HU211618A9 - 4-Amino-1-(2-piridil)-piperidinek felhasználása pszichotróp hatású szerek előállítására Az átmeneti oltalom az 6. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
4-Amino-1-(2-piridil)-piperidinek felhasználása pszichotróp hatású szerek előállítására Az átmeneti oltalom az 6. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211618A9 HU211618A9 HU9500664P HU9500664P HU211618A9 HU 211618 A9 HU211618 A9 HU 211618A9 HU 9500664 P HU9500664 P HU 9500664P HU 9500664 P HU9500664 P HU 9500664P HU 211618 A9 HU211618 A9 HU 211618A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- amino
- piperidine
- halogen
- Prior art date
Links
- CZINLSYKXBADTA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpiperidin-4-amine Chemical class C1CC(N)CCN1C1=CC=CC=N1 CZINLSYKXBADTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 trifluoromethoxy, Phenoxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 5
- WPVVMKYQOMJPIN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-2-pyridinyl)-4-piperidinamine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC(Cl)=N1 WPVVMKYQOMJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 3
- JXJWLMJMQMBXMI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxypyridin-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCC(N)CC2)=N1 JXJWLMJMQMBXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDXJCHPRFGILTF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCC(N)CC2)=N1 NDXJCHPRFGILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QGIXHPDIJWYJAV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromopyridin-2-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC(Br)=N1 QGIXHPDIJWYJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- FUMINTAAUJUVMP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-2-yl)piperidin-4-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC(N)CCN1C1=CC=CC(Cl)=N1 FUMINTAAUJUVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-3-carboxylic acid (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) ester Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC3CC4CCC(C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 2-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000198 serotonin 5-HT3 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950004681 zacopride Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány 4-amino-l-(2-piridil)-piperidin-származékok új gyógyászati felhasználására vonatkozik.
Az EP-B-0 021 973 számú szabadalmi leírásban (I) általános képletű 4-amino-(2-piridil)-piperidin-vegyületeket ismertetnek, amely képletben
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, trifluormetil-tio- vagy adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkiltio- vagy cianocsoporttal szubsztituált fenoxi- vagy fenil-tio-csoport.
A fenti szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületek sóit és előállítási eljárásukat is ismertetik, valamint leírják, hogy ezen vegyületek étvágycsökkentő hatásúak, lényegében fontos mellékhatások, például nyugtató vagy izgató hatás, a mozgásképesség gátlása vagy nemkívánatos szívérrendszeri hatások nélkül.
A fenti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 4-amino-1 -(6-klór-2-piridil)-piperidin-hidrokloridot (lásd fenti szabadalmi leírást, 1. példa, CM57 227) a klinikai alkalmazáshoz szükséges vizsgálati teszteknek vetették alá, és kimutatták, hogy a vegyület 10 mg dózisig a betegek által jól elviselhető, és jó étvágycsökkentő hatással rendelkezik.
Felismertük, hogy a fenti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése a fenti, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik figyelemreméltó pszichotróp hatással rendelkeznek, az étvágycsökkentő hatáshoz szükséges dózisoknál lényegesen alacsonyabb dózisban.
A fentiek alapján a találmány tárgya legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója felhasználása pszichotróp hatású gyógyszer előállítására - a képletben R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil-, 1-3 szénatomos alkiltio-, trifluor-metil-, trifluor-metiltio-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, vagy adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio vagy cianocsoporttal szubsztituált fenoxi- vagy fenil-tio-csoport.
Biokémiai szempontból azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyeket az EP-B0 021 973 számú szabadalmi leírásban a szerotonin felvétel (amelyet angolul „uptake”-nek neveznek) inhibitoraként írnak le, szelektív agonista tulajdonsággal rendelkezik az 5-HTj receptorokkal szemben mind a perifériás, mind a központi idegrendszerben.
A találmány második tárgya tehát egy vagy több (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése a fenti, vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható sójának felhasználása olyan gyógyszerek előállításához, amelyek minden olyan állapot kezelésére és megelőzésére alkalmasak, amely állapot a szerotoninerg rendszer működési zavarából következik, és amelyben egy szelektív szerotoninerg hatás, amelyet az 5-HT3 receptorok közvetítenek, jótékony hatásúnak tekinthető.
