[C] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000016_0002
in welcher X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulionylmethan steht, in welcher A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht,
mit Verbindungen der Formel (VII)
H
R (VII)
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zu Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000016_0003
in welcher A1 für CH steht, A2 für CH oder N steht und R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umgesetzt werden oder
[D] Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000017_0001
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000017_0002
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[E] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000017_0003
in welcher X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulfonylmethan steht,
A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit der Proviso, dass wenn X Halogen steht A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht,
mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000017_0004
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000018_0001
in welcher R3, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
in welcher X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulfonylmethan steht, mit der Proviso, dass wenn X für Halogen steht A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht, umgesetzt werden oder
[F] Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000018_0002
in welcher R3, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
in welcher X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulfonylmethan steht, mit der Proviso, dass wenn X für Halogen steht A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht, mit Verbindungen der Formel (VII)
H
R -R (VII)
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden, in welcher in welcher R1, R2, R3, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit der Proviso, dass für den Fall, dass X in Formel (IX) für Halogen steht, A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht oder
[G] Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000018_0003
(X) X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulionylmethan stehen, R4 für Ci-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht und
A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der Formel (VII)
H
R (VII)
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zu Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000019_0001
R4 für Ci-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht und
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen umgesetzt werden
oder
[H] Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000019_0002
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000019_0003
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[I] Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000020_0001
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Piperidin-4-οη zu Verbindungen der Formel (XII)
Figure imgf000020_0002
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umgesetzt werden oder
[J] Verbindungen der Formel (XII)
Figure imgf000020_0003
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000020_0004
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 60°C bei Normaldruck und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid, oder Essigsäure bzw. Eisessig, oder Dichlormethan, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan oder Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium- cyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminium-hydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Natrium- triacetoxyborhydrid.
Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Alternativ zu dem oben beschriebenen Verfahren [A] kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) auch ein Verfahren aufweisen, wobei
[K] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000021_0001
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000021_0002
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, zu Verbindungen der Formel (IVa)
Figure imgf000022_0001
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
umgesetzt werden,
oder
[L] Verbindungen der Formel (IVa)
Figure imgf000022_0002
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden.
Reduktionsmittel in einer Umsetzung nach Verfahren [L] können beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2- methoxyethoxy)aluminium-hydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Boran-Tetrahydrofuran, oder Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren sein.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid, oder Dichlormethan, Trichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff und Trifluoressigsäure bevorzugt ist Chlorwasserstoff. Bevorzugt werden diese Säuren in einem inerten Lösungsmittel gelöst zugegeben. Ein bevorzugtes Lösungsmittel hierfür ist Dioxan.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in einer Mikrowellenaparatur, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 100°C bis 220°C bei Normaldruck bis 5 bar.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N-Methylmorpholinon, oder Dimethylformamid, oder Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Ebenso ist es möglich, zumindest einen der Reaktanden, wie z.B. Morpholine, als Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist n-Propanol oder Morpholin.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Acetonitril.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, NN, '-Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, NN-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Oi- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-W- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri- (dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol-l -yl)-NNN,N-tetra- methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyl- uroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN,N-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit Propanphosphonsäureanhydrid durchgeführt. Die in der Umsetzung nach Verfahren [E] angegebenen Dehydratisierungsreagenzien können beispielsweise solche sein, wie sie im Zusammenhang mit den Umsetzungen nach Verfahren [D] beschrieben wurden.
Die in der Umsetzung nach Verfahren [F] angegebenen Reduktionsmittel können beispielsweise solche sein, wie sie im Zusammenhang mit den Umsetzungen nach Verfahren [C] oder [G] beschrieben wurden.
Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 80°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Isopropanol oder Ether wie Dietylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N-Methylmorpholinon, oder Dimethylformamid, oder Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, oder Acetonitril. Bevorzugt sind Acetonitril und N-Methylmorpholinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Caesiumcarbonat, oder Natrium-, Kalium- oder Caesiumhydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin, bevorzugt sind Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
Die Verbindungen der Formeln (X) und (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Umsetzung nach Verfahren [H] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Acetonitril.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, Ν,Ν,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) , N-Cyclohexylcarbodiimid-N ' - propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri- (dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol-l -yl)-N,N,N',N'-tetra- methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyl- uroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinirnid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit Propanphosphonsäureanhydrid durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden, indem bei Verbindungen der Formel (XI) der Carbonsäureester verseift wird.
Die Verseifung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart zumindest einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 90°C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid, die jeweils in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden können. Bevorzugt sind wässrige Lösungen von Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise polare Lösungsmittel wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N-Methylmorpholin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dioxan, Ethanol und Gemische von Tetrahydrofuran und Methanol.
Reduktionsmittel in einer Umsetzung nach Verfahren [H] können beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium- bis-(2-methoxyethoxy)aluminium-hydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran sein.
Die Umsetzung nach Verfahren [I] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Acetonitril. Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, Ν,Ν,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) , N-Cyclohexylcarbodiimid-N ' - propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid (T3P), oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri- (dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol-l -yl)-N,N,N',N'-tetra- methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyl- uroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinirnid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder -, Caesiumcarbonat oder Natrium-, Kalium- oder Caesiumhydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diiso- propylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit Propanphosphonsäureanhydrid durchgeführt.
Reduktionsmittel in einer Umsetzung nach Verfahren [J] können beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2- methoxyethoxy)aluminium-hydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran sein.
Reduktionsmittel in einer Umsetzung nach Verfahren [J] können beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2- methoxyethoxy)aluminium-hydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran sein.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei dieses Verfahren Umsetzungen nach den zuvor beschriebenen Verfahren, ausgewählt aus einer Gruppe umfassend die Kombinationen
[A] und [B],
[C] und [D],
[E] und [F],
[G] und [H],
[I] und [J],
[A], [B] und [D], [A], [B] und [E],
[A], [B] und [H],
[A], [B], [E] und [F],
aufweist. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
Syntheseschema 1:
Figure imgf000027_0001
Syntheseschema 2:
o
Figure imgf000027_0002
Svntheseschema 3:
Figure imgf000028_0001
Svntheseschema 4:
Figure imgf000028_0002
Syntheseschema 5 (alternative Route):
Figure imgf000029_0001
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000029_0002
in welcher
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl substituiert ist mit 2 Fluorsubstituenten;
und
R2 für Methyl steht;
R4 für Ci-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht;
A1 und A2 für CH stehen;
und ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum, einschließlich wertvoller pharmakokinetischer Eigenschaften. Es handelt sich dabei um selektive Adrenoreceptor Cfec Rezeptor Antagonisten, die zu einer Gefäßrelaxation und/oder zu einer Thrombozytenaggregationshemmung und/oder zu einer Blutdrucksenkung und/oder zu einer Steigerung des koronaren oder peripheren Blutflusses führen. Sie eigenen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise von kardiovaskulären Erkrankungen, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischen Geschwüre an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien bei Menschen und Tieren.
Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine krankheitsselektive Verbesserung des peripheren Blutflusses (Mikro und Makrozirkulation) unter pathophysiologisch veränderten Bedingungen wie z.B. in Folge von Diabetes mellitus oder Atherosklerose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, der primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz, zur Behandlung stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen (z.B periphere Verschlusskrankheit), Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutantransluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass sowie zur Behandlung von Ischämiesyndrom, Atherosklerose, asthmatischen Erkrankungen, Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischer erektiler Dysfunktion, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, Tinnitus, Schwindelanfälle, Hörsturz, Morbus Meniere sowie von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Respiratory Distress-Syndromen und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), von akuter und chronischer Niereninsuffizienz sowie zur Förderung der Wundheilung und hierbei insbesondere der diabetischen Wundheilung. Außerdem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus. Beispiele für Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus sind diabetische Herzerkrankungen, wie beispielsweise diabetische koronare Herzerkrankungen, diabetische koronare mikro vaskuläre Herzerkrankungen (coronary microvascular disease, MVD), diabetische Herzinsuffizienz, diabetische Kardiomyopathie und Herzinfarkt, Bluthochdruck, diabetischen Mikroangiopathien, diabetische Retinopathie, diabetische Neuropathie, Schlaganfall, diabetische Nephropathie, diabetische erektile Dysfunktion, diabetische Geschwüre an den Extremitäten und diabetisches Fußsyndrom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich außerdem zur Förderung der diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera. Die Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera ist beispielsweise definiert als eine Verbesserung des Wundverschlusses.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der zerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen zerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, zerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose, Schizophrenie), von Entzündungserkrankungen, Autoimmunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hyperhidrose, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), Hauttransplantationen, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, avaskulärer Knochennekrose, Gicht, Inkontinenz, zur Wundheilung, zur Wundheilung bei Patienten mit Sichelzellanämie, und zur Angiogenese eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen. Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag und pulmonale Hypertonie.
Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit intravasalen Körpern, wie z. B. künstlichen Herzklappen, Kathetern, intraaortaler Ballongegenpulsation und Schrittmachersonden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie z. B. Hämodialyse, Hämofiltration, Herzunterstützungssystem und Kunstherz, sowie Herzklappenprothesen.
Besonders eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz. Ganz besonders eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, und/oder Durchblutungsstörungen und Mikroangiopathien bei Diabetes mellitus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der oben genannten Erkrankungen bei Kindern. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind kompetitive Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen kompetitiven Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, organischen Nitraten und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium-Sensitizern, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO- unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY- Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens einen kompetitiven Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, organischen Nitraten und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium-Sensitizern, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH- Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens eines Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens einen Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikro vaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens eines kompetitiven Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens einen kompetitiven Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten.
Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Rezeptorliganden oder Verbindungen, die Adrenorezeptor oc2C Rezeptor-Agonist-vermittelte biologische Antworten blockieren oder hemmen. Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten im Sinne der vorliegenden Erfindung können kompetitive Antagonisten, nicht kompetitive Antagonisten, inverse Agonisten oder allosterische Modulatoren sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinations Wirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, organische Nitrate und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksame Verbindungen, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierende Verbindungen, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierende Verbindungen, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY -Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX- Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten, LTB4-Synthese Hemmer), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mit mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren der im folgenden genannten Wirkstoffe kombiniert werden:
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, ACAT-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin- Absorptionshemmer wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, Gallensäure-Reabso tionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. Elobixibat (AZD-7806), S-8921, AK- 105, Canosimibe (BARI- 1741, AVE-5530), SC-435 oder SC-635, MTP-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise
Implitapide oder JTT-130, Lipase-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, Dalcetrapib (JTT-705) oder CETP Vakzine (Avant), PPAR-γ- und/oder PPAR-δ- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone und/oder Endurobol (GW-501516), RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren,
Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika wie beispielhaft und vorzugsweise D -Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a) -Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder Surinabant (SR-147778), Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten, Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, sowie der Antioxidantien / Radikalfänger wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, Succinobucol (AGI-1067), BO- 653 oder AEOL-10150;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2014, Kapitel 12 genannt sind. Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten. Als Sulphonylharnstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt Tolbutamid, Glibenclamid,
Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, als Biguanid sei beispielhaft und vorzugsweise genannt Metformin, als Meglitinid-Derivate seien beispielhaft und vorzugsweise genannt Repaglinid oder Nateglinid, als Glukosidase-Inhibitoren seien beispielhaft und vorzugsweise genannt Miglitol oder Acarbose, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1-Rezeptor-Agonisten, Glukagon- Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1-Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-
Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
· den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, ACE-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol,
Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, ECE- Inhibitoren, Rhokinase Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren, sowie der Diuretika, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifendiuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid oder AI Antagonisten wie Rolofylline, Tonopofylline und SLV-320;
• den Sympathikustonus senkende Mittel wie beispielhaft und vorzugsweise Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin,
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Cilostazol oder Dipyridamol, oder der Antikoagulantien wie Thrombin- Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder
Clexane, einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, Edoxaban (DU- 176b), Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat oder mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin;
• Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon;
• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder Satavaptan (SR-121463);
• organischen Nitraten und NO-Donatoren wie beispielhaft und vorzugweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, oder in Kombination mit inhalativem NO;
• IP-Rezeptor Agonisten wie wie beispielhaft und vorzugweise Iloprost, Treprostinil, Beraprost und Selexipag (NS-304);
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
· Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
· NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; • Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren und Multikinase Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Eto- moxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heparin, Antidiabetika, ACE-Hemmer, Diuretika und Antibiotika, sowie deren Verwendung in einem Verfahren zur Förderung diabetischer Wundheilung und zur Behandlung und/oder Prävention von diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Förderung diabetischer Wundheilung und zur Behandlung und/oder Prävention von diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, wobei die Verbindung der Formel (I) zusätzlich zu einer oder mehreren der folgenden physikalischen und/oder topischen Therapien eingesetzt wird: Wundmanagement wie Verbände, Wundausschneidung, Gewichtsabnahme bei angepasstem Schuhwerk, PDGF (Regranex), hyperbare Sauerstofftherapie, Wundtherapie mit negativem Druck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Bei der beispielhaften Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Förderung der diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, ist neben der oralen Applikation auch die Applikation in Form einer topischen Formulierung bevorzugt.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 0,1 bis 250 mg je 24 Stunden, bevorzugt von 0,1 bis 50 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Die Dosis kann in mehrere Applikationen pro Tag aufgeteilt werden. Beispiele sind eine zwei- oder dreimal tägliche Applikation.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körperge wicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST- Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST- Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, organischen Nitraten und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium-Sensitizern, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO- unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY- Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel entsprechend der vorherigen Ausführungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom,
Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel entsprechend der vorherigen Ausführungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud- Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, oder eines Arzneimittels, wie zuvor beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie zuvor beschrieben, oder eines Arzneimittels, wie zuvor beschrieben.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Oxalat-Salz", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "xC2042-", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
A) Beispiele
Abkürzungen:
Ä Angström
br. breites Signal (bei NMR)
ca. circa
d Tag(e), Dublett (bei NMR)
DC Dünnschicht-Chromatographie
dd Doppeltes Dublett (bei NMR)
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiirnid-Hydrochlorid eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Gew.- Gewichtsprozent
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Hexalluorphosphat
HOBT 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HV Hochvakuum
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
Lsg. Lösung
m Multiplett (bei NMR)
min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
q Quartett (bei NMR)
Rf Retentionsfaktor (bei DC)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
t Triplett (bei NMR)
T3P Propanphosphonsäureanhydrid 50 ig in Ethylacetat oder DMF
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolet LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99 ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99 ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— > 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss: 2.5 ml) -> 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.1 min 100%; Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2min 98% A— > 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A ; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A -> 2.75 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 9 (präparative HPLC):
Säule: Waters XBridge, 50 x 19 mm, 10 μιη, Eluent A: Wasser + 0.5% Ammoniumhydroxid, Eluent B: Acetonitril, 5 min = 95% A, 25min = 50% A, 38min = 50% A, 38,1min = 5% A, 43min= 5% A, 43,01min= 95% A, 48,0min= 5% A; Fluss 20 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (präparative HPLC):
Säule: Chromatorex C18, 250 x 20 mm, 10 μιη, Eluent A: Wasser + 0.5% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0.0 min 95% A-> 3.0 min 95% A -> 25 min 70% A -> 38 min 70% A -> 38.1 min 95% A; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11 (präparative HPLC):
Säule: XBridge, 50 x 19 mm, 10 μιη, isokratisch 40% Wasser, 55% Methanol, 5% l%iges Ammoniumhydroxid; Fluss 20 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12 (präparative HPLC):
Säule: XBridge, 150 x 19 mm, 10 μιη, Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: konstant + 5% l%iges Ammoniumhydroxid, 0.0 min 80% A -> 1 min = 80% A -> 6.5 min = 0% A -> 7.5 min 0% A -> 7.6 min 80% A -> 12.0 min 80% A; Fluss 25 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 13 (präparative HPLC):
Säule: Waters XBridge, 50 x 19 mm, 10 μιη, Eluent A: Wasser + 0.5% Ammoniumhydroxid, Eluent B: Acetonitril, 0.0 min 95% A -> 5.0 min = 95% A -> 25 min = 70% A -> 38 min = 70% A -> 38.1 min = 5% A -> 43 min= 5% A -> 43.01 min= 95% A-> 48.0 min= 95% A; Fluss 20 ml/min, UV-Detektion: 210 nm. Methode 14 (präparative HPLC):
Säule: XBridge, 50 x 19 mm, 10 μιη, Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: konstant + 0.1% Ammoniumhydroxid, 0.0 min 48% A -> 8.30 min = 48% A -> 8.35 min = 0% A -> 9.15 min 0% A -> 9.20 min 48% A -> 11.00 min 48% A; Fluss 25 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage Initiator™ verwendet.
Die Zuordnung der NMR Daten erfolgt soweit die Signale nicht durch Lösemittel verdeckt sind.
Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
tert-Butyl-(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin- -carboxylathydrochlorid
Figure imgf000050_0001
12.89 g (64.7 mmol) tert-Butyl-4-oxopiperidin-l-carboxylat wurden zusammen mit 7.70 g (77.6 mmol) (3R)-3-Methylpiperidin sowie ca. 2 g Molsieb 3 A in 220 ml Dichlormethan bei RT 1 h gerührt. Zu dieser Suspension fügte man anschließend 20.6 g (97.0 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzu und rührt weitere 16 h bei RT. Zur Aufarbeitung wurde mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit ca. 50 ml Dichlormethan in Lösung gebracht und mit 20 ml 4M Chlorwassertoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde ca. 10 min nachgerührt, anschließend eingedampft und der erhaltene feste Rückstand mit Diethylether ausgerührt. Das Produkt wurde abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und im HV getrocknet. Es wurden 10.7 g (49% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 283 (M + H)+
Beispiel 2A
(3R)-3-Methyl-l,4'-bipiperidindihydrochlorid
Figure imgf000050_0002
196 g (615 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 1.2 1 Dichlormethan gelöst und mit 230 ml (922 mmol) 4M Chlorwassertoff in Dioxan versetzt wobei die Temperatur des Gemisches bei 25-30°C gehalten wurde. Das Produkt begann nach ca. 1/3 der Zugabe zu kristallisieren. Es wurde 20 h bei RT nachgerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden weitere 154 ml (614 mmol) 4M Chlorwassertoff in Dioxan hinzugefügt. Es wurde 6 h bei RT nachgerührt und anschließend mit 500 ml tert-Butyl-methylether versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde filtriert, zweimal mit je ca. 400 ml tert-Butyl-methylether gewaschen und im Vakuum bei ca. 60°C getrocknet. Es wurden 154 g (97% d. Th.) des Zielproduktes erhalten.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 (d, 3H), 1.01 - 1.17 (m, 1H), 1.65 - 2.12 (m, 5H), 2.18 - 2.35 (m, 2H), 2.73 - 2.98 (m, 3H), 3.21 - 3.47 (m, 4H), 8.96 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 10.86 (br. s., 1H).
Beispiel 3A
tert-Butyl-4-[3-(cyclopropylmethoxy)piperidin- 1 -yl] -3,6-dihydropyridin- 1 (2H)-carboxylat
Figure imgf000051_0001
4.89 g (24.5 mmol) tert-Butyl-4-oxopiperidin-l-carboxylat wurden zusammen mit 4.70 g (24.5 mmol) 3-(Cyclopropylmethoxy)piperidinhydrochlorid sowie 93 mg (0.49 mmol) p- Toluolsulfonsäure in 40 ml Toluol 18h unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8.25 g (100% d. Th.) des Produktes erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 4A
tert-Butyl-3 -(cyclopropylmethoxy)- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-carboxylathydrochlorid
Figure imgf000051_0002
8.25 g (24,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A wurden in 75 ml Essigsäureethylester gelöst und mit 1.00 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Das Gemisch wurde 18 h unter Normaldruck bei RT hydriert. Anschließend wurde das Gemisch über Kieselgur filtriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 50ml Dieethylether gelöst und mit 6.2 ml 4M Chlorwassertoff in Dioxan versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde ca. 5 min verrührt, filtriert und mit Dieethylether gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 5.90 g (64% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten. LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 339 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.10 - 0.25 (m 2H), 0.41 - 0.51 (m, 2H), 0.91 - 1.08 (m, 1H), 1.21 - 1.33 (m, 1H), 1.40 (s, 9 H), 1.48 - 1.62 (m, 2H), 1.65 - 2.12 (m, 5H), 2.58 - 2.85 (m, 3H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 3.20 - 3.50 (m, 5H), 3.71 - 3.82 (m, 1H), 3.95 - 4.13 (m, 2H), 8.92 und 10.72 (br. 2s, 1H).
Beispiel 5A
3-(Cyclopropylmethoxy)-l,4'-bipiperidindihydrochlorid
Figure imgf000052_0001
5.90 g (15.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 80 ml Dichlormethan gelöst und mit 79 ml (19.7 mmol) 4M Chlorwassertoff in Dioxan versetzt wobei die Temperatur des Gemisches bei 25-30°C gehalten wurde. Das Produkt begann nach ca. 1/3 der Zugabe zu kristallisieren. Es wurde 22 h bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Solvens im Vakuum entfernt und der Rückstand in ca. 50 ml Diethylether ausgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde filtriert, mit je ca. 50 ml Diethylether gewaschen und im Vakuum bei ca. 40°C getrocknet. Es wurden 4.64 g (95% d. Th.) des Zielproduktes erhalten.
