CZ200175A3

CZ200175A3 - Použití derivátů tetrahydropyridin (nebo 4-hydropiperidin) - butylazolů při přípravě léčiva pro léčbu bolesti

Info

Publication number: CZ200175A3
Application number: CZ200175A
Authority: CZ
Inventors: Ramón Merce-Vidal; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2001-07-11
Also published as: ATE239476T1; RU2202347C2; AU4617199A; EP1097698A2; CN1134259C; DK1097698T3; HUP0102868A2; KR100758740B1; CZ292015B6; ES2151828A1; CO5060468A1; IL140854A0; ES2198136T3; BG64725B1; MXPA01000369A; WO2000002519A3; WO2000002519A2; TW589317B; PT1097698E; ES2151828B1

Description

Použití derivátů tetrahydropyridin (nebo 4-hydropiperidin)butylazolů při přípravě léčiva pro léčbu bolesti

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití derivátů tetrahydropyridin (nebo 4-hydropiperidin)-butylazolů obecného vzorce (I), stejně jako jejich fyziologicky přijatelných solí, při přípravě léčiv použitelných v lidské a/nebo veterinární medicíně pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti, buď samostatně, nebo v kombinaci s dalšími analgetiky, které působí v tomto případě synergně.

Dosavadní stav techniky

V naší patentové přihlášce WO 96/04287 sloučeniny obecného vzorce (I) :

a které jsou

úzkosti, které mají afinitu pro σ a 5HTia receptory chráněny jako léčiva použitelná pro léčbu epilepsie, křečí, amnesie, cerebrovaskulárních onemocnění a psychosy, senilní demence.

Podstata vynálezu

Nyní jsme zjistili, že sloučeniny obecného vzorce (I), stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou zejména vhodné pro přípravu léčiv použitelných v lidské a/nebo veterinární medicíně pro profylaxi, zmírnění nebo léčbu akutní ♦ ·

bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivni bolesti, buď samostatně, nebo v kombinaci s dalšími analgetiky, které působí v tomto případě synergně.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití derivátů tetrahydropyridin (nebo 4-hydroxýpiperidin)butylazolů obecného vzorce:

kde Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, Ci-Caalkylovou skupinu, trifluormethylový radikál, hydroxylový nebo alkoxylový radikál, nebo mohou dva sousední radikály tvořit část šesti členného aromatického kruhu;

A znamená atom uhlíku a tečkovaná čára představuje adiční vazbu, nebo A znamená atom uhlíku navázaný na hydroxylovou skupinu (C-OH) a tečkovaná čára představuje chybění adiční vazby;

Zi znamená atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který může být znázorněn jako C-R4;

Z2 znamená atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který může být znázorněn jako C-R5;

Z4 znamená atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který může být znázorněn jako C-R7;

s podmínkou, že Zi, Z2 a Z4 mohou dohromady představovat, nanejvýš, dva atomy dusíku; a

R4, R5, R6 a R7 jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, atom halogenu, Ci-C4alkylovou skupinu, arylovou nebo φ · φφφφ substituovanou arylovou skupinu, nebo mohou dva sousední radikály tvořit část šesti členného aromatického kruhu; nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, pro přípravu léčiv použitelných pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

Termín atom halogenu označuje atom fluoru, chloru nebo bromu.

Termín aryl nebo substituovaný aryl označuje fenylový radikál nebo fenylový radikál substituovaný halogenem.

Termín alkoxyl označuje methoxylový nebo ethoxylový radikál.

Termín Ci-Cíalkyl označuje radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem tvořený nasyceným uhlovodíkem o 1 až 4 atomech uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl a terc-butyl.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) jsou jak soli tvořené s anorganickými kyselinami, tak soli tvořené s organickými kyselinami, konkrétně soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, mléčnou, octovou, malonovou, jantarovou, glutarovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, askorbovou, maleinovou, benzoovou, fenyloctovou, skořicovou, salicylovou a s kyselinami alkyl, cykloalkyl nebo arylsulfonovými.

Použití derivátů obecného vzorce (I) pro léčbu bolesti se týká použití analgetik v klinické praxi. Termín akutní bolest zahrnuje, například, bolest hlavy, bolest při

9· 9999

artrititě svalové napětí nebo bolest při dysmenorhee. Termín neuropatická bolest zahrnuje, například, chronickou bolest zad, bolest spojenou s artritidou, herpes, nádorovou bolest, fantomovou bolest končetin, bolest při porodu nebo neuropatickou bolest resistentní na opiáty. Termín nociceptivní bolest zahrnuje, například, pooperační bolest, bolest zubů, bolest po chirurgickém zákroku, bolest při popáleninách, poporodní bolest nebo bolest související s genitourinárním ústrojím.

Deriváty obecného vzorce (I) mohou být připraveny postupem popsaným v naší patentové přihlášce WO 96/04287.

Při léčbě člověka se podaná dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu liší podle závažnosti léčeného stavu. Obvykle je dávka v rozmezí od 1 do 100 mg/den. Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být podána jako jediná aktivní složka, nebo může být podána společně s jinými analgetiky v poměru jeden díl sloučeniny obecného vzorce (I) ku přibližně jednomu až deseti dílům jiného analgetika, za účelem dosažení synergního účinku. Mezi další analgetika patří, například, nesteroidní protizánětlivé sloučeniny, jako je aspirin nebo indometacin, jiná analgetika jako je paracetamol, narkotická analgetika a příbuzné sloučeniny jako je morfin, meperidin nebo pentozocin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, ve vhodných farmaceutických prostředcích, jsou podávány různými způsoby, jako například orálně, parenterálně, podkožně, intranasálně, intramuskulárně nebo intravenosně. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) jsou popsány v naší patentové přihlášce WO 96/04287.

