SK19512000A3 - 4-benzylpiperidínové alkylsulfoxidové heterocykly a ich použitie ako subtypovo selektívnych antagonistov nmda receptorov - Google Patents

Description

Vynález sa týka 4-benzylpiperidinových aklylsulfoxido vých heterocyklov. Zlúčeniny podlá vynálezu sú selektívne aktívne ako antagonisty N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorových subtypov. Vynález sa tiež týka použitia 4benzylpiperidinových alkylsulfoxidových heterocyklov ako neuroprotektívnych činidiel na liečbu takých stavov, napríklad mozgových príhod, mozgovej ischémie, traumy centrálneho nervového systému, makulárnych a iných retinálnych degeneratívnych chorôb, hypoglykémie, stavov úzkosti, psychóz, astmy, zeleného očného zákalu, CMV retinitídy, močovej inkontinencie, tinnitu, straty sluchu spôsobenej amínoglykozidovými antibiotikami, kŕčov, bolestí hlavy, chronickej depresie, opiátovej tolerancie alebo odvykania alebo neurodegeneratívnych chorôb, ako napríklad latyrizmus, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba. Zvlášť výhodné použitie prostriedkov podlá vynálezu je liečba Parkinsonovej choroby.

Doterajší stav techniky

4-Benzylpiperidinové analógy, ktoré sú užitočné ako subtypovo- selektívne NMDA receptorové antagonisty sú opísané v medzinárodnej prihláške PCT č. WO 97/23216. No piperidinové analógy, ktoré by obsahovali sulfoxidovú funkčnú skupinu nie sú opísané.

• · ·· ···· ·· ···· • · • ···

Benzylpiperidinové deriváty sú tiež opísané v US patente č. 5 698 553 a majú vzorec:

kde

R¹ je H, halogén alebo nitroskupina,

R² je benzylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná na aromatickej časti v 2-, 3- alebo 4polohe piperidinového kruhu, s tým, že R² nie je 4- benzyl, tj. R² nie je v 4-polohe piperidinového kruhu, ak X je -C0-, Y a Z sú -CH₂ a R¹ je H,

R³ je h alebo A,

X je -0-, -S-, -NH-, -CO- alebo -S0₂~,

Y je -CH₂, -0-, -S-, -NH- alebo alternatívne -C0-, ak X je -CO- a Z je -NH- alebo -NA-,

Z je -CH₂-, C(A)₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C0-, -NH-, -NA-, -0-, -S- alebo väzba, kde X-Y alebo Y-Z nie je -0-0-, -S-S-, NH-Ο-, -O-NH, -NH-NH-, -0-S- alebo -S-0-,

A je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
B je	0 alebo ako H,	tak OH, tj.
spoločne	s atómom uhlíka,	ku ktorému sú viazané tvoria
skupinu	-CH(OH)-
Hal	je F, Cl, Br alebo	la
n je	0,1 alebo 2 alebo ich soli.

Zlúčeniny sa cerebrovaskulárnych uvádzajú ochorení, ako užitočné na liečbu epilepsie, schizofrénie,

Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej alebo Huntingtonovej choroby, cerebrálnej ischémie alebo infarktu. No subtipová ·· ···· ·· ···· • · • ··· selektivita nie je indikovaná, a opäť nie sú opísané piperidinové analógy majúce sulfoxidovú funkčnú skupinu.