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.10 - 0.30 (m 2H), 0.41 - 0.53 (m, 2H), 0.92 - 1.10 (m, 1H), 1.26 - 1.41 (m, 1H), 1.52 - 1.75 (m, 1H), 1.77 - 2.40 (m, 8H), 2.62 - 2.75 (m, 1H), 2.78 - 2.98 (m, 3H), 3.00 - 3.19 (m, 1H), 3.21 - 3.47 (m, 4H), 3.80 - 3.90 (m, 1H), 8.85 - 9.40 (br. m, 2H), 1 1.30 (br. s., 1H).
Beispiel 6A
6-[(2-Methoxyethyl)amino]nicotinsäure
Figure imgf000052_0002
5.00 g (31.7 mmol) 6-Chlornicotinsäure, 27.6 ml (317 mmol) 2-Methoxyethylamin und 35 ml 2- Propanol wurden aufgeteilt in 5 Portionen in der Mikrowelle lh auf 180°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden die Ansätze vereinigt und mit 500 ml tert-Butyl-methylether ausgerührt und abfiltriert. Der Feststoff wurde in 30 ml Wasser aufgenommen und mit 10%iger Essigsäure auf pH4 angesäuert, der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt mit tert-Butyl-methylether gewaschen und im HV getrocknet wobei 2.20 g (35% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden. Nach Einengen des Filtrats auf ca. 1/3 des Lösemittelvolumens wurden durch Kristallisation weitere 1.00 g (16% d.Th.) der Titelverbindung gewonnen.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.81 (td, 2H), 3.40 (td, 2H), 3.45 (br. s., 3H), 6.41 - 6.52 (m, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 7.76 (d, 1H), 8.49 (s, 1H).
Beispiel 7A
6-(Morpholin-4-yl)nicotinsäure
Figure imgf000053_0001
Eine Mischung von 5.00 g (31.7 mmol) 6-Chlornicotinsäure und 27.7 ml (317 mmol) Morpholin wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit tert-Butyl-methylether ausgerührt und abfiltriert. Der Feststoff wurde in wenig Wasser aufgenommen und mit 10%iger Essigsäure auf pH 4 angesäuert, der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt mit tert-Butyl- methylether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet wobei 5.94 g (85% d. Th) der Titel Verbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode8]: Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m z = 209 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.55 - 3.63 (m, 4H), 3.64 - 3.73 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 11.53 - 13.28 (m, 1H).
Beispiel 8A
(6-Chlorpyridin-3-yl)[(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl]methanon Hydrochlorid
Figure imgf000053_0002
Eine Mischung von 3.09 g (19.6 mmol) 6-Chlornicotinsäure und 5.00 g (19.6 mmol) (3R)-3- Methyl-l,4'-bipiperidin Dihydrochlorid in 39 ml Acetonitril wurde mit 17.1 ml (98 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 13.7 ml (23.5 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 30 min gerührt, anschließend dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Dichlormethan gelöst und mit 5 ml 4N Salzsäure in Dioxan versetzt. Die Mischung wurde eingeengt, mit tert-Butyl-methylether ausgerührt und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Es wurden 5.95 g (81 % d. Th) der Titelverbindung isoliert.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.42 min; MS (ESIpos): m/z = 322 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 (d, 3H), 0.97 - 1.16 (m, 1H), 1.60 - 2.30 (m, 8H), 2.70 - 2.96 (m, 2H), 3.00 - 3.22 (m, 1H), 3.39 - 3.51 (m, 1H), 3.56 - 3.72 (m, 1H), 4.44 - 4.74 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.48 - 10.70 (br s, 1H).
Beispiel 9A
(6-Fluorpyridin-3 -yl) [(3R)-3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl] methanon
Figure imgf000054_0001
Eine Mischung von 3.00 g (21.3 mmol) 6-Fluornicotinsäure und 5.43 g (21.3 mmol) (3R)-3- Methyl-l,4'-bipiperidin Dihydrochlorid in 72 ml Acetonitril wurde mit 18.5 ml (106 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 14.9 ml (25.5 mmol) T3P (50 Gew.- Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 20 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 30 min gerührt, anschließend die organische Phase eingeengt und der Rückstand zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 5.70 g (88% d. Th) der Titelverbindung isoliert.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 306 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.88 (m, 4H), 1.33 - 1.87 (m, 9H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.70 - 2.83 (m, 3H), 2.93 - 3.13 (m, 1H), 3.45 - 3.63 (m, 1H), 4.41 - 4.57 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 8.05 (td, 1H), 8.31 (d, 1H). Beispiel 10A
(6-Brompyridin-3-yl)[(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl]methanon
Figure imgf000055_0001
Eine Mischung von 2.00 g (9.90mmol) 6-Bromnicotinsäure und 2.53 g (9.90 mmol) (3R)-3- Methyl- 1 ,4'-bipiperidin Dihydrochlorid in 20 ml Acetonitril wurde mit 8.64 ml (49.5 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 6.94 ml (11.9 mmol) T3P (50 Gew.- Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 30 min gerührt, anschließend zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 3.40 g (93% d. Th) der Titel Verbindung isoliert.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 366 und 368 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.72 - 0.88 (m, 4H), 1.30 - 1.86 (m, 9H), 2.00 - 2.16 (m, 1H), 2.67 - 2.83 (m, 3H), 2.95 - 3.11 (m, 1H), 3.44 - 3.61 (m, 1H), 4.35 - 4.58 (m, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 8.44 (d, 1H).
Beispiel IIA
Methyl-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000055_0002
Es wurden 14.70 g (85.18 mmol) Methyl-2-chlo yrimidin-5-carboxylat in 200 ml Acetonitril gelöst und mit 41.20 mg Kaliumcarbonat (298.14 mmol) versetzt. Anschließend wurden 24.17 g (127.77 mmol) 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan Oxalatsalz, hergestellt nach Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4512-4515, addiert und bei 60°C ca. 16 h gerührt. Anschließend wurde der Ansatz in Wasser ausgerührt und dreimal mit je 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wurde die wässrige Phase noch einmal mit ca. 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 200 ml Diethylether verrührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Diethylether gewaschen und im HV getrocknet. Es wurden 17.70 g (88 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 236 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.33 (s, 3H), 4.32 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 8.70 - 8.81 (m, 2H).
Beispiel 12A
2-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000056_0001
17.7 g (75mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA wurden in 120 ml Ethanol vorgelegt und mit 148 ml 1 molarer Natriumhydroxidlösung versetzt und 18 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und anschließend erst in ca. 150 ml Wasser gelöst und dann mit 1 M Salzsäure auf pH 5 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurden 16.3 g Produkt (98 % d. Th.) isoliert.
LC-MS [Methode 7]: Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 222 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.30 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 8.74 (s, 2H), 12.87 (br. s, 1H).
Beispiel 13A
Ethyl-2-[(2R)-2-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000056_0002
818 mg (4.78 mmol) D-Prolin-t-butylester wurden zu einer Suspension von 1.00 g (4.34 mmol) Ethyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-carboxylat und 2.40 g (17.4 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril getropft. Nach Rühren 18 h bei RT wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, abfiltriert, der Rückstand mit Essigsäureethylester/Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch an Kieselgel (Elution mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 95:5 - 70:30) gereinigt wobei 564 mg (40 % d. Th.) der Titelverbindung isoliert wurden.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 322 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.87 - 2.04 (m, 3H), 2.26 - 2.39 (m, 1H), 3.57 - 3.75 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.44 - 4.48 (m, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
Beispiel 14A
2-[(2R)-2-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000057_0001
Eine Lösung von 564 mg (1.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 20 ml THF/Methanol (5: 1) wurde mit 8.6 ml IN Lithiumhydroxydlösung versetzt und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt und mit 6N Salzsäure angesäuert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser ausgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50°C getrocknet. Es wurden 400 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 294 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 (s, 9H), 1.87 - 2.04 (m, 3H), 2.25 - 2.37 (m, 1H), 3.56 - 3.73 (m, 2H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 12.41 - 13.33 (br. s, 1H). Beispiel 15A
tert-Butyl-l-(5-{ [(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-^^
Figure imgf000058_0001
Eine Mischung von 100 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 87 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 3 ml Acetonitril wurde mit 0.42 ml (2.39 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 0.24 ml (0.41 mmol) T3P (50 Gew.- Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 1 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 15 min gerührt, anschließend über eine Extrelutkartusche filtriert, mit Dichlormethan eluiert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 115 mg (73% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 3.16 min; MS (ESIpos): m/z = 458 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.89 (m, 4H), 1.28 - 1.80 (m, 18H), 1.84 - 2.12 (m, 4H), 2.23 - 2.37 (m, 1H), 2.61 - 3.22 (m, 4H), 3.4 - 4.8 (m, 5H), 8.34 - 8.49 (m, 2H).
Beispiel 16A
Ethyl-2-(4,4-difluorpiperidin- 1 -yl)pyrimidin-5 -carboxylat
Figure imgf000058_0002
579 mg (4.78 mmol) 4,4-Difluorpiperidin wurden zu einer Suspension 1.00 g (4.34 mmol) Ethyl-2- (methylsulfonyl)pyrimidin-5-carboxylat und 1.80 g (13.0 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril gegeben. Es wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, filtriert, der Rückstand mit Essigsäureethylester/Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Elution: Cyclohexan/Essigsäureethylester 8: 1 - 5: 1) gereinigt wobei 500 mg (42% d.Th) des Produktes isoliert wurden.
LC-MS [Methodel]: Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 272 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 1.97 - 2.11 (m, 4H), 3.96 - 4.03 (m, 4H), 4.28 (q, 2H), 8.82 (s, 2H).
Beispiel 17A
2-(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000059_0001
Eine Lösung von 500 mg (1.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A in 5 ml Ethanol wurde mit 1.2 ml 3N Natriumhydroxidlösung versetzt und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit 6N HCl angesäuert der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet. Es wurden 399 mg (89% d. Th) der Titelverbindung isoliert.
LC-MS [Methodel]: Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 244 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.94 - 2.11 (m, 4H), 3.92 - 4.04 (m, 4H), 8.80 (s, 2H).
Beispiel 18A
Ethyl-2-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-5-carboxylat
Figure imgf000059_0002
450 mg (3.91 mmol) (R)-(+)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin wurden zu einer Suspension 818 mg (3.52 mmol) Ethyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-carboxylat und 1.47 g (10.7 mmol) Kaliumcarbonat in 9.0 ml Acetonitril gegeben. Es wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt, filtriert, der Rückstand mit Essigsäureethylester/Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel (Elution: Cyclohexan/Essigsäureethylester 8: 1 - 5: 1) gereinigt wobei 558 mg (59 % d. Th) der Titelverbindung isoliert wurden. LC-MS [Methode8]: Rt = 2.75 min; MS (ESIpos): m/z = 266 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 1.86 - 2.09 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.46 - 3.63 (m, 3H), 4.22 - 4.35 (m, 3H), 8.79 (s, 2H).