• * ··· · • ·· ···· • · · · • · · • · ♦ · · • · · · · ·· ··

Příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou a 2 sloučeniny charakterizované daty uvedenými v

Tabulka

tabulkách

«· ····

£?

00 co 00 CM

tz7 CO

O o

E

^t co 00 CM

CO CO o

θ' <

Γ-* co

Ό O 4—4

co

828,

QO

CM* CM

K

uo

o

O

00

o

r-

rs

O\

tn

rs

oo

t

o

r—(

o-

CO

co

O

rs

cd

1—4

o

r—'

o

CM

o

Tt

r—4

cd

CM

co

O\

Γ**·

o

t—4

Gs

oo

xt

CM

O

00

co

Tt r-

J2> V—Z

CM

i—’

r**

X>

CM

CA

x>

CM

r-“H

JD

CM

* u

o

Cs

<o

Ό

u

UO

o

00

CM

o

vo

CM

\d

M·

O

oo*

00*

c*' ΓΟ

00

Xt

r-

o

SO

v

xr

r—i

r—4

CM

fO

xt

=T

C\

ο

CA

UO

E

Ό

Tt

r-

o r4

r—<

o

cm

o

c- rH

r—·

G>

CO

r—4

r—

W L, J

CO

Os

Tt

co

O

uo

CO

σ\

CO

Γ λ

co

CM

r—4

»—4

Ό M

ro

cm

»—

·—·

o

»Z

co

CM

o-

ts

CO

CM

• ·


Γ-			00	md
χΤ		7*^	ο	CN
ο		X	χτ	«—<	m
F—♦	’Φ			—<	Μ3
	Ο	ο			w
	C-		γ*ί	un
CM			CM	\Ο	σ\
Γ—·		χ>	00	*-Μ	00
»—·	ο	(S	«—Η	r-
	00			_β
ι/Ί		ο	00	Ο	un
Ο	cs ε		χΤ	cn	w
r—<	Γ ~	ΓΊ	ο>	cn	o
r—	Ο «5	m	(Ν

4->

•Ρ ’δ c2 c?

(2 cu

	Cri	CM				r*-~<	rÝ
χ—C	o	CM			X—	Ό	o	00
E	IT)	CS			E	XT	cn	cn
O	r—<				O	*”'	r—m	r-
	oo	r-				m		CM
cd	»—'		tn		cd	CS		Xt
00	CS	CO		00	m
X)	CM	r-4	00		X>	CM		-
o	O	Ό	o		o	<>	VO	00'
m		O		£	σ\		xr		Γ*Ί	m
m	σχ		r—<		«—«	C7\	xt	CS	O
Γ*Ί	CS	»—<	r—	tc	m	CS

’δ σ\ ’δ

ΓΊ

···· ·· ····

	χο	χο				ι/A	Γ-
íw'	σχ	’χΓ				χο	f—4	♦—<
U-*	CA	ο			ζ ο	τΓ	τ—«	xn
Ο		F—1				r~4	t-
<	CN	σχ			_Λ	ΓΑ	CA	r-
CA	«—<			(b.a.	ο	CA	r—·
Λ,	ΙΑ	«—<	Γ		00	r—ι	o
CS	r—	σχ χο		(Ν	·“‘		o t''
>	Γ-	00			r—ι	ΓΑ		CA
CA	xr	r-	ο	CQ S4	!—-Η	ΜΊ	t-	xr	Τφ
f—	σχ	CA	ÉA	CA	σχ	CA	o	τΓ
CA	CN	·—	Γ	CA	CM	»—«	«—M	r-

σχ ι σχ οο

U ο σχ ο

Γ ο

Ο

Ν •η αί c2

&4 cs

t/
	r-'	_Λ
z	CA	U*')
o	r—.	CA Γ-
_Q	r-
cd	f—<	Ό
00	ΟΟ
JO	(N	Γ-
UA	XO	χο
σχ	’ζΤ	CM	ο
CS	σχ		ο
CA	CN	«—'¹	Γ—

	σχ				r-	CA
Ο „	r—»				(N	xt
CA			z	00	CS
r—f	Tf		o	(N	r-M
. UA	00	oo		_r	CA	M“
λ L	Γ			cd	(N
	CA	CA		Gx	CA
JO f—4	r—*	t-~ σχ		JO	CS
CS xo				o	xr	σχ
cs m	CA	σχ		GX	ir>	o
— σχ	XT	00	1—<	σχ	UA
Π CS	4—·	G>	CA	<N	r—<