A fenti (I) általános képletben a halogénatom a négy közönséges halogénatom egyikét jelenti, a fluor-, klór- vagy brómatom különösen előnyös.
Az 1-3 szénatomos alkilcsoport, az 1-3 szénatomos alkoxi- és 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport 1-3 szénatomos telített alifás szénhidrogéncsoportot tartalmaz, vagyis metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói nem toxikus sók, amelyek az (I) általános képletű vegyület egy vagy több bázikus csoportja és ásványi vagy szerves savak reagáltatásával keletkeznek, így a sók lehetnek például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, szukcinátok, tartarátok, fumarátok, maleátok, pamaoátok, napszilátok, mezilátok, tozilátok stb.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben az R szubsztituens a 2-piridilcsoport 6- helyzetében foglal helyet.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a 6-helyzetű R csoport jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy metilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport.
Különösen előnyösek a következő konkrét vegyületek: 4-amino-1 -(6-klór-2-piridil)-piperidin és gyógyászatilag elfogadható sói, 4-amino-l-(6-bróm-2-piridil)piridin és gyógyászatilag elfogadható sói, 4-amino-1(6-metil-2-piridil)piperidin és gyógyászatilag elfogadható sói, valamint a 4-amino- l-(6-metoxi-2-piridil)-piperidin, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületet az EP-B0 021 973 számú szabadalmi leírás szerint könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy egy (II) általános képletű 2-halogén-piridint - a képletben R jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom - egy (III) általános képletű védett 4-amino-piperidinnel reagáltatjuk - a képletben X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -, majd az így kapott (IV) általános képletű N-acilezett 4-amino-l-(2-piridil)-piperidint bázikus vagy savas körülmények között hidrolizáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek részletesebb előállítási eljárását a vonatkozó példákkal együtt a fenti EP-B0 021 973 számú európai szabadalmi leírásban találjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek új pszichotróp hatását úgy mutattuk ki, hogy a vegyületeket szokásosan farmakológiai laboratóriumokban használt állatkísérletekben vizsgáltuk, amely kísérletekből következtetéseket lehet levonni például a vegyületek depreszszióellenes, antipszichotikus, aggresszióellenes és/vagy nyugtalanságoldó hatására embernél.
Például az ún. „erőltetett úszási vizsgálat”-ban patkányokat alkalmazunk, amelyeket egy nagyon szűk helyen úszni kényszerítünk. Ez egy jellegzetes mozdulatlanságot vált ki. Ebben az állatkísérletben meghatározzuk, hogy mennyire csökkentik a mozdulatlanságot a depresszióellenes hatású termékek (lásd R. D. Porsolt és munkatársai, Natúré, 1977, 226, 730-732).
Egy másik állatkísérletben egereket használunk, amelyeket negatív stimulációnak vetünk alá. Ez egy bizonyos viselkedés gátlását váltja ki, annak érdekében, hogy a nemkívánatos szituációt elkerüljék. Apszi2
HU 211 618 A9 chotróp hatású anyagok adagolásával bizonyos mértékig megakadályozhatjuk ezt a gátlást (lásd J. R. Boister és munkatársai, European J. Pharmacol., 1968, 4, 145— 151).
Az (I) általános képletű vegyületek szelektív 5HT3 agonista hatását in vivő a Bezold-Jarish vizsgálattal igazoltuk. Ennél a vizsgálatnál az (I) általános képletű vegyületeket intravénásán adagoltuk és ez az adagolás altatott patkányok esetében rövid lefutásban a pulzus csökkenését váltotta ki (Bezold-Jarish effektus). Ezen effektus erőssége változik a dózistól függően és összemérhető a szerotonin vagy a metilszerotonin adagolása esetén kapott hatással.
Ezt a hatást a szelektív 5-HT3 receptor antagonisták (például ICS 205-930 és zacopride) gátolják, de a szerotonin D receptor antagonisták (például methysergide) nem fejtenek ki gátlást.
Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek által kiváltott Bezold-Jarish hatást Sprague-Dawley patkányokon vizsgáltuk, testtömeg 200-300 g, 1,25 g/kg
i.p. uretánnal végzett altatás után. A vérnyomást a nyaki ütőérben mértük, a szívverést a pulzus mérésével mértük kardiotachométer alkalmazásával. A véna jugularisba a hatóanyagok adagolása céljából egy katétert vezettünk be.
A vizsgálandó vegyületeket intravénásán különböző dózisokban adagoltuk 0,5 ml/kg térfogatban. Az egyes dózisok által kiváltott pulzuslassulást a gátlás százalékában fejezzük ki az alapfrekvenciára vonatkoztatva. így kiszámítható a DI50 érték, amely az a dózis, amely 50%-osan gátolja a szívfrekvenciát a vizsgált állatoknál.
Például ebben a vizsgálatban a 4-amino-l-(6-klór2-piridil)-piperidin (vagyis olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R jelentése 6-os helyzeű klóratom), DI^ értéke kisebb, mint a szerotoniné, és kisebb, mint a
2-metil-szerotoniné.
Az így felismert tulajdonságok alapján az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak bizonyos olyan beteg állapotok kezelésére, amelyek a központi idegrendszer és különösen a szerotoninerg rendszer zavaraival kapcsolatosak.
Továbbá az (I) általános képletű vegyületek toxicitása igen csekély és ez lehetővé teszi a terápiás alkalmazást.
Pszichotróp anyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható sóikat gyógyszerkészítmények formájában általában orálisan, parenterálisan, nyelv alatt, rektálisan vagy transzdermálisan adagoljuk.
A hatóanyagok napi dózisa függ általában az adott gyógyászati indikációtól, a kezelni kívánt betegség komolyságától, valamint a beteg testtömegétől és az adagolás módjától.
Általában a napi átlagos dózis humán betegek esetében 0,05 és 100 mg közötti érték, így például 0,1 és 50 mg, még előnyösebben 0,5 és 20 mg közötti érték.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket az (I) általános képletű vegyületek pszichotróp szerként történő felhasználására úgy állítjuk elő, hogy legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható addíciós sóját gyógyszerészetileg inért hordozóanyaggal elkeverjük. A gyógyszerkészítmények előállítási módszerei a szakterületen ismertek.
A hatóanyagot elkeverhetjük, így például általánosan alkalmazott anyagokkal, így például a következőkkel: talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagok, állati vagy növényi zsírok, paraffinszármazékok, glikolok, nedvesítő, diszpergáló, emulgeáló, valamint konzerválószerek.
Orális adagolás esetén, ami általában a legelőnyösebb adagolási mód, az előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, a késleltetett felszabadulású tabletták, cukorbevonatú tabletták, kapszulák, szuszpenziók, oldatok vagy liposzómák.
Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagoláshoz steril vagy sterilizálható oldatokat használhatunk, míg rektális adágolásra ismert módon kúpokat, vagy rektális kapszulákat vagy mikrokapszulákat használunk.
Transzdermális adagolásra ismert módon előállított tapaszokat használhatunk.
A találmány szerinti eljárással nyert egységdózisok általában 0,05-20 mg, előnyösen 0,1-10 mg, így például 0,5-5 mg, közelebbről 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4,
4,5 és 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezeket az egységdózisokat általában naponta egyszer vagy többször, előnyösen 1-3-szor adagoljuk. Kívánt esetben a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még egy vagy több más ismert, azonos betegségekre ajánlott hatóanyagot.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Legalább egy (I) általános képletű vegyület - a képletbenR jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil-, 1-3 szénatomos alkil-tío-, trifluor-metil-, trifiuor-metiltio-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metoxi-,
- 2,2,2-trifluor-etoxi-, vagy adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio- vagy cianocsoporttal szubsztituált fenoxi- vagy fenil-tio-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazása pszichotróp hatású gyógyszer előállítására.2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás olyan (I) általános képletű vegyületekre, amelyek képletében R a 2-piridilcsoport 6-helyzetében van,
- 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan (I) általános képletű vegyületekre, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy metilvagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport a 6-helyzetben.
- 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyület 4-amino-l-(6-klór-2-piridíl)-piperidin, 4-amino-1 -(6-bróm-2-piridil)-piperidin, 4-amino-l-(6-metil-2-piridil)-piperidin vagy 4-amino(6-metoxi-2-piridil)-piperidin vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sója.HU 211 618 A9
- 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyület 4-amino-l-(6-klór-2-piridil)-piperidin vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója.