Beispiel 19A
2-[(2R)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000060_0001
Eine Lösung von 540 mg (2.04mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 5 ml Ethanol wurde mit 1.4 ml 3N Natriumhydroxidlösung versetzt und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit wenig Wasser aufgenommen und mit 6N Salzsäure angesäuert, eingeengt und am HV getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt (797 mg, 60 ige Reinheit) wurde direkt weiter umgesetzt.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 238 (M + H)+
Beispiel 20A
(5-Fluorpyrazin-2-yl) [(3R)-3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl]methanon
Figure imgf000060_0002
260 mg (1.83 mmol) 5 -Fluorpyrazin-2 -carbonsäure und 560 mg der Verbindung aus Beispiel 2A (2.20 mmol) wurden gelöst in 2 ml Acetonitril und mit 1.1 ml (6.57 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurden 1.2 ml (2.21 mmol) T3P (50 Gew.- Lsg. in DMF) addiert und 18 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde anschließend eingeengt, mit Wasser versetzt und mit ca. 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt und es wurden 156 mg Produkt (28 % d. Th.) isoliert.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.35 min; MS (ESIpos): m/z = 307 (M + H)+ Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
[(3R)-3-Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl] [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]methanon Ameisensäuresalz
Figure imgf000061_0001
xHCOOH Eine Mischung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 73 μL· (0.84 mmol) Morpholin, 0.24 ml (1.40 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 8.4 mg (0.056 mmol) Natriumiodid in 2.0 ml DMSO wurden in einem geschlossenen Gefäß 18 h auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC [Methode 10] gereinigt wobei 93.0 mg (79% d. Th) der Titelverbindung isoliert wurden.
Alternativ wurde eine Mischung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 73
(0.84 mmol) Morpholin, 0.24 ml (1.40 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 6.8 mg (0.056 mmol) DMAP in 2.0 ml Dioxan in der Mikrowelle für 7 h auf 160°C erhitzt. Dabei wurden nach Reinigung des Reaktionsgemisches mittels HPLC [Methode 9] 80 mg (68% d. Th) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 373 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.78 - 0.92 (m, 4H), 1.35 - 1.69 (m, 6H), 1.71 - 1.82 (m, 2H), 1.83 - 1.92 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 2.73 - 3.04 (m, 4H), 3.46 - 3.54 (m, 4H), 3.64 - 3.72 (m, 4H), 3.73 - 4.75 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.19 (s, 2H).
Beispiel 2
[(3R)-3-Methyl-l,4'-bipiperidin- -yl] [6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]methanon
Figure imgf000061_0002
Eine Mischung von 1.00 g (4.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 1.47 g (5.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 50 ml Acetonitril wurde mit 4.2 ml (24 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 3.4 ml (5.8 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 30 min gerührt und die organische Phase weitestgehend eingeengt. Anschließend wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Methode 11] gereinigt wobei 1.15 g (64% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.50 min; MS (ESIpos): m/z = 373 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.89 (m, 4H), 1.31 - 1.81 (m, 9H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.40 - 2.50 (m, 1H), 2.65 - 3.10 (m, 4H), 3.47 - 3.54 (m, 4H), 3.64 - 3.72 (m, 4H), 3.77 - 4.55 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H).
Beispiel 3
{ 6- [(2R)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin- 1 -yl]pyridin-3 -yl } [(3R)-3 -methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '- yl]methanon Ameisensäuresalz
xHCOOH
Figure imgf000062_0001
Eine Mischung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 96 mg (0.84 mmol) (2R)-2-(Methoxymethyl)pyrollidin, 0.24 ml (1.40 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 42 mg (0.28 mmol) Caesiumfluorid in 0.5 ml N-Methyl-2-pyrollidon wurden in der Mikrowelle für 1.5 h auf 220°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde Wasser zugesetzt, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 10] gereinigt wobei 20 mg (15% d. Th) der Titelverbindung isoliert wurden.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.42 min; MS (ESIpos): m/z = 401 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.76 - 0.90 (m, 4H), 1.32 - 2.16 (m, 15H), 2.72 - 3.04 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.85 - 4.38 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (br. s, 1H, Ameisensäure). Beispiel 4
{6-[(2-Methoxyethyl)anüno]pyridm
Figure imgf000063_0001
Eine Mischung von 567 mg (2.89 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 811 mg (3.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 6.0 ml Acetonitril wurde mit 2.5 ml (14 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 2.1 ml (3.5 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 15 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 15 min gerührt, die organische Phase weitestgehend eingeengt und anschließend dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer [Methode 12] gereinigt wobei 847 mg (80% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 361 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.86 (m, 4H), 1.28 - 1.81 (m, 9H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 2.69 - 2.98 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.40 - 3.49 (m, 4H), 3.79 - 4.36 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H).
Beispiel 5
[6-(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)pyridin-3-yl] [(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl]methanon
Figure imgf000063_0002
Eine Mischung von 100 mg (0.279 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 132 mg (0.837 mmol) 4,4-Difluoropiperidin Hydrochlorid, 0.24 ml (1.4 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 6.8 mg (0.056 mmol) DMAP in 1.0 ml Methanol wurde in der Mikrowelle für 6 h auf 140°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 60 mg (53% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden. LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 407 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.88 (m, 4H), 1.30 - 1.80 (m, 9H), 1.92 - 2.10 (m, 5H), 2.71 - 3.08 (m, 4H), 3.69 - 3.77 (m, 4H), 3.78 - 4.63 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.19
(d, 1H).
Beispiel 6
{ 6- [(2-Methoxyethyl)(methyl)amino]pyridin-3 -yl } [(3R)-3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl] methanon Hydrochlorid
Figure imgf000064_0001
Eine Mischung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A, 124 mg (1.40 mmol) Methoxyethylmethylamin, 0.24 ml (1.4 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 42 mg (0.28 mmol) Caesiumfluorid in 0.5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurde in der Mikrowelle für 30 min auf 240°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde Wasser zugegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 58 mg (55% d. Th) der Titelverbindung als freie Base erhalten wurden. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst und mit 0.5 ml 4M Chlorwassertoff in Dioxan in das entsprechende Hydrochlorid überführt wobei 61 mg (53% d. Th) erhalten wurden.
Freie Base:
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.88 (m, 4H), 1.29 - 1.81 (m, 9H), 1.97 - 2.10 (m, 1H), 2.70 - 2.98 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), 3.69 - 3.74 (m, 2H), 3.80 - 4.42 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H).
HCl-Salz:
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.39 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.90 (d, 3H), 1.01 - 1.16 (m, 1H), 1.57 - 2.22 (m, 9H), 2.74 - 3.10 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 6.96 - 7.13 (m, 1H), 7.74 - 7.88 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.56 - 10.77 (m, 1H). Beispiel 7
[3-(Cyclopropylmethoxy)- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '-yl] [6-(mo holin-4-yl)pyridin-3-yl]methanon
Figure imgf000065_0001
Eine Mischung von 100 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 118 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 2.0 ml Acetonitril wurde mit 0.39 ml (2.22 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 0.22 ml (0.38 mmol) T3P (50 Gew.- Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 2.0 ml gesättigter Natriunihydrogencarbonatlösung zugesetzt, 15 min gerührt und anschließend über eine Extrelutkartusche filtriert und mit Essigsäureethylester eluiert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 86.8 mg (61% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.09 - 0.17 (m, 2H), 0.39 - 0.46 (m, 2H), 0.86 - 1.12 (m, 2H), 1.26 - 1.49 (m, 3H), 1.56 - 1.78 (m, 3H), 1.84 - 1.98 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 1H), 2.60 - 3.09 (m, 5H), 3.21 - 3.28 (m, 3H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 4.61 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H).
Beispiel 8
{ 6- [(2,6-Difluorbenzyl)(methyl)amino]pyridin-3 -yl } [(3R)-3 -methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '- yl]methanon
Figure imgf000065_0002
Eine Mischung von 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 132 mg (0.84 mmol) l-(2,6-Difluorphenyl)-N-methylmethanamin wurden in der Mikrowelle für 10 min auf 140°C, sowie anschließend für 30 min auf 180°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Methanol verdünnt und mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 75.3 mg (60% d. Th) der Titel Verbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 3.27 min; MS (ESIpos): m/z = 443 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.87 (m, 4H), 1.31 - 1.79 (m, 9H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.69 - 2.95 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.63 - 4.36 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.15 - 8.18 (m, 1H).
Beispiel 9
[6-(l ,1 -Dioxidothiomo holin-4-yl)pyridin-3-yl] [(3R)-3-methyl-l ,4'-bipiperidin-l '-yl]methanon
Figure imgf000066_0001
Eine Mischung von 100 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A, 79 mg (0.59 mmol) Thiomorpholin-l,l-dioxid, 0.26 ml (1.46 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 1.0 ml N-Methyl-2- pyrollidon wurde in der Mikrowelle für 2.5 h auf 220°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt der Rückstand wurde und mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 30 mg (22% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 2]: Rt = 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 421 (M + H)+
Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.76 - 0.87 (m, 4H), 1.33 - 1.81 (m, 9H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.68 - 3.05 (m, 4H), 3.09 - 3.16 (m, 4H), 4.06 - 4.13 (m, 4H), 3.5 - 4.5 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H).
Beispiel 10
(6- { [(2S)- 1 -Hydroxybutan-2-yl] amino }pyridin-3 -yl) [(3R)-3-methyl- 1 ,4'-bipiperidin- 1 '- yl]methanon
Figure imgf000066_0002
Eine Mischung von 100 mg (3.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A, 58 mg (0.66 mmol) (S)- (+)-2-Amino-l-butanol und 0.29 ml (1.64 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 1.1 ml 2-Propanol wurde in der Mikrowelle für 1 h auf 180°C sowie anschließend für 3 h auf 200°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch eingeengt mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 105 mg (78% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.84 (m, 4H), 0.88 (t, 3H), 1.29 - 1.83 (m, 11H), 2.00 - 2.13 (m, 1H), 2.70 - 3.01 (m, 4H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 3.75 - 3.88 (m, 1H), 3.91 - 4.37 (m, 2H), 4.60 - 4.66 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).
Beispiel 11
{ 6- [( 1 -Hydroxybutan-2-yl)amino]pyridin-3 -yl } [(3R)-3 -methyl- 1 ,4'-bipiperidin- l'-yl] methanon
Figure imgf000067_0001
Eine Mischung von 500 mg (1.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A, 0.31 ml (0.33 mmol) 2- Amino-l-butanol, 1.4 ml (8.2 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 3.0 ml N-Methyl-2-pyrollidon wurde in der Mikrowelle für 30 min auf 180°C. Anschließend wurden 0.31 ml (0.38 mmol) DL-2- Amino-l-butanol zugegeben und weitere 15 min auf 180°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtermperatur wurde 100 ml Wasser zugesetzt und dreimal mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlöung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 14] gereinigt, wobei 400 mg (65% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.18min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.84 (m, 4H), 0.88 (t, 3H), 1.30 - 1.81 (m, 11H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.42 - 2.50 (m, 1H), 2.69 - 2.97 (m, 4H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.76 - 3.90 (m, 1H), 3.91 - 4.33 (m, 2H), 4.60- 4.68 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).