Ο ο CS ΟΟ

ω ο η CS

<υ>

χο ·» ····

7? -5 >O >to □ o ’ u CO ST i o o ty Z ώ	3H); 4.05 (t,J=7.1Hz, 2H); 6.85 (d,J=9Hz, 2H); 7.24- 7.42 (a.c., 4H) (CDCI₃)	1.45 kvint,J=7.6Hz> 2H); 1.68-1.82 (a.c., 4H); 2.08 (dt,J= I3.0Hz J-4.1Hz, 2H); 2.29-2.42 (a.c., 4H); 2.5 (b.a..lH); 2.67 (d,J=l 1.2Hz, 2H); 4.01 m(t,J=7.3Hz, 2H); 7.01(s.lH); 7.08 (s, 1H); 7.20-7.56 (a.c., 10H) (CDCI3)	00 . „ X Μ -+-Γ —· _Kr Γ ΐΗ ·ϋ Π O Η τ « Z ty CN Tt \|\| CN \|\| X ty Z. Γ A CN 3 o č?^ 'Š· -φ hf 5 ty cn Γ- ty Γ- š ty cď Z t'· ty Xítys i>ⁿ -. K X S ^z tj t~- ty ty < ty ty 11 rty ιΓ ty ty 3 7: >—> r-“· +-i CÚ C/í X 0 ® 0 ty v— > ty ty cN cn 00 ty xS xr S 0' 00 cd CO X <Ň Ρζ ty. ty Z ty Z	1.38 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 1.72 (d,J=12.4Hz, 2H); 2.09 (dt, 2H); 2.25 (t,J=7.4Hz> 2H); 2.39 (m, 2H); 2.66 (m.2H); 3.10 (b.a., 1H); 3.78 (t,J=7.2Hz, 2H); 7.10- 7.52 (a. c., 16H);
~E c2	Ox Ě2 *£ CO -	cn ty” — t- ty I — cn p? — — r- O „ „ c- . v- — „ • _ cn r~ . 00 Tt 00 O ty, CN — O O O -cf ty ty” „ u, cn N- ττ CN ox 'T 0 ty W ty cN — — t- ίώ	ty ty „ z—_s Ox 00 Γ— Z ty g — —< 00 „ t< _T vo ccj — CO -št • 00 cn 0 ty, cn — — 0 tj· os ty” _ ty tj- ty cn ty P CN Οχ τ(- — — ty CN — — v- U-	οχ —> O 33 ty ty i — ty O . Γ- η ty P O ty 00 r- ty x> CN 0 Ox „ n ty Tť OX ty n Lz OX ty T 00 —. — ox ty H ty CN — Γ— ůí
P P		o 0 0 00 0 r—i	3¹0	O O CA cn 1 00 m
N		Z u	0 1 z 0 II Z O 1 z 0 11 Z O	ty CL u
		z	ty CL
CM N		z	z	Z
N		ty PO	z 0	Z O
w%		z	z	Z
P?		z	z	z
7 c4		z	m Z 0	z
7 OÍ		z	z	z
p?		z	z	z
>p Oj		r- r—<	00 .	OX

‘H-RMN (300 MHz),δ (rozpouštědlo)	£ CN cn r„ty £ Í £ ST 7 CN ty bf h z F; II p: ty. 71 s™· zg ty r-’ ó II p ty Λ 0 Í CN -šř ty ; ’—¹ CN
’ε o p4 h—(	3357 (b.a., OH), 2946, 2833, 1434,
P P	3
N	CH
	G>
cm N	CH
N	Z
1Λ P4	Z
c?	z
(2	z
CM Ctí P?	CH=CH-CH=CH
>p £L t—π-	0 CN

1379, 1315, 1140, 1123, 972, 781, 613 ΚΒγ	3131 (b.a., OH), 2950, 2820, 1377, 1311, 971, 829, 761, 613 KBr
	142-143°C
	X ω
	G
	X ο
	ζ
	X
	X
	X ο II δ ω ít υ

X
	r—Μ ΟΙ

+-J •Ρ ι—ι

Ν

	2810,	SO cn	- OS	2915,	irT cn r-i
Ol o o	Ch Ό o^r
Ε	Ν’	«ν'		o θ'		F	Os
Ο	Ν'	OS	OS	_Λ		v
Cd	Os	N“	u	00		Os	Ol	SO
CN	r—·	r—<	ΟΙ		04	r—i
		_r		00		_e	_a	o-
	r-	Ol	o-		u.	o
	ν^-	o	Ol	CN	m	cn	o	un	CQ
	Cn	un	f—<	m	>4	CN	υη	cn
	cn	r—<	r—·	Os	cn		00

CM od

Ο ο ο τΓ

I ΓΠ

>Ρ ΟΙ cu οι

Ο ο ΟΙ οι ι Ο οι

[ρ cn ΟΙ οι ·· ··· ·

• · · ·

‘H-RMN (300 MHz),δ (rozpouštědlo)	eT xjS í <s E 3· 8 Q <s nTčS K CA ca Λ sa O F—< c/f X. 00 K S „ E^ <> M
‘ε o cZ	1379, 1277, 1145, 1007, 824, 685 KBr
Zt ' sůl/t.t.


C9 N
N
t2
c2
c4
C4
C?
>9 ÍL	1

•««· ·« ··· · ··

CN

Tabulka θ'

θ'

'H-RMN (300 MHz),5(rozpouštědlo)	ntS tS ω S ^-8 J' E Ξ 3 5·^ 2· θ J «, 5c cn w¹ cn —i j<cn t E hr< CN '—z m CN N MN M 7 f' t V f^x co X f t- ii K r II T CN c >—} +—¹ C ,j '~' ν' ' ,E Ji K S δ.'Τ to ° ť^CN CO ο χ ιι x ό κ 2- w >— CN O CN	N X (o ® o CN^- · ⁰⁰ CO ⁰⁴ Γ- r< a č? Λ - —' CN A, Cd CN *g; <-> °c cn ÍU 2 r-M . „ CN xfiř ď L- 3 ÍU & 5° O N g SR N Ě 2 . „ ti K cn oíť co t-~ χώ X c- H tU „ ~ Λ33 £ e S cn τ cn co Έ.'Τ to 2 °°. ťf CN CO Γ- — CN O CN
'E o £	3113, 2920, 2745, 1375, 1325, 1138, 965, 837, 742, 688 KBr	2933, 1495, 745, 694, 665 film i
sůl/t.t.	62-64°C	66-69°C
N	CH	CH=CH-CH=CH-C i
č	0
CM N	CH	z
N	%	CH
í2	tU	tu
2	tU	tu
	π	tu
CM	tu	tu
	tU	tu
>P Ď4	C3	cú O