- 6. Gyógyszer, amely hatóanyagként legalább egy 5 (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R jelentése hidrogénvagy halogénatom, metil-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metil-tio-. 1-3 szénalomos alkoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, vagy adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkiltio- vagy cianocsoporttal szubsztituált fenoxi- vagy feniltio-csoport - tartalmaz olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely 0,05-20 mg, előnyösen 0,5-5 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500664P HU211618A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | 4-Amino-1-(2-piridil)-piperidinek felhasználása pszichotróp hatású szerek előállítására Az átmeneti oltalom az 6. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500664P HU211618A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | 4-Amino-1-(2-piridil)-piperidinek felhasználása pszichotróp hatású szerek előállítására Az átmeneti oltalom az 6. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211618A9 true HU211618A9 (hu) | 1995-12-28 |
Family
ID=10986569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500664P HU211618A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | 4-Amino-1-(2-piridil)-piperidinek felhasználása pszichotróp hatású szerek előállítására Az átmeneti oltalom az 6. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211618A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-30 HU HU9500664P patent/HU211618A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6387898B1 (en) | Treatment for CNS injuries | |
| AU743609B2 (en) | Use of cholinesterase inhibitors to treat disorders of attention | |
| US5589486A (en) | N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives | |
| JP2004506685A (ja) | 食欲の制御と肥満の治療のためのヒスタミンｈ３受容体逆アゴニストの使用 | |
| SK19512000A3 (sk) | 4-benzylpiperidínové alkylsulfoxidové heterocykly a ich použitie ako subtypovo selektívnych antagonistov nmda receptorov | |
| HU213271B (en) | Process for producing (+)-alpha-(2,3-dimethoxi-phenyl)-1-[2-(4-fluoric-phenyl)-ethyl]-4-piperidine-methanole and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP2603023B2 (ja) | ４−アミノ−１−（２−ピリジル）ピペリジン誘導体の利用 | |
| EP0398326B1 (en) | Serotonin antagonist | |
| SK1202001A3 (en) | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUXì (54) DISEASE | |
| KR100599350B1 (ko) | 알츠하이머 치매와 같은 노인성 치매 치료용의 활성 성분들, 특히, 테트라히드로피리딘류 및 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 배합물 | |
| HU211618A9 (hu) | 4-Amino-1-(2-piridil)-piperidinek felhasználása pszichotróp hatású szerek előállítására Az átmeneti oltalom az 6. igénypontokra vonatkozik. | |
| JP2007519733A (ja) | アンパカインにより誘導されるシナプス応答促通のコリンエステラーゼ阻害剤による増強方法 | |
| DE60218203T2 (de) | Verbindungen und verfahren zur behandlung einer hyperaktiven blase | |
| JP2701042B2 (ja) | 抗鬱病剤作用を有する新規な結合生成物 | |
| US5281594A (en) | Substituted 1-(alkoxyphenyl)piperazines with ons and antihypertensive activity | |
| WO1998057643A1 (en) | Use of draflazine-analogues for treating pain | |
| Barocelli et al. | Evidence for specific analgesic activity of a muscarinic agonist selected among a new series of acetylenic derivatives | |
| WO2005002578A1 (en) | Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-ht2a receptor antagonist | |
| WO1995019173A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP2089030A2 (en) | Agent for prophylaxis or treatment of alcohol dependence or drug dependence | |
| WO1993014745A1 (en) | Use of 5-ht4 receptor antagonists as medicaments for treating migraine | |
| CA2378710A1 (en) | Use of 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine in the treatment of gi disorders | |
| EP1097698A2 (en) | Utilization of derivatives of tetrahydropyridines (or 4-hydroxypiperidines)-butylazols in the preparation of a medicament for the treatment of pain | |
| CZ176494A3 (en) | The use of 3-arylindole and 3-arylindazole derivative for preparing pharmaceutical preparations for treating psychoses | |
| HUT62795A (en) | Process for producing antispasmodic and antiepileptic pharmaceutical compositions comprising 4-amino-1-(2-pyridyl)-piperidines |