Pri excitačných amínokyselinových receptorových antagonistoch, ktoré blokujú NMDA receptory, sa predpokladá ich využitelnosť pri liečbe chorôb. NMDA receptory sú prvotne zahrnuté do fenoménu excitocity, ktorá môže byť rozhodujúcim činitelom, zapríčiňujúcim niektoré neurologické ochorenia. Ochorenia, o ktorých je známe, že sú spôsobené blokádou NMDA receptoru, zahŕňajú akútnu mozgovú ischémui ( napríklad mozgovú príhodu alebo mozgovú traumu), svalový spazmus, kŕčové poruchy, neuropatickú bolesť a stav úzkosti a môžu byť významným faktorom spôsobujúcim chronické neurodegeneratívne ochorenie, napríklad Parkinsonovu chorobu (T. Klockgether, L, Turski, Ann. Neurol. 34 585 593 ( 1993)), neurologické zmeny spojené s vírusom ludskej imunodeficiencie (HIV), amyotrópnu laterálnu sklerózu (ALS) Alzheimerovu chrobobu P.T. Francis,N.R. Sims, A.W.Proder, D.M.Bowen, J. Neurochem: 60 (5), 1589 - 1604 (1993) a Huntingtonovu chorobu. /Viď. S.Lipton, TINS 16 (12), 527 - 532 ( 1993), S.A. Lipton, P.A. Rosenberger, New Eng. J. Med. 330 (9), 613 - 622 (1994) a

C.F. Bigge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547 - 1561 (1993) a tu citované odkazy. Antagonisti NMDA receptorov sa tiež môžu využiť pri prevencii tolerancie k opiátovej analgézii alebo ako pomoc pri kontrole ústupu symptómov liekovej závislosti ( Eur. Pat. Appl. 488,959A).

Expresným klonovaním prvej podjednotky NMDA receptora, NMDAR1 (NR1) v Nakanišovom laboratóriu v roku 1991 bol urobený počiatočný prieskum molekulárnej štruktúry NMDA receptora /Náture 354, 31 - 37 (1991)/. Existuje niekolko štrukturákne príbuzných podjednotiek (NMDAR2A až NMDAR2D), ktoré sa spoja na NR_lf v heteromérnom usporiadaní za vzniku funkčného ióntového ·· ···· • · ·· ···· • · • ··· kanálového komplexu receproru /Annu. Rev.Neurosci. 17, 31 108 (1994)/. Molekulárna heterogenita NMDA receptorov predpokladá budúce možné činidlá so selektívnou farmakológiou voči podjednotkám.

Mnohé vlastnosti natívnych NMDA receptorov sú jasné u rekombinantných homomemiách NR1 receptorov exprimovaných v Xenopus oocytes. Tieto vlastnosti sa menia podjednotkami NR2. Rekombinantné NMDA receptory exprimované oocytmi Xenopus sa študovali pomocou napäťovej svorky podľa údajov o vývoji a miestnou expresiou mRNA s kódujúcou NMDA receptorovej podjednotky. Elektrofyziologické merania sa využili na charakteristiku pôsobenia zlúčenín na NMDA receptoroch exprimovaných u oocytov Xenopus. Zlúčeniny sa testovali na štyroch kombináciách podjednotiek klonovaných krysích NMDA receptoroch, zodpovedajúcich trom domnelým podjednotkám NMDA receptorov /Moriyoschi a kolektív, Náture 1991, 354, 31 - 37, Monyer a kolektív, Science 1992, 256, 1217 - 1221, Kutsuwada a kolektív, Náture 1992, 358, 36 - 41, Sugihara a kolektív,

Biochem Biophys. Res. Commun. 1992, 185, 826 - 832/.

Nové 4-benzylpiperidíny, ktoré majú zvýšenú subtypovú selektivitu, budú veľmi požadované hlavne na liečenie Parkinsonovej choroby.

Podsatata vynálezu

Vynález sa týka nových 4-benzylpiperidinových alkyl sulfoxidových heterocyklov vzorca I

·· ···· • · · • · ·	• · • · • ·	··· · • ···	·· · • · · · • · ·
·· ··	··	·· ·	·· ··

alebo ich stereoizomérov alebo farmaceutický prijateľných solí, kde R a R¹ sú nezávisle vybraté zo súboru,, ktorý obsahuje vodík, hydroxyskupinu, alkyl, halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovú skupinu, aldehydamínoskupinu, nižšiu alkoxykarbonylmetylovú skupinu, hydroxy nižšiu alkylovú skupinu, amínokarbonylmetylovú skupinu, hydrazínkarbonylmetylovú skupinu acetamidoskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aminoskupinu halogénovanú alkylovú skupinu, nižšiu alkylaminoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu,

R a R* sú nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, halogén, aminoskupinu, halogénovanú alkylovú skupinu, nižšiu alkylaminoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu,

	x	je	vodík	alebo	hydroxyskupina
9	z	je	-CH2 alebo	-C(0)-,
•	n	je	2 až 4 a
	Y	je	0, NH	alebo	S.

Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú stereoizoméry, ako enantioméry a tiež racemické zmesi. Zvlášť výhodný enantiomér podľa predkladaného vynálezu je ( + )- 6-(2-£4-(4-fluórbenzyl) piperidin-l-y]J etánsulfinyl]benzoxazol-2-on.

• · ···· ·· ···· • · • ···

Príklady farmaceutický prijatelných adičných solí zahŕňajú anorganické a organické adičné soli kyselín, napríklad hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, síran, citrát, mliečnan, vinan, malát, fumarát, mandelát, oxalát a actetát.

Halogénom je fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodnou skupinou je fluór, chlór a bróm.

Alkyl predstavuje priamy alebo rozvetvený reťazec, s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami alebo cyklický alkyl, s troma až siedmimi atómami uhlíka, obsahujúcimi, nie však s obmedzením metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Aryl predstavuje monocyklický alebo bicyklický karbocyklický aromatický kruhový systém, ktorý môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný, napríklad , nie však s obmedzením, fenyl, naftyl a podobne.

Aralkyl predstavuje akúkolvek z definovaných, substituovanú akoukolvek definovanou.

alkylových skupín tu arylovou skupinou tu

Halogénovaný alkyl predstavuje akúkolvek alkylovú skupinu tu definovanú, substituovanú jednou alebo viacerými halogénovými skupinami, ako je tu definované.

Nižší alkylamín predstavuje akúkolvek alkyl skupinu tu definovanú, substituovanú amino skupinou.

Nižšia alkoxyskupina predstavuje alkoxyskupinu obahujúcu alkyl skupinu, tu definovanú.

·· ···· ·· ···· ·· ·· ···· · · · • · · · · ··· · · • · · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ··

Vynález sa týka zlúčeninu j chronických vaskulárnych podjednotiek prijatelný i zahŕňajú mozgovú farmaceutickej kompozície, podlá vynálezu v účinnom množstve chorôb alebo neurodegeneratívnych chorôb reagujúcich

NMDA receptorových nosič. Príklady chorôb reagujúcich cerebrálnu ischémiu, príhodu, hypoglykémiu, obsahujúcej na liečbu cerebro na selektívnu blokádu subtypov a farmaceutický na liečbu spôsobenú mozgovou traumou, infarkt a pooperačné stavy, stav úzkosti, psychózy a schizofréniu, zelený očný zákal CMV retinitídu, stratu sluchu indukovanú antibiotikami, astmu, močovú inkontinenciu, opiátovú toleranciu alebo odvykanie a chronické neurodegeneratívne choroby, ako napríklad Huntingtonovú chorobu, ALS, Parkinsonizmus a Aizheimerovu chorobu. Farmaceutická kompozícia podlá vynálezu môže pôsobiť ako analgetikum alebo byť prispôsobená na liečbu epilepsie alebo migrénových bolestí hlavy. Farmaceutický prostriedok podlá vynálezu sa taktiež môže použiť na liečenie otologických chorôb, zahŕňajúcich napríklad tinnitus, stratu sluchu indukovanú amínoglykozidovými antibiotikami a stratu sluchu indukovanú zvukom. Očné choroby, ako je zelený zákal, CMV retinitída, makulárna degradácia spôsobená vekom (AMD) a ďalšie retinálne degeneračné choroby môžu byť taktiež liečené kompozíciou podlá vynálezu.