···· ····

P. +J

I—i w

TT cť!


r—i	o			χο	es
00	o			cn	es
cn	o			xt	1—<	m
F*M	♦—<	♦—1		F—*	r—π
		00			_e	00
00	CN	χο		cn	χο	_e
cn	xr	_o		CS	o	Cn
Xt	f—·	v-			Cn	r-	O
r—4	F—4	σχ		t—1	1—<	Ox	Cn
		O		_Λ			t·
CN	·—t			σ\	F—·	r-
xr	r~~	cn		cn	00	σχ	ET
Gx	CN	IT)	UU	σχ	Cn	o	CN
CN	·—·		Ní	CN	r-4	F-4	00

xt	o
σχ	00	σχ
xf	cn	o
r—'	I—¹	F““<
		_e
r—·	cn	un
cn	o	tT
un	Xt-	CN
F—t	f-m	»—·
		_e
CN	σχ	XO	o
CN	χο	XO
σχ	τΤ	cn	o
CN	»—	·—·	t—<

un ir> t- XO CS cn ' rr—' i—t <j\

Xf t XO cn

V CS O OO r—t r—i f—I O\ . XO

O o ΤΓ \o i

C<> xo

E

CJ

O o M· O i cn o

O o

O CS i OX

ptCJ >M CL ctí cn ctí m· ctí

ctí

XO

·· • φ

ΦΦΦΦ φ* φ· φφ φφφφ φ

·· ··

·· ♦··· ·· ····

oo r-
O Ό	c Y
m5 S	O CN
££	.59 H);
cn ch	*-< cn

CN

\o

<o

Ch

cn

o

ch

xr

00

r-

cn

CN

sr

ř—t

Ό

xr

xř

r—<

xr

cn

un

CN

o

CN

*“*·

00

’—·

00

P—<

Γ

r-i

r—h

r—<

r-T

,-T

O\ vO

θ'

»-Γ

o

vn

'θ'

OO

r*'4

ΤΓ

o

r.

r—i

«—<

r—<

Γ

cn

ch

o

cn

un

*—<

un

xr

cn

un

Ch

m

CN

r—I

un

r—¹

r—i

F—«

í—1

Ch

CN

p«M

Ch

N3

O

u.

G

o

oo

cn'

nd“

Ό

Ch

φ'

Ό

un

O\

CQ

cn

CN

E

cn

VO

cn

O

E

cn

o

Ό

un

ΜΊ

Ό

Ch

cn

XT

Ch

Tt

cn

'ňT

Ch

cn

CN

Γ

CN

T—·

ID

CN

IH

CN

»—«

ΈΡ Έ	i olej
o	CD
ώ	ώ
CD	CD
II	II
K	E
CD	CD
ώ	ώ
CD	CD
II	II
K
CD	CD

• · · • · · ·· ··»

ocT

00

0G

o

r<

00

VA

m-

tn

Γ-

ΤΓ

CA

Xt

1—<

Γ

r—<

UA

t

O-

r*-*<

r*

<N

·—H

C

CA

r—<

σ\

_Λ

ΈΓ

Ό

UA

xo

o

«—·

t—I

00

o>

Γ

CA

o

σ\

CA

r—«

CA

CN

CA

r-

·—<

»—·

xr

CJ

r—<

1—I

o>

CM

<o

t~

_Λ

_e

o

Γ''

r—<

oj

σ\

r-

CA

UA

o

Tt*

ua

E

cm m

TT

<o

Tf

cs

CA

»—<

\o

'šf

ΓΑ

o

CA rj

o

ΤΓ

!—>

xr

UM

»—<

CA

00

CA

UJ

eL

Ό

IE

(N

00 íx

CA

!—*

r-

CA

!—<

σ>

00

• · • ·· ·

_a

_e

UO

r—·

CM

l/X

uo

o

Cx

r—<

00

_A

o

σχ

r-'

Γ

xr

sr

00

co

00

Tf

M“

CM

I—·

r-

CM

f—·

r~~

_Λ

Γ

_A

*

co

ΧΌ

CO

Ό

co

xo

σχ

co

xr

(N

t—1

co

Ox

t

uo

CM

O>

xf-

Γ

MO

CM

χφ

CO

00

r—»

f—4

CN

·—«

σχ

»—·

·—

»—¹

·—·

σχ

r.