Beispiel 12
2-[(5-{ [(3R)-3-Methyl-l,4'-bipiperidin-r-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)amino]butylcarbamat
Figure imgf000068_0001
24.4 μL· (0.280 mmol) Chlorsulfonylisocyanat wurde zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 75.0 mg (0.200 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 in Acetonitril getropft und für 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurden 6 ml Wasser zugegeben und 18 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch auf die Hälfte eingeengt und mittels präparativer HPLC [Methode 13] gereinigt wobei 27 mg (32% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.85 (m, 4H), 0.89 (t, 3H), 1.26 - 1.84 (m, 11H), 1.91 - 2.16 (m, 1H), 2.69 - 3.02 (m, 4H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 4.25 (m, 3H), 6.34 - 6.64 (m, 3H), 6.81 - 6.86 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H).
Beispiel 13
[6-(3-Methoxypyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl] [(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl]methanonn
Figure imgf000068_0002
Eine Mischung von 100 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A, 90 mg (0.66 mmol) 3- Methoxy-pyrrolidin Hydrochlorid, 0.29 ml (1.64 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 1.0 ml N- Methyl-2-pyrollidon wurde in der Mikrowelle für 30 min auf 180°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtermperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester exrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 13] gereinigt wobei 70.0 mg (54% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 387 (M + H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.90 (m, 4H), 1.29 - 1.86 (m, 9H), 1.97 - 2.13 (m, 3H), 2.70 - 3.02 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 3H), 3.72 - 4.46 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H).
Beispiel 14
{6-[(l-Methoxybutan-2-yl)anüno]pyridm
Figure imgf000069_0001
Eine Mischung von 100 mg (0.27 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A, 85 mg (0.82 mmol) 1- Methoxy-2-butylamin, 131 mg (1.37 mmol) Natrium-tert-butylat, 4.4 mg (0.008 mmol) 2- (Dicyclohexylphosphino)-3,6-dimethoxy-2-4-6-triisopropyl-l-lbiphenyl und 5.0 mg (0.005 mmol) Tris(dibenzylidene-aceton)dipalladium(0) in 3.0 ml Toluol wurde 1 h bei RT und anschließend 18 h bei 90°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde über Kieselgur filtriert, mit Essigsäureethylester eluiert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 18 mg (16% d. Th) der Titel Verbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.90 min; MS (ESIpos): m/z = 389 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.91 (m, 7H), 1.29 - 1.80 (m, 11H), 1.94 - 2.13 (m, 1H), 2.70 - 2.93 (m, 3H), 3.25 (s, 3 H), 3.89 - 4.24 (m, 3H), 6.47 - 6.52 (m, 1H), 6.72 - 6.80 (m, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 1H), 8.02 - 8.04 (m, 1H).
Beispiel 15
[(3R)-3-Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl] [6-(3-methylpiperidin-l-yl)pyridin-3-yl]methanon
Figure imgf000069_0002
Eine Mischung von 945 mg (0.43 mmol) 6-(3-Methylpiperidin-l-yl)nicotinsäure und 110 mg (0.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 1.9 ml Acetonitril wurde mit 0.37 ml (2.15 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 0.30 ml (0.52 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 1.5 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 20 min gerührt, anschließend über eine Extrelutkartusche filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 101 mg (60% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.84 min; MS (ESIpos): m/z = 385 (M + H)+
Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.86 (m, 4H), 0.90 (d, 3H), 1.09 - 1.21 (m, 1H), 1.30 - 1.82 (m, 13H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.68 - 3.05 (m, 5H), 3.5- 4.5 (m, 2H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H).
Beispiel 16
[(3R)-3-Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl] [2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]methanon
Figure imgf000070_0001
Eine Mischung von 0.750 g (3.59 mmol) 2-(Morpholin-4-yl)pyrimidin-5-carbonsäure und 1.01 g (3.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 15 ml Acetonitril wurde mit 4.37 ml (25.1 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 2.51 ml (4.30 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 20 min gerührt, anschließend dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 790 mg (59% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.28 min; MS (ESIpos): m/z = 374 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.89 (m, 4H), 1.31 - 1.80 (m, 9H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 2.70 - 3.12 (m, 4H), 3.62 - 3.69 (m, 4H), 3.74 - 3.79 (m, 4H), 3.80 - 4.60 (m, 2H), 8.45 (s, 2H).
Beispiel 17
[3-(Cyclopropylmethoxy)-l,4'-bipiperidin- -yl][2-(mo holin-4-yl)pyrimidin-5-yl]methanon
Figure imgf000071_0001
Eine Mischung von 100 mg (0.48 mmol) 2-(Μο ηο11η-4-ν1)ρνΓΐηι1(11η-5-ΰ3Γΐ5οη83υΓ6 carbonsäure und 149 mg (0.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 2.0 ml Acetonitril wurde mit 0.42 ml (2.39 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 0.34 ml (0.57 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 1.5 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 20 min gerührt, anschließend über eine Extrelutkartusche filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 128 mg (61 d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.36 min; MS (ESIpos): m/z = 430 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.05 - 0.19 (m, 2H), 0.37 - 0.48 (m, 2H), 0.86 - 1.12 (m, 2H), 1.25 - 1.50 (m, 3H), 1.55 - 1.81 (m, 3H), 1.82 - 1.99 (m, 2H), 2.03 - 2.15 (m, 1H), 2.61 - 3.16 (m, 4H), 3.20 - 3.30 (m, 3H), 3.62 - 3.71 (m, 4H), 3.71 - 3.80 (m, 4H), 3.5 - 5.0 (m, 2H), 8.46 (s, 2H).
Beispiel 18
[(3R)-3-Methyl-l,4'-bipiperidin-l'-yl] [2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5-yl]methanon
Figure imgf000071_0002
Eine Mischung von 58 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 58 g (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 1.9 ml Acetonitril wurde mit 0.28 ml (1.59 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 0.16 ml (0.27 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 1.0 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 15 min gerührt, anschließend über eine Extrelutkartusche filtriert und mit Dichlormethan eluiert. Das Filtrat wurde eingeengt und Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 20 mg (23% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden. LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 386 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.88 (m, 4H), 1.32 - 1.80 (m, 9H), 1.98 - 2.11 1H), 2.68 - 3.10 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 4.72 (s, 4H), 8.40 (s, 2H).
Beispiel 19
[2-(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)pyrimidin-5-yl][(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin- -yl]me
Figure imgf000072_0001
Eine Mischung von 100 mg (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 105 g (0.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 4.0 ml Acetonitril wurde mit 0.50 ml (2.88 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 0.29 ml (0.49 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 1.0 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 15 min gerührt, anschließend über eine Extrelutkartusche filtriert und mit Essigsäureethylester eluiert. Das Filtrat wurde eingeengt und Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 113 mg (67% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.82 min; MS (ESIpos): m/z = 408 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.74 - 0.89 (m, 4H), 1.32 - 1.79 (m, 9H), 1.94 - 2.11 (m, 5H), 2.69 - 3.18 (m, 4H), 3.48 - 4.85 (m, 6H), 8.47 (s, 2H).
Beispiel 20
{2-[(2R)-2-(Methoxymethyl)pyirolidin-l-yl]pyrimidin-5-yl} [(3R)-3-methyl-l,4'-bipiperidin-r- yl]methanon
Figure imgf000072_0002
Eine Mischung von 150 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 97 mg (0.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 4.0 ml Acetonitril wurde mit 0.46 ml (2.66 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt. Anschließend wurde 0.27 ml (0.46 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 1 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 15 min gerührt, anschließend über eine Extrelutkartusche filtriert und mit Essigsäureethylester eluiert. Das Filtrat wurde eingeengt und Rückstand wurde mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 95.0 mg (62% d. Th) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methode 8]: Rt = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 402 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.71 - 0.96 (m, 4H), 1.27 - 1.82 (m, 9H), 1.86 - 2.15 (m, 5H), 2.69 - 3.12 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.40 - 3.58 (m, 3H), 3.59 - 4.59 (m, 3H), 8.43 (s, 2H).
Beispiel 21
[5-(l ,1 -Dioxidothiomo holin-4-yl)pyrazin-2-yl] [(3R)-3-methyl-l ,4'-bipiperidin-l'-yl]methanon
Figure imgf000073_0001
50 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A und 66 mg Thiomorpholin-l,l-dioxid (0.49 mmol) wurden mit 0.14 ml N-Methyl-2-pyrollidon versetzt und bei 180°C für 45 min in der Mikrowelle gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mittels präparativer HPLC [Methode 9] gereinigt wobei 36 mg (53 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten wurden.
LC-MS [Methodel]: Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 422 (M + H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 (d, 4H), 1.29 - 1.47 (m, 3H), 1.47 - 1.71 (m, 4H), 1.71 - 1.82 (m, 2H), 1.98 - 2.13 (m, 1H), 2.68 - 2.79 (m, 3H), 2.96 - 3.12 (m, 1H), 3.20 (br. s., 5H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.11 - 4.21 (m, 4H), 4.41 - 4.56 (m, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 1H), 8.40 - 8.46 (m, 1H).
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
B-l) In vitro Assavs
B-la) Antagonismus auf Adrenorezeptoren
Antagonismus auf dem Adrenorezeptor iA wurde an einer rekombinanten humanen iA Rezeptor CHO Zelllinie getestet, die zusätzlich auch rekombinant mtAeq (mitochondriales Aequorin) exprimiert. Antagonismus auf dem Adrenorezeptor oi2A wurde an einer rekombinanten humanen oi2A-Gal6 Rezeptor-Fusionsprotein CHO Zelllinie (PerkinElmer Life Sciences) getestet, die zusätzlich auch rekombinant mtAeq exprimiert. Antagonismus auf dem Adrenorezeptor oi2B wurde an einer rekombinanten humanen oi2B Rezeptor CHO Zelllinie (PerkinElmer Life Sciences) getestet, die zusätzlich auch rekombinant mtAeq exprimiert. Antagonismus auf dem Adrenorezeptor 012c wurde an einer rekombinanten humanen 012c Rezeptor CHO Zelllinie getestet, die zusätzlich auch rekombinant ein chimäres G Protein (Gaqi3) und mtOb (mitochondriales Obelin) exprimiert.
Die Zellen wurden bei 37°C und 5% CO2 kultiviert in Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium/NUT mix F12 mit L-Glutamin, welches zusätzlich 10% (v/v) inaktiviertes fötales Kälberserum, 1 inM Natriumpyruvat, 0.9 niM Natriumbicarbonat, 50 U/ml Penicillin, 50 g/ml Streptomycin, 2.5 g/ml Amphotericin B und 1 mg/ml Geneticin enthielt. Die Zellen wurden mit enzymfreiem Hank's-basierten Zelldissoziationspuffer passagiert. Alle verwendeten Zellkultur- Reagentien stammten von Invitrogen (Carlsbad, USA).