Zvlášť výhodná kompozícia podlá vynálezu obsahuje zlúčeninu podlá vynálezu v kombinácii s dopamínovými agonistami alebo prekurzormi, napríklad L-DOPA a farmaceutický prijatelný nosič. 4-Benzylpiperidínové alkylsulfoxidové heterocykly a L- DOPA sú prítomné v množstve, ktoré je účinné na liečenie Parkinsonovej choroby. Kompozícia podlá vynálezu môže tiež obsahovať ďalšie činidlá, používané na liečenie Parkinsonovej, ako je napríklad pergolid, bromokryptín, pramipexol (mirapas), depreryl, amorfín a podobne.

·· ···· • · · • · ·	• · • · • ·	···· • ···	• · • · • ·	• ·
·· ··	··	···	• ·	• ·

Vynález sa týka spôsobu liečenia chorôb, ktoré sú citlivé na selektívnu blokáciu N-metyl-D-aspartátových receptorových subtypov u živočíchov, ktorých trápia tieto choroby, ktorý zahŕňa podanie v jednotkovej dávkovej forme aspoň jednej zlúčeniny podlá vynálezu. Zvlášť výhodná realizácia obsahuje spôsob liečenia Parkinsonovej choroby ako s 4-benzylpiperidín alkylsulfoxidovým heterocyklom, tak s L-DOPA.

Nové 4-benzylpiperidinové alkylsulfoxidové heterocykly podlá vynálezu sú predstavované všeobecným vzorcom I. Výhodne je Z-CH₂-, R je vodík a R' je vodík. Výhodnejšie X je vodík a R sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, fluór, chlór, bróm a alkyl. Výhodnejšie nje 2 a Y je 0. Zlúčeniny podlá vynálezu sú selektívne NMDA subtypy výhodnejšie selektívne k NR1A/2B.

Príklady zlúčenín podlá vynálezu zahŕňajú:

6-[2-£4-(4-chlórbenzyl)piperidin-l-yU etánsulf inyl} -3H-benzoxazol-2-on,

6- (2- £4-(4-f luórbenzyl)piperidin-l-yU etánsulf inyl}-3H-benzoxazol-2-on,

6-{2-£4-(4-metylbenzyl)piperidin-l-ylJetánsulfnylJ-3-H-benzoxazol-2-on,

6- £2-(4-benzylpiperidin-l-yl)etánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-on 6- [2- [4-(4-metoxybenzyl)piperidin-l-yU etánsulf inyl] -3H-benzo xazol-2-on,

6- [2- f4-(3,4-dichlórbenzyl)piperidin-l-ylJ etánsulf inyl} -3Hbenzoxazol-2-on,

6- [2- £4-(2-fluórbenzyDpiperidin-l-ylJetánsulf inyl} -3H-benzoxazol-2-on,

6- £2- (4-benzy-4-hydroxypiperidin-l-yl)etánsulfinylJ-3H-benzoxazol-2-on,

6- {2- £4-(4-fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-ylJetánsulfinyl}-

··		• · · ·		• ·	····	• ·
•	•	•	•	•	•	• ·	• ·
•	•	•	•	•	···	• ·
•	•	• ·	•	•	•	• ·
··		• ·		··	···	• ·	··

-3H-benzoxazol-2-on,

6-[2-(4-benzoylpiperidin-l-yl)etánsulfinylJ-3H-benzoxazol-2-on,

6-(2-£4-(2,3-difluórbenzyl)piperidin-l-yl7etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-on,

6-[2-£4-(2,4-difluórbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulfinyl} 3Hbenzoxazol-2-on,

6- f2-£4-(4-trifluórmetylbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulf inyl} -3H-benzoxazol-2-on,

6-{2-£4-( 2,6-difluórbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulf inyl] -3Hbenzoxazol-2-on,

6- [2-[4-( 2,4dichlórbenzyl )piperidin-l-y]J etánsulf inyl} -3Hbenzoxazol-2-on,

N-(4-f1-Í2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-sulfinyl)etylj piperidin-4-ylmety1} fenyl)