r>

Z,

O

CO

CA

00

3*

MJ

CO

CTx

O

vo

CM

r-

ro

xr

Γ

r—♦

uo

F

CM

r-

F

xfr

^r

F

Os

CO

k-M k j

o

Γ

CO

σχ

CO

OX

£±

*—·

CM

C±

»—<

Ό

CM

·—·

US

CM

>-

US

• ·· ·

	O	irf	o
	o	O			t'	MT
		m				Mř	o
—	<	r-·			CM	r—·	00	SO
'r		_e				_e	Γ-	Cs
c		Γ			Cs	so		SO
o		Γ			cn	O
	Cs	ΟΊ			Os	un	ΜΊ	O
Mm	CM	r—*			CM	r—<	OS	un
					_e		_o	t>
	Os			Um	o	o	Cs
		sO	o	ΓΗ	ΓΊ	o	ir>	’φ	Os	rfi
	Cs		L/T	M-J	1—	\O	cs	r-	ΜΓ	U4
	cm	*—♦	Γ		m	1—«	i—·	r-	so

’Η-RMN (300 MHz),6 ((rozpouštědlo)	£ rsó A MM cs σ\ cs z-~> cs N ffi sq wH Λ ^r r^· cs /*—S sc CS eT xr tn CS
ε o c4	3050, 2920,
R₆ Z. sůl/t.t.	CH=CH-CH=CH-C 135-136°C
CS N	Z
N	CH
«η	K
	K
£	CO
CS Pí	K
c?
>SM	rt 00 CM

····

• ···

CM cti cn m cti Tf n cti \O m

Ε

Um

E cti ir>

cn

o

c-T

746

Ca

CN

,626

co

cT

681

CN

1, 744

vn

Γ

r-

CN

·—<

AO

o

f——<

AO

1-^

cn

o

l/Ί

cn

vn

AŤ

vn

r—¹

00

vn

T—<

ΤΓ

vn

CN

00

r—·

r—

·—*

CN

·—«

00

CN

1—'

r~—<

CN

r—<

CN

r,

co

_o

_e

00

_Λ

_e

vn

cn

V)

»—«

_Λ

o

r-

cn

Γ-

o U

•v

cn

CM

cn

r-

o

CN

<o

CN

cn

CA

vn

CA

cn

CQ

vn

o

CA

cn

cn rn

Γ.

O

r-

CN

Ό

E

cn

vn

o

E

m

Ca

xr

O

vn

ΤΓ

t-

vn

xr

CN H

CA

C

AO

CN

r-<

xr

CA

AT

C7A

.CL

r—«

·—

t—·

Ca

cn

CS

CN

r“—*

*—· λ

CN

f—'

1—·

r—i

r—<

00

tc

CN

CS

olej	ο
O	υ
K	ώ
ω	ο
II	II
	ϊ
ω	ο
K	ώ
ω	ο
II	II
Κ	X
ο	Ο

• ♦ ♦

o

K

K p?

cu

VO

K

K ffi

K od M

Gá 00 Tf cd o. xr

V

K

00		Ό
un		CO
1-.	Ol	xf

·· ····

έτ

Ef

CN

Ě r—4 £

o t c4 (N £ O

Os

Ě ΓΊ £

O 00 r00 cn £

£ cn šř

P +-) \ i—I a tn \0 řž

c2 >n CXi o

'stm

OV <NΓ

o ΙΖΊ O

V <o

c3

ΜΊ

CÚ vn ctf O un

u.

ctf 00 un

X

ť S i/X 00

			σχ o	O xr 00
	G>	r—<	T—<
	O	00		r—<
r-	LD	cn		χο	o
Γ4	r—4			OX	00
					xo
o	Γ	m	«—*	o	,,
		o	Γ-	f—H	00
σχ	r-	τΓ	CN	O	(N
et	ob	·—«	·—·		00

4->

I—i •s

V)

O o m o

οχ
r-
m		·—<
r··		00
		XO
un	r-
	Γ	xt	E
	CN	Γ
	r—<	θ'

z CD

N

ΙΛ

PÍ

Z cj

-a

P?

PÍ t >$-l P,

oS

Os ir>

rt O XO cd xo ee CN o

co o

<D o

tn z

z ···· ··♦·

P •

4J Ό i—I tn xr

N

	„ o
un
Ob	Ob	Γ-
o		C
Ol	r-**	θ'
irT	»—Γ
cn	Ob	Ob
Ob	un	o
(N	O)	—

o	tn
bO	o	Ol
un	xr	Ob
Ol	♦—<	bO

cn cž

4=

PCD c2

(N c?

cti m o


cn	bO
Ob	Γ-	o
	cn	ι/Ί
f—H	·—'	θ'
r.	r,
ΓΊ	ΓΊ	o
ΓΊ	r—i	o	F
Ob	xř
Ol	P—1

O o 00 00

I

Ό 00

Ε Ε E

CD f“) E O <D

cti 'ίο

cti ir> O

00 cs	£
m l	γί
O	σ\
O	cS
cn	. rx

CD E

Ol ir> Γ tif O 00 οί Ob XT

Ol O O θ' m t~~- —i ob Tt ir> τΤ O re O) ·— ι-

O O št 00 t cs 00

O o o

i (N O

CD

E CD

<D

CD

E <D cti OO cti 00 o

·· ·♦·♦ ·· · β

Ν

V>

C4 (J

¢2 ο?

* dl cx ο

Γ' α

Biologické testy

Analgetická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla testována v několika testech za použiti Swiss albinických myši jako pokusných zvířat. Test kroucení indukovaného fenylbenzchinonem, test na horké desce a test s horkým bodem jsou známé v oboru. Příklady, které jsou uvedené pro ilustraci, popisují některé farmakologické testy a nijak neomezují rozsah vynálezu.