Lumineszenz-Messungen wurden auf weißen 384-Loch Mikrotiterplatten durchgeführt. 2000 Zellen/Loch wurden in einem Volumen von 25 μΐ ausplattiert und für einen Tag bei 30°C und 5% CO2 in Zellkultur-Medium mit Coelenterazin und ( 2 : 5 μg/ml; aia/c und 012c: 2.5 μg/ml) kultiviert. Serielle Verdünnungen der Testsubstanzen (10 μΐ) wurden auf die Zellen gegeben. Nach 5 Minuten wurde Noradrenalin auf die Zellen gegeben (35 μΐ; Endkonzentrationen: 20 nM (aia/c und oi2c) bzw. 200 nM und ( 2 )) und das emittierte Licht wurde für 50 Sekunden mittels einer CCD- (Charge -Coupled Device) Kamera (Hamamatsu Corporation, Shizuoka, Japan) in einer lichtdichten Box gemessen. Die Testsubstanzen wurden bis zu einer maximalen Konzentration von 10 μΜ getestet. Die ICso-Werte wurden aus den entsprechenden Dosis-Wirkungskurven berechnet. Die Ergebnisse für den Antagonismus auf dem Adrenorezeptor 012c sind in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1:
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B-lb) Bindungsstudien an humanen l- und a2-adrenergen-Rezeptoren
Zur Herstellung von Zellmembranen mit humanen αι- und 012-adrenergen-Rezeptoren, werden ai- und oi2-adrenerge-Rezeptor stabil überexprimierende CHO Zellen lysiert und anschließend differentiell zentrifugiert. Nach der Lyse in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)- aminomethan / I N Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) mit einem Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel, Ika-Werk), wird das Homogenat mit 1000g bei 4°C für 10 min abzentrifugiert. Das resultierende Sediment wird verworfen und der Überstand wird mit 20000g bei 4°C für 30 min zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Sediment in Bindungspuffer resuspendiert und bis zum Bindungsversuch bei -70°C gelagert. Für den Bindungsversuch werden die Radioliganden 3H-MK-912 (2.2 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer) (0.4 nM bei a2C-adrRez und 1 nM bei oi2A-adrRez), 0.25 nM 3H-Prazosin (aiAc-adrRez; 2.6 - 3.3 TBq/mmol, PerkinElmer), 0.25 nM 3H-Rauwolscine (oi2B-adrRez, 2.6 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer) 60 Minuten lang mit 5 - 20 μg Zellmembranen in Bindungspuffer (Testgesamtvolumen 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei 30°C in 96-Loch Filterplatten (FC/B Glasfaser, Multiscreen Millipore) inkubiert. Nach Beendigung der Inkubation durch Absaugen der nichtgebundenen Radioaktivität, werden die Platten mit Bindungspuffer gewaschen und anschließend bei 40°C 1 Stunde lang getrocknet. Danach wird FlüssigkeitsszintiUator (Ultima Gold, PerkinElmer) hinzugefügt und die auf den Platten verblieben Radioaktivität in Flüssigkeitsszintillationszähler (Microbeta, Wallac) gemessen. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1-10 μΜ WB-4101 (012c- adrRez und oi2A-adrRez), Prazosin (oi2B-adrRez und aiAc-adrRez) (alle von Sigma) definiert und beträgt in der Regel <25 der gebundenen Gesamtradioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50 und Dissoziationskonstante Κ;) werden mittels des Programms GraphPad Prism Version 4.0 bestimmt.
B-2) In vivo Assavs
B-2a) Relaxationsmessung an isolierten Schwanzarterien der Ratte
Männliche Wistar Ratten (200-250 g) werden mit Kohlendioxid euthanisiert. Die Schwanzarterie wird präpariert und im Krebs-Henseleit Puffer bei 4°C 17 h inkubiert (Zusammensetzung in mmol/1: NaCl 112, KCl 5.9, CaCl2 2.0 MgCl2 1.2, NaH2P04 1.2, NaHC03 25, Glucose 11.5). Die Arterie wird in 2 mm lange Ringe geschnitten, in ein Organbad gefüllt mit 5 ml Krebs-Henseleit Puffer übertragen und an einen Draht-Myograph (DMT, Dänemark) angeschlossen. Der Puffer wird auf 27°C gewärmt und mit 95% O2, 5% CO2 begast. Vor jedem Experiment wird die Ansprechbarkeit des Präparates durch Zugabe von Kaliumhaitiger Krebs-Henseleit Lösung (50 mmol/1 KCl) überprüft. Nach einer 60-minütiger Äquilibrierungsphase wird mit 30 nmol/1 UK 14.304 eine Kontraktion der Gefäßringe induziert. Anschließend wird die Testsubstanz in ansteigender Konzentration kumulativ hinzugefügt. Die Relaxation wird als Reduktion der von UK 14.304-induzierter Kontraktion dargestellt.
B-2b) Hämodynamik CHF Ratte
Männliche alte Wistar, ZDF/Crl-Lepr fa/fa, SHR-SP oder Sprague Dawley Ratten (Charles River; 250 -300 g) werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert, intubiert und anschließend künstlich beatmet (Frequenz: 60 Atemzüge/Min; Verhältnis Inspiration zu Exspiration: 50:50; positiver endexspiratorische Druck: 1 cm H2O; Atemzugvolumen: 10 ml/kg KGW; FIO2: 0.5; 2% Isofluran). Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg s.c. Temgesic gegeben. Für die hämodynamische Messung werden die Ratten tracheotomiert und künstlich beatmet (Frequenz: 60 Atemzüge/Min; Verhältnis Inspiration zu Exspiration: 50:50; positiver endexspiratorische Druck: 1 cm H2O; Atemzugvolumen: 10 ml/kg KGW; FIO2: 0.5). Die Narkose wird durch Isofluran- Inhalationsnarkose aufrechterhalten. Der linksventrikuläre Druck wird über die linke A. carotis mittels eines Millar-Microtip-Katheters (Miliar SPR-320 2F) ermittelt. Als abgeleitete Parameter werden der systolische linksventrikuläre Druck (sLVP), der enddiastolische Ventrikeldruck (LVEDP), die Kontraktilität (+dPdt) und die Relaxationskraft (-dPdt) bestimmt. Im Anschluss an die Hämodynamik wird das Herz entnommen und das Verhältnis rechter zu linker Ventrikel inclusive Septum bestimmt. Weiterhin werden Plasmaproben zur Bestimmung von Plasmabiomarkern und Plasmasubstanzspiegeln gewonnen. B-2c) Messung von Blutfluss und Blutdruck in Ratten
250 - 350 g schwere Wistar Ratten (Hsd Cpb:Wu) bzw. 330 - 520 g schwere ZDF Ratten (ZDF/Crl-Lepr fa/fa) werden mittels 2.5% Isofluran im Sauerstoff - Lachgasgemisch (40:60) narkotisiert. Zur Bestimmung des Blutflusses in der A. carotis, A. femoralis wird die narkotisierte Ratte in Rückenlage gebracht und anschließend die linkseitige A. carotis und rechtsseitige A. femoralis vorsichtig freipräpariert. Der Blutfluss wird durch das Anbringen von Flusssonden (Transonic Flowprobe) an den Gefäßen gemessen. Durch das Einbringen eines PE50-Arterien-Katheter in die linksseitige A. femoralis wird der Blutdruck und die Herzrate (Transducer Ref. 5203660: Fa.Braun CH) bestimmt. Die Substanzgabe erfolgt als Bolus bzw. Dauerinfusion über einen Venen- Katheder in der linksseitigen V. femoralis.
Nach der Präparation der Tiere wird ein 5 min Basislinien-Intervall abgewartet. Anschliessend startet die Infusion des AR alpha2C Antagonisten. Im steady State (32 min nach Start des Versuches) wird der Femoralfluss in Relation (% Unterschied) zum Ausgangsfluss bestimmt.
B-2d) Prüfung von durchblutungsfördernden Substanzen (Hämodynamik)
Zur Erzeugung einer Minderperfusion wird bei Ratten (z.B. ZDF/Crl-Lepr fa/fa) in Narkose (z.B. Inhalationsnarkose Isofluran, Enfluran) unter sterilen Bedingungen die rechte A. iliaca externa ligiert. Je nach Kollateralisierungsgrad der Tiere muss zur Erzeugung einer Minderperfusion zusätzlich noch die A. femoralis ligiert werden. Im Anschluss an die Operation oder auch präventiv werden die Versuchstiere oral, intragastral (Magensonde, Futter- oder Trinkwasseraufnahme), intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, inhalativ oder subcutan mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Prüfsubstanzen werden für bis zu 50 Wochen einmal oder mehrfach enteral oder parenteral täglich appliziert oder es erfolgt eine Dauerapplikation über subkutan implantierte osmotische Minipumpen (z.B. Alzet Pumpen). Die Mikroperfusion und Temperatur der unteren Extremitäten werden während dem Versuch dokumentiert. Dabei wird den Ratten unter Narkose eine temperatursensitive Laserdopplersonde (Periflux) auf die Pfoten geklebt und somit Microperfusion und Hauttemperatur gemessen. Je nach Versuchsplan werden Proben wie Blut (Interimsdiagnostik) und sonstige Körperflüssigkeiten, Urin oder Organe entnommen, um in vitro weitere Untersuchungen durchzuführen oder es wird zur Dokumentation der Hämodynamik über einen Katheter in der A. carotis Blutdruck und Herzfrequenz gemessen. Am Ende des Experiments werden die Tiere schmerzlos getötet. B-2e) Prüfung von durchblutungsfördernden Substanzen (Mikrozirkulation)
Bei diabetischen (ZDFfa/fa) und gesunden Ratten (Wistar) wurde unter anaesthesierten Bedingungen (Isoflurannarkose) an der Fußsohle zur Messung der cutanen Mikrozirkulation eine Laserdopplersonde angebracht. Die Versuchstiere wurden einmalig oral mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Mikroperfusion und Temperatur der unteren Extremitäten wurden während des Versuchs fortlaufend dokumentiert. Dabei wurde den Tieren eine temperatursensitive Laserdopplersonde (Periflux, 02C) auf die Pfoten geklebt und hierüber Mikroperfusion und Hauttemperatur gemessen. Die Messwerte der Mikrozirkulation 30min nach der oralen Gabe der Prüfsubstanz wurden an beiden Pfoten gemessen. Aus diesen Daten wurden Mittelwerte gebildet und mit Placebo behandelten Tieren verglichen. Dargestellt sind die minimal effektiven Dosen (MED), bei denen die Prüfsubstanzen eine signifikante Verbesserung der Mikrozirkulation gegen Placebo (Vehikel = 10 EtOH+30 PEG400+60 Wasser für Injektionszwecke; 1 ml/kg) gezeigt haben und der Faktor, um den die Mikrozirkulation im Vergleich zu Placebo bei dieser Dosis erhöht ist. Zusätzlich ist auch die MED für die signifikante Erhöhung der Hauttemperatur angegeben (ttest).