Test kroucení indukovaného fenylbenzchinonem se provedl způsobem popsaným v E. Siegmund et al. (Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 95: 729-731, 1957). V tomto testu se myším podá testovaná sločuenina orálně nebo podkožně (s.c. a po 60 minutách (po orální dávce) nebo po 30 minutách (po podkožním podáni) se jim podá intraperitoneální injekce 0,02% vodného roztoku fenylbenzchinonu, v dávce 10 ml/kg. Stupeň analgesie se vyjádří jako procento kroucení vzhledem ke kontrolní skupině pro každou testovanou dávku. Z výsledků se vypočítá účinná dávka 50 (ED50), to znamená dávka, která inhibuje o 50% kroucení indukované fenylbenzchinonem.

Test na horké desce se provede způsobem popsaným v M. Ocana et al. (Eur. J. Pharmacol. 186: 377-378, 1990). Testovaná sloučenina se podá s.c. nebo i.p. a o 30 minut později se sleduje analgetický účinek. Pro sledování analgetického účinku se zvířata umístí na kovovou desku o teplotě 50 °C až 55 °C a zaznamenává se doba (latence), kdy začnou zvedat zadní tlapky a skákat. Analgetická aktivita se vypočítá pro každou dávku ·· ···· ·· «··· srovnáním výsledků pro léčenou skupinu s výsledky pro kontrolní skupinu. Z výsledků se vypočítá ED-50.

Test ucuknutí ocasu z horkého místa (mrsknutí ocasem) se provede způsobem, který popsal M. Ocana et al. (Br. J. Pharmacol. 110: 1049-1054, 1993). Myši se imobilizují a umístí se do přístroje pro sledování trhnutí ocasu (LI7100, Letica,

S.A.). Světelné pole se zaměří na ocas, 4 cm od konce, a automaticky se sleduje doba latence, za kterou dojde k ucuknutí ocasu. 10 minut před podáním testované sloučeniny se určí základní doba latence. Po podání testované sloučeniny s.c. se doby ucuknutí ocasu v intervalech 10, 20 ,30, 40, 45, 60, 90 a 120 minut. Pro každé zvíře se vypočítá plocha pod křivkou latence během testovaného období způsobem podle R.J. Tallarida a R.B. Murray (Manual of pharmacologic calculations with computer programs, Springer-Verlag, Berlin, str. 297, 1987). Stupeň analgetického účinku pro každou dávku se vypočítá srovnáním plochy pod křivkou latence pro skupinu léčenou sloučeninou s plochou pod křivkou kontrolní skupiny. Z těchto dat se vypočítá ED-50.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají významnou analgetickou aktivitu v testu kroucení indukovaného fenylbenzchinonem. Několik sloučenin má aktivitu stejného řádu jako morfin a jasně vyšší, než činidla inhibující biosyntézu prostaglandinů, jako je například aspirin a dipiron (viz tabulku 3).

Analgetická aktivita byla také prokázána v testu na horké desce, což je považováno za důkaz analgetického působení na úrovni centrálního nervového systému (viz tabulka 4).

·· ···♦ ·· *··· ·· • · prokázána v testu horkého zjištění dobrého souladu horké desce a v testu s

Analgetická aktivita byla také bodu aplikovaného na ocas myši, za mezi výsledky získanými v testu na horkým polem (viz tabulka 5) .

Dále byla také prokázána schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu pro synergní analgetické působení s jinými analgetiky, jako je například pentazocin. Toto bylo prokázáno pro sloučeninu z příkladu 47a (viz tabulka 6). Doba latence ucuknutí tlapek po umístění myší na desku o teplotě 55 °C je mnohem větší při kombinované léčbě sloučeninou z příkladu 47a a pentazocinem, než je součet latencí při obou typech léčby provedených separované.

Závěrem, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají zřetelnou analgetickou aktivitu v různých testech, jako je fenylbenzchinonový test, test na horké desce a test tepelného pole aplikovaného na ocas myši. Aktivita těchto sloučenin je jasně vyšší, než aktivita inhibitorů biosyntézy prostaglandinů, jako je aspirin a dipiron, a je na přibližně stejné úrovni, jako aktivita morfinu. Dále byla prokázána možnost vytváření synergních kombinací s jinými analgetiky, například sloučeniny z příkladu 47a a pentazocinu v testu na horké desce provedeném na myších.

Tabulka 3: Analgetická aktivita v testu kroucení indukovaného fenylbenzchinonem provedeném na myších

Sloučenina	ED-50 (mg/kg)
	Orální podání	s.c. podání
Příklad 5	20	28
Příklad ·6	80	34
Příklad 33a	30	2
Příklad 35a	37	1
Příklad 38a	5	1
Příklad 41a	58	6
Příklad 47a	19	26
Příklad 48a	38	1
Příklad 49a	2	1
Příklad 50a	10	2
Příklad 51a	9	3
Příklad 59a	13	2
Příklad 61a	22	2
Příklad 63a	44	33
Morfin	4	1
Dipiron	223	24
Aspirin	100	80

Tabulka 4: Analgetická aktivita v testu na horké desce (55 °C) provedeném na myších

Sloučenina	ED-50 (mg/kg, s.c.)
Příklad 38a	7
Příklad 47a	89
Příklad 48a	5
Příklad 49a	4
Příklad 50a	58
Příklad 51a	2
Příklad 59a	43
Příklad 61a	48
Morfin	2