Mikrozirkulationsdaten zu Adrenorezeptor 012c Rezeptor Antagonist der Verbindung von Beispiel 11 und zu der Vergleichssubstanz ORM 12741, ein AR a2c Rezeptor Antagonist der Fa. Orion sind in Tabelle 2 gezeigt:
Tabelle 2:
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B-2f) Prüfung von durchblutungsfördernden Substanzen (Motorische Funktion) im Laufradversuch
Zur Bestimmung der motorischen Funktion wird das Laufverhalten von Mäusen (z.B. eNOS knock out Mäuse, Wildtyp Mäuse C-57 B16 oder ApoE knock out Mäuse) in Laufrädern untersucht. Um die Mäuse an die freiwillige Benutzung des Laufrades zu gewöhnen, werden 4-5 Wochen vor Beginn des Versuches die Tiere in Käfigen mit Laufrad vereinzelt und trainiert. 2 Wochen vor Start des Experimentes werden die Bewegungen der Mäuse im Laufrad durch eine Photozelle mittels Computer aufgezeichnet und verschiedene Laufparameter wie z.B. die tägliche Laufstrecke, die zurückgelegten Einzelstrecken, aber auch Ihre zeitliche Verteilung über den Tag bestimmt. Die Tiere werden nach ihrem natürlichen Laufverhalten in Gruppen (8-12 Tiere) randomisiert (Kontrollgruppe, Sham Gruppe und ein bis mehrere Substanzgruppen). Nach der 2-wöchigen Einlaufphase wird zur Erzeugung einer Minderperfusion in den Hinterläufen unter Narkose unter sterilen Bedingungen (z.B. Inhalationsnarkose mit Isofluran) beidseitig die A. femoralis ligiert. Im Anschluss an die Operation oder auch präventiv werden die Versuchstiere oral, intragastral (Magensonde, Futter- oder Trinkwasseraufnahme), intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, inhalativ oder subcutan mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Prüfsubstanzen werden für bis zu 5 Wochen einmal oder mehrfach enteral oder parenteral täglich appliziert oder es erfolgt eine Dauerapplikation über subkutan implantierte osmotische Minipumpen. Das Laufverhalten der Tiere wird über mehrere Wochen nach der Operation beobachtet und aufgezeichnet. Am Ende des Experiments werden die Tiere schmerzlos getötet. Je nach Versuchsplan werden Proben wie Blut und sonstige Körperflüssigkeiten oder Organe entnommen, um in vitro weitere Untersuchungen durchzuführen (S. Vogelsberger Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio Intermittens (Taschenbuch), Verlag: VVB Laufersweiler Verlag (März 2006), ISBN-10: 383595007X, ISBN-13: 978-3835950078).
B-2g) Prüfung von durchblutungsfördernden Substanzen (Verschlussdruckmessung)
Zur Erzeugung einer Minderperfusion wird bei Ratten (z.B. ZDF Ratten) in Narkose (z.B. Inhalationsnarkose Isofluran) unter sterilen Bedingungen die rechte A. iliaca externa ligiert. Je nach Kollateralisierungsgrad der Tiere muss zur Erzeugung einer Minderperfusion zusätzlich noch die A. femoralis ligiert werden. Im Anschluss an die Operation oder auch präventiv werden die Versuchstiere oral, intragastral (Magensonde, Futter- oder Trinkwasseraufnahme), intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, inhalativ oder subcutan mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Prüfsubstanzen werden für bis zu 5 Wochen einmal oder mehrfach enteral oder parenteral täglich appliziert oder es erfolgt eine Dauerapplikation über subkutan implantierte osmotische Minipumpen (z.B. Alzet Pumpen). Die Verschlussdrücke der Tiere werden vor der Operation (anschließende Randomisierung) und einmal wöchentlich für einen Zeitraum von bis zu 2 Monaten nach der Operation gemessen. Dabei wird den Ratten unter Narkose eine aufblasbare Manschette um die Hinterläufe gelegt und eine temperierbare Laserdopplersonde (Periflux) auf die Pfoten geklebt. Die Manschetten werden aufgepumpt bis von den Laserdopplersonden kein Blutfluss mehr gemessen wird. Anschließend wird der Druck der Manschetten kontinuierlich graduiert abgelassen und der Druck bestimmt, bei dem wieder Blutfluss detektiert wird. Je nach Versuchsplan werden Proben wie Blut (Interimsdiagnostik) und sonstige Körperflüssigkeiten oder Organe entnommen, um in vitro weitere Untersuchungen durchzuführen. Am Ende des Experiments werden die Tiere schmerzlos getötet (S. Vogelsberger Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio Intermittens (Taschenbuch), Verlag: VVB Laufersweiler Verlag (März 2006), ISBN-10: 383595007X, ISBN- 13: 978-3835950078.) B-2h) Prüfung von die Wundheilung beeinflussenden Substanzen (Ulcermodell)
Zur Induktion einer oberflächlichen Wunde werden diabetische Mäuse (db/db, i.e. BKS.Cg-m Dock7m +/+ Leprdb /J mice) durch Isofluran narkotisiert. Auf einem enthaarten, desinfizierten Hautareal aus der linken Flanke wird eine durchgehende Läsion (10 mm x 10 mm) gesetzt. Die Tiere werden anschließend auf die unterschiedlichen Versuchsgruppen randomisiert. In allen Gruppen werden die Wunden mit Verbänden (Systagenix Wound Management, UK) verschlossen. Die Tiere werden täglich (ab Tag 1 nach der Wundsetzung) mittels Gavage (200μ1, Vehikel = 10 EtOH+30 PEG400+60 Wasser für Injektionszwecke) mit den Substanzen in den angegebenen Dosierungen behandelt. An den Tagen 4, 8, 12, 16 und 20 werden die Tiere anaesthesiert, die Verbände entfernt und die Wundgröße wird mittels Digitalfotos gemessen. Die Aufnahmen werden mittels automatisierten, kalibrierten planimetrischen Verfahren ausgewertet. Die Ergebnisse werden dargestellt als verbleibende Wundgrößen über den Versuchsverlauf. Dazu werden alle Einzelwerte prozentual auf das individualisierte Tier am Tag der Wundsetzung bezogen.
B-2i) Prüfung auf die Nierenfunktion beeinflussende Substanzen
Bei Tieren mit akuter und oder krankheitsbedingter Nierenschädigung (z.B. STZ Ratte, ZDF Ratte, ZDF Ratte mit DOCA Implantat, UUO Nierenschädigungsmodell, Glomerulonephritismodell, Diabetes, Atherosklerose) wird in regelmäßigen Abtsänden vor bzw. unter Dauerbehandlung mit den Prüfsubstanzen eine Diurese durchgeführt. Die Versuchstiere werden oral, intragastral (Magensonde, Futter- oder Trinkwasseraufnahme), intraperitoneal, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, inhalativ oder subcutan mit den Prüfsubstanzen behandelt. Die Prüfsubstanzen werden einmal oder mehrfach enteral oder parenteral täglich appliziert oder es erfolgt eine Dauerapplikation über subkutan implantierte osmotische Minipumpen (z.B. Alzet Pumpen). Die Plasma- und Urinparameter werden während der gesamten Versuchsdauer bestimmt.
B-2j) Hämodynamik im narkotisierten Hund
Es werden 25-35 kg schwere gesunde oder herzinsuffiziente Mongrel® Hunde (Marshall BioResources, Marshall Farms Inc; Clyde NY; USA) beiderlei Geschlechts verwendet. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i.v. Gabe von 25 mg/kg Natrium Thiopental (Trapanal®) und 0.15 mg/kg Alcuronium Chlorid (Alloferin®) und während des Experimentes aufrechterhalten mittels einer Dauerinfusion aus 0.04 mg/kg*h Fentanyl (Fentanyl®), 0.25 mg/kg*h Droperidol (Dihydrobenzperidol®) und 15 μg/kg/h Alcuronium Chloride (Alloferin®). Nach der Intubation werden die Tiere über die Beatmungsmaschine mit konstanten Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CO2 Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdruckes implantiert. Ein 2-lumiger Swan-Ganz® Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonalarteriellen Druckes, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendruckes). Mittels Temperaturfühler an der Spitze des Katheters wird der kontinuierliche Cardiac Output (CCO) bestimmt. Der Blutfluss wird an unterschiedlichen Gefäßbetten wie z.B. der Koronararterie, der A. Carotis oder der Femoralarterie durch das Anbringen von Flusssonden (Transonic Flowprobe) an den jeweiligen Gefäßen gemessen. Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon das dP/dt als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die V. femoralis oder intraduodenal als kumulative Dosis-Wirkungskurve (Bolus oder Dauerinfusion) appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern / Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.
Zur Induktion von Herzinsuffizienz wird den Hunden unter sterilen Bedingungen ein Schrittmacher implantiert. Nach Induktion der Narkose mittels Pentobarbital-Na (15 to 30 mg kg"1 i.v.) gefolgt von einer Intubation und anschliessender Ventilation (room air; Sulla 808, Dräger®, Germany) wird die Narkose durch kontinuierliche Infusion von Pentobarbital (1-5 mg kg"1 h"1) und Fentanyl (10-40 μg kg"1 h"1) aufrechterhalten. Ein Schrittmacherkabel (Setrox S60®, Biotronik, Germany) wird implantiert über eine Insertion der linken Vena Jugularis und im rechten Ventrikel plaziert. Das Kabel wird mit dem Schrittmacher(Logos®, Biotronik, Germany) verbunden, der in einer kleinen subkutanen Tasche zwischen den Schulterblättern positioniert wird. Erst 7 Tage nach dem Eingriff wird das ventrikuläre Pacing zur Erzielung einer Herzinsuffiziens bei einer Frequenz von 220 Schlägen/minüber einen Zeitraum von 10-28 Tagen gestartet.