Tabulka 5: Analgetická aktivita v testu tepelného pole aplikovaného na ocas myši

Sloučenina	ED-50 (mg/kg, s.c.)
Příklad 51a	5
Příklad 59a	60
Příklad 63a	70
Morfin	4

Tabulka 6: Analgetická aktivita v testu na horké desce provedeném na myších

Sloučenina	dávka (mg/kg, i.p.)	Δ latence (sekundy)
Příklad 47a	40	5
Pentazocin	10	6
Příklad 47a +	40 +	20
pentazocin	10

Patentové nároky

Claims

1—{4—[4-(4-bromfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-ΙΗ-triazol, hydrochlorid; l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-ΙΗ-triazol;

·· ···· *· ···· ·· ·· · · · · ··· • · · · · ···· · • ·· ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· «·· [91] l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-l-(l,2,3,6tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-triazol, hydrochlorid;

[92] 2-fenyl-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6-

-tetrahydropyridyl)]-butyl}-lH-imidazol;

[93] 2-fenyl-1-{4-[4-(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6-

-tetrahydropyridyl)]-butyl}-lH-imidazol, hydrochlorid;

[94] 2,5-dimethyl-l-{4-[4 — fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol;

[95] 2,5-dimethyl-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol, hydrochlorid;

[96] 2,5-dimethyl-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol;

[97] 2,5-dimethyl-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol, hydrochlorid;

[98] l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]- butyl}-lH-pyrrol;

[99] 1—[4—[4—(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol, hydrochlorid;

[100] 1—{4—[4—(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-triazol, hydrochlorid;

pro přípravu léčiva použitelného pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

1-{4-[4-(4-bromfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-triazol;

1-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-triazol, citrát;

1— {4 —[4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)-l-piperidyl]butyl}-lH-triazol;

1— {4 —[4-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-1-piperidyl]butyl}-1H-triazol;

1-{4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-1H-benzotriazol;

1- {4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-1H-indazol;

1-(4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-lH-benzimidazol;

1—{4—[4-fenyl-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol;

1-{4-[4-fenyl-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrrol, hydrochlorid;

1- {4-[4-fenyl-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-1H-triazole, hydrochlorid;

1-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-1H-pyrazol, hydrochloride;

1-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-benzotriazol;

1-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-ΙΗ-benzotriazol, hydrochlorid;

1- {4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-lH-indazol;

1-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyl-lH-benzimidazol;

1-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-1H-triazol.

1-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-ΙΗ-triazol, hydrochlorid;

1—{4—[4-fenyl-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-indazol, hydrochlorid;

1—{4—[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-benzimidazol;, hydrochlorid;

1-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-lH-benzimidazol;

1-{4-[4-fenyl-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-1H-benzimidazol, hydrochlorid.

1-{2 -[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]ethyl}-lH-benzimidazol;

1-{4-[4-(4-methylfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-benzimidazol;

[1] 4-chlor-l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-

-lH-pyrazol;

1. Použití derivátu tetrahydropyridin (nebo 4-hydroxypiperidin)butylazolu obecného vzorce (I):

kde

Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, Ci-C4alkylovou skupinu, trifluormethylový radikál, hydroxylový nebo alkoxylový radikál, a dále mohou dva sousední radikály tvořit část šesti členného aromatického kruhu;

Z₂ znamená atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který může být znázorněn jako C-R5;

R4, Rs, Re a R7 jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, atom halogenu, Ci-C4alkylovou skupinu, arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu, nebo mohou dva sousední radikály tvořit část šesti členného aromatického kruhu;

nebo její fyziologicky přijatelné soli, • · ···· ···· pro přípravu léčiva použitelného pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

2— {4—[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-2H-benzotriazol;

2- {4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]butyl}-2H-indazol;

2- fenyl-l-{4-[4-fenyl-l-(1,2,3, 6-

-tetrahydropyridyl)]butyl}-ΙΗ-imidazol, hydrochlorid;

2-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2H-benzotriazol;

2-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2H-benzotriazol, hydrochlorid;

2- {4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-2H -indazol;

2-fenyl-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol;

[2] 4,5-dichlor-l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)-butyl]-2-methyl-1H-imidazol;

2. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde Ri, R2 a R3 jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylový radikál, hydroxylový radikál, methoxylový radikál, methylový radikál, ethylový radikál, propylový radikál, isopropylový radikál, sec.butylový radikál a terč.butylový radikál, nebo její fyziologicky přijatelné soli, pro přípravu léčiva použitelného pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

3-chlor-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-ΙΗ-indazol, hydrochlorid;

3- chlor-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-ΙΗ-indazol;

[3] 1-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-1H-benzimidazol;

3. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde Ri, R2 a R3 jsou vybrány tak, že dva sousední radikály mohou tvořit část šesti členného aromatického kruhu, nebo její fyziologicky přijatelné soli, pro přípravu léčiva použitelného pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

4.5- dichlor-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol, hydrochlorid;

4.5- dichlor-l-{4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-2-methyl-lH-imidazol, hydrochlorid;

4-chlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperidyl]butyl}-ΙΗ-pyrazol;

•4 ·4·4 ·· 4444 [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90]

4-(4-chlorfenyl)-1-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)butyl]-lH-pyrazol;

4-chlor-l-{4 - [ 4-(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazol, hydrochlorid;

4-(4-chlorfenyl)-1-{4-[4-fenyl-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazol;

·· <··· ·· ···· ·· ·· · · · · · · · • ···· · · · ·

4-(4-chlorfenyl)—1—{4—[4-fenyl-l-(1,2,3, 6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-lH-pyrazol, hydrochlorid;

4.5- dichlor-l-[4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-

-tetrahydropyridyl)]-butyl}-2-methyl-lH-imidazol, hydrochlorid;

4-chlor-1-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazol, hydrochlorid.

4.5- dichlor-2-methyl-l-{4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol, hydrochlorid;

4-chlor-l-{4-[4-(2-naftyl)-1-(1,2,3, 6-tetrahydropyridyl]butyl}-lH-pyrazol;

4-chlor-l-{4-[4-(1-naftyl)-1-(1,2,3, 6-tetrahydropyridyl]butyl}-lH-pyrazol;

4.5- difenyl-1-{4-[4-fenyl-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol ;

[4 ] 1-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-1H-1,2,4-triazole;

4. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R4, R5, R6 a R7 jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylový radikál, hydroxylový radikál, methoxylový radikál, methylový radikál, ethylový radikál, propylový radikál, isopropylový redikál, sec.butylový radikál a terč.butylový radikál, fenylový radikál, fenylový radikál substituovaný atomem halogenu, nebo její fyziologicky přijatelné soli, • · · · ········ • · · · · · · • · · · · · · · ·

07 ········· ' ···· ·· ·· ·· ·· pro přípravu léčiva použitelného pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

[5] 4-chlor-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]butyl}-lH-pyrazol;

5. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde FU, R.5, R.6 a R.7 jsou vybrány tak, že dva sousední radikály mohou tvořit část šesti členného aromatického kruhu, nebo její fyziologicky přijatelné soli, pro přípravu léčiva použitelného pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.

[6] 4,5-dichlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)-1-piperidyl]butyl}-2-methyl-lH-imidazol;

[7] 4-chlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperidyl]butyl}-lH-pyrazol;

[8] 4,5-dichlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperidyl]butyl}-2-methyl-lH-imidazol;

[9] 4,5-dichlor-l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-

-piperidyl]butyl}-2-methyl-lH-imidazol;

[10] 1-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-lH-indol;

[11] 4,5-dichlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(4-methylfenyl)-1-piperidyl]butyl}-2-methyl-lH-imidazol;

[12] 1-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-lH-pyrazol;

[13] 1-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-lH-indazol;

[14] 2-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl )butyl]-2H-indazol;

[15] 4-chlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(4-methylfenyl)-1-piperidyl] -butyl}-lH-pyrazol;

[16] 4-chlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-1-piperidyl]butyl}-lH-pyrazol;

[17] 1-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-2-fenyl-lH-imidazol;

[18] 1-{4-[4-hydroxy-4-(4-methylfenyl)-1-piperidyl]butyl}-1H-benzimidazol;

[19] 4,5-difeny1-1-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-1-piperidyl)butyl]-

-lH-imidazol

[20] 4-chlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(1-naftyl)-1-piperidyl]butyl}-lH-pyrazol;

[21] 4-chlor-l-{4-[4-hydroxy-4-(2-naftyl)-1-

-piperidyl]butyl}-lH-pyrazol;

[22] 4-chlor-l-{4-[4-fenyl-l-(1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazol;

[23] 1-{4-[4-fenyl-1-(1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-1H-benzimidazol;

[24] 1-{4-[4-fenyl-1-(1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-1H-1,2,4-triazole;

[25] 4-chlor-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-1-(1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl) ]butyl}-lH-pyrazol;

[26] 4,5-dichlor-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyl-lH-imidazol;

[27] 4-chlor-l-[4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-(1,2,3, 6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazol;

[28] 4,5-dichlor-2-methyl-l-{4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]-butyl}-lH-imidazol;

• · · · · · · · · • · · · · ··· · • · · · · · · · ·· ·« ·

[29] 4-chlor-l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3, 6-

-tetrahydropyridyl)]butyl}-ΙΗ-pyrazol;

[30] 4,5-dichlor-l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-

-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyl-lH-imidazol;

[31] 4,5-dichlor-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3, 6-

-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyl-lH imidazol;

[32] 4,5-dichlor-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-

-tetrahydropyridyl)]butyl} -2-methyl-lH-imidazol, , hydrochlorid;

[33] 4,5-dichlor-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2-methyl-lH-imidazol, dihydrochloride.

[34] l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-1-(1,2,3,6-

-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-indole;

[35] 1-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-1H-

-indole

[36] 4,5-dichlor-2-methyl-l-{4-[4-(4-methylfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazol;

[37] 1-{4-[4-fenyl-1-(1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-1H-pyrazol;

[38] 1—{4 —[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-indazole;

[39] 2-{4-[4-fenyl-1-(112,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2H-indazole;

[40] 4-chlor-l-{4-[4-(4-methylfenyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-pyrazol;

[41] 4-chlor-l-{4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-(1,2,3, 6-tetrahydropyridyl)]butyl}-ΙΗ-pyrazol;

[42] 4-chlor-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]- propyl}-ΙΗ-pyrazol;

[43] 4,5-dichlor-l-{4-[4-fenyl-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]propyl}-2-methyl-lH-imidazol;

• · ♦··· • · ♦ · · ·

6. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:

7. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli podle nároku 1, společně s jiným analgetikem běžně používaným pro léčbu bolesti, pro přípravu léčiva použitelného pro léčbu akutní bolesti, neuropatické bolesti a nociceptivní bolesti u savců, včetně lidí.