B-2k) Bestimmung der antidepressiven Wirkung im Rat-forced-swimming-test
Ratten, die in einem engen Raum, aus dem es kein Entkommen gibt, gezwungen werden zu schwimmen, adaptieren sich nach einer ersten Phase gesteigerter Aktivität, indem sie eine charakteristische unbewegliche Haltung einnehmen, und nur noch absolut notwendige Bewegungen ausüben, um den Kopf über Wasser zu halten. Diese Immobilität kann durch eine Reihe klinisch aktiver Antidepressiva reduziert werden (z.B. Cryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends Pharmacol. Sei. 2002; 23:238-245). Die hier verwendete Methode basiert auf dem Protokoll von Porsolt et al. (Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978; 47:379-91 ; und Porsolt RD, Brossard G, Hautbois C, Roux S. Rodent models of depression: forced swimming and tail Suspension behavioral despair tests in rats and mice. Curr. Protoc. Neurosci. 2001 ; Chapter 8:Unit 8.10A, 1-10) und De Vry et al. (De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with Imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Eur. Neuropsychopharmacology 1999; 9:461-468). In 2 Sitzungen (Training und Test) mit einem Abstand von 24 h werden die Ratten in einem Wasser gefüllten engen Zylinder, aus dem sie nicht entkommen können, gezwungen, zu schwimmen. Die Trainingssitzung (15 min Dauer) wird vor der Substanzbehandlung durchgeführt ohne Aufzeichnung des Verhaltens, um die Ratten an die 5 minütige Testsitzung 24 h später zu gewöhnen. Während beider Sitzungen werden die Ratten einzeln in die wassergefüllten Zylinder gesetzt, die optisch voneinender getrennt sind. Nach der Sitzung werden die Ratten aus dem Wasser genommen und getrocknet. Die Ratten werden mit der Testsubstanz oder der Vehikel Lösung ungefähr 24, 5 und 1 h vor der Testsitzung behandelt, die erste Applikation wird unverzüglich nach der Trainingssitzung verabreicht. 3 Substanz Applikationen vor der Testsitzung führen zu stabileren pharmakologischen Ergebnissen als eine einzelne Applikation. Die Testsitzungen werden mittels einer Videoüberwachungskamera elektronisch aufgezeichnet und mittels Computer nach Speicherung off-line analysiert.Die Analyse des Verhaltens wird bei jedem Tier von 3-4 unabhängigen Beobachtern durchgeführt, die die Gesamtzeit der Immobilität in Sekunden während der 5 minütigen Testsitzung scoren.
Passives Verhalten oder Immobilität sind definiert als eine Ratte, die in aufrechter Position im Wasser treibt und dabei nur kleine Bewegungen ausübt, um den Kopf über Wasser zu halten oder Ihren Körper in einer ausbalanzierten stabilen Position zu halten. Im Gegensatz dazu ist aktives Verhalten gekennzeichnet durch aktive Schwimmbewegungen, z.B. heftige Bewegeungen der Vorder oder Hinterbeine und/oder des Schwanzes, klettern oder tauchen.
Die Dauer der festgestellten Immobilität durch die Untersucher wird pro Tier und Behandlungsgruppe gemittelt. Unterschiede in der Dauer der Immobilität zwischen den Gruppen werden statistisch mittels ANOVA oder eines geeigneten nicht-parametrischen Test mit p <0,05 als Signifikanzlevel untersucht.
B-21) Radiotelemetrische Messung von Blutdruck und Herzfrequenz an wachen Ratten Für die im Folgenden beschriebenen Messungen an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma Data Sciences International DSI, USA, eingesetzt. Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: (1) Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter), (2) Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) mit einem (3) Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuier- liehe Erfassung von Blutdruck, Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von > 200 g durchgeführt. Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon®-Käfigen Typ III gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. Der Tag/Nacht-Rhythmus im Versuchslabor wird durch Wechsel der Raumbeleuchtung eingestellt. Senderimplantation:
Die eingesetzten Telemetriesender (PA-C40, DSI) werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Isofluran narkotisiert (IsoFlo®, Abbott, Einleitung 5%, Erhaltung 2%) und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Messkatheter des Systems oberhalb der Bifurkation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (Vetbond™, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde schichtweise verschlossen. Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum (Ursocyclin® 10%, 60 mg/kg s.c, 0.06 ml/100 g Körpergewicht, Serumwerk Bernburg AG, Deutschland) sowie ein Analgetikum (Rimadyl®, 4 mg/kg s.c, Pfizer, Deutschland) verabreicht.
Substanzen und Lösungen:
Wenn nicht anders beschrieben, werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (N= 6) oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 2 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst. Eine Lösungsmittel-behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf:
Die Telemetrie -Messeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (RPC-1 Receiver, DSI). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar und werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen: (1) systolischer Blutdruck (SBP), (2) diastolischer Blutdruck (DBP), (3) arterieller Mitteldruck (MAP), (4) Herzfrequenz (HR) und (5) Aktivität (ACT). Diese Parameter werden im Anschluss an die Applikation über 24 Stunden gemessen.
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten-Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1, DSI) korrigiert. Auswertung:
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (Dataquest™ A.R.T. 4.1 Analysis) sortiert. Als Leerwert wird der Mittelwert des Vorlaufs (d.h. vor Substanzapplikation) genommen (4 Absolutwerte) und dieser mit dem Absolutwert der Messung verglichen, woraus sich die % Abweichung ergibt. Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten-Mittelwert).
Literatur:
K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Müssig, G. Ertl und B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2): 203-405, 2000.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5% -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μιη) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000086_0001
in welcher
R1 für C2-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Cycloalkyloxy und Aminocarbonyloxo,
wobei Benzyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen;
und
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl;
oder
und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen N-Heterocyclus bilden,
wobei der N-Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-Alkyl, Halogen, Oxo, Hydroxy, Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl und Aminocarbonyl,
oder
wobei der N-Heterocyclus zwei Substituenten aufweisen kann, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom des N-Heterocyclus, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
worin dieser N-Heterocyclus seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl und Ethyl; R3 für Ci-Cs-Alkyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-Ci- C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy-Ci-C4-Alkoxy, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl oder -OCONR4R5 steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy und Phenoxy, worin dieses Phenoxy seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, und wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl und C3-C6- Cycloalkyl, worin dieses Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, Ci-C3-Alkoxy, und C3-C6-Cycloalkyl,
R4 für Ci-C4-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Pyrrolidinyl-Ring bilden,
A1 für CH steht und A2 für N steht;
oder
A1 für N steht und A2 für CH steht;
oder
A1 und A2 für CH stehen;
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
R1 für C2-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy, und Aminocarbonyloxo,
wobei Benzyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und Chlor;
und
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Ci-C4-Alkyl;
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1- Oxidothiomorpholin oder 1, 1-Dioxidothiomorpholin bilden,
wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1-Oxidothiomorpholin und 1 , 1-Dioxidothiomorpholin substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C2-Alkyl, Ci-C2-Alkoxy, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2- Alkyl und Halogen,
oder
wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Morpholin,
Thiomorpholin, 1-Oxidothiomorpholin und 1 , 1-Dioxidothiomorpholin zwei Substituenten aufweisen können, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 1- Oxidothiomorpholin oder 1 ,1-Dioxidothiomorpholin, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein Azetidin oder Oxetan bilden,
worin dieses Azetidin und Oxetan seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, 3-Methyl und 3-Ethyl;
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl und C3-C6 Cycloalkyl- Ci-C4-Alkoxy;
A1 für CH steht und A2 für N steht;
oder A1 für N steht und A2 für CH steht;
oder
A1 und A2 für CH stehen;
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für C2-C4-Alkyl oder Benzyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C2-Alkoxy, und Aminocarbonyloxo,
wobei Benzyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Fluor-Substituenten; und
R2 für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl steht;
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder 1,1-Dioxidothiomorpholin bilden,
wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und 1,1- Dioxidothiomorpholin substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, Methoxymethyl und Fluor,
oder
wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und 1,1- Dioxidothiomorpholin zwei Substituenten aufweisen können, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder 1,1-Dioxidothiomorpholin, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein Azetidin oder Oxetan bilden,
worin dieses Azetidin und Oxetan seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus, 3 -Methyl und 3-Ethyl;
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropylmethoxy; A1 für CH steht und A2 für N steht;
oder A1 für N steht und A2 für CH steht;
oder
A1 und A2 für CH stehen;
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verbindunge der Formel (I), nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methoxyethyl, Hydroxy-secButyl, secButyl Carbamat, Methoxy-secButyl und Benzyl,
wobei Benzyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Fluorsubstituenten; und
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht;
oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder 1,1-Dioxidothiomorpholin bilden, wobei Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und 1,1-Dioxidothiomorpholin substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, Methoxymethyl und Fluor,
oder
wobei Azetidin zwei Substituenten aufweisen kann, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Azetidin, an das sie gemeinsam gebunden sind, ein Oxetan bilden,
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl und Cyclopropylmethoxy;
A1 für CH steht;
und
A2 für N steht;
oder
A1 für N steht;
und
A2 für CH steht;
oder A1 und A2 für CH stehen;
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), und von deren Ausgangsstoffen und Zwischenprodukten, oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000091_0001
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000091_0002
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000091_0003
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000091_0004
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000092_0001
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
umgesetzt werden
oder
[C] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000092_0002
in welcher X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulfonylmethan steht, in welcher A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht,
mit Verbindungen der Formel (VII)
H
,I\L
R 'FT (VII)
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zu Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000092_0003
in welcher A1 für CH steht, A2 für CH oder N steht und R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umgesetzt werden oder
[D] Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000093_0001
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000093_0002
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[E] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000093_0003
in welcher X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulfonylmethan steht,
A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit der Proviso, dass wenn X für Halogen steht A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht,
mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000093_0004
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000094_0001
in welcher R3, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
in welcher X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulfonylmethan steht, mit der Proviso, dass wenn X für Halogen steht A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht,
umgesetzt werden oder
[F] Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000094_0002
in welcher R3, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
in welcher X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulfonylmethan steht, mit der Proviso, dass wenn X für Halogen steht A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht,
mit Verbindungen der Formel (VII)
H
.N.
R 'FT (VII)
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden, in welcher in welcher R1, R2, R3, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit der Proviso, dass für den Fall, dass X in Formel (IX) für Halogen steht, A1 für CH steht und A2 für CH oder N steht oder
[G] Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000095_0001
X für Halogen, bevorzugt Chlor, Fluor oder Brom, oder Sulionylmethan stehen, R4 für Ci-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht und
A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der Formel (VII)
H
.N.
R " FT (VII)
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zu Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000095_0002
R4 für Ci-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht und
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen umgesetzt werden
oder
[H] Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000095_0003
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000096_0001
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden oder
[I] Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000096_0002
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Piperidin-4-οη zu Verbindungen der Formel (XII)
Figure imgf000096_0003
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umgesetzt werden oder
[J] Verbindungen der Formel (XII)
Figure imgf000096_0004
in welcher R1, R2, A1 und A2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000097_0001
in welcher R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden. Verbindung der Formel (XI) oder (VIII)
Figure imgf000097_0002
in welcher
R1 für Benzyl steht, wobei Benzyl substituiert ist mit 2 Fluorsubstituenten;
und
R2 für Methyl steht;
R4 für Ci-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht;
A1 und A2 für CH stehen;
und ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen,
CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördernd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und
Mineralokortikoid-Rezeptor- Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, organischen Nitraten und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium-Sensitizern, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin- Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom,
Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären
Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirk- samen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
13. Adrenorezeptor oc2C Rezeptor Antagonisten zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus, diabetischen Herzerkrankungen, diabetischen koronaren Herzerkrankungen, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischer Kardiomyopathie und Herzinfarkt, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischen Fußulzera, zur Förderung der diabetischen Wundheilung und zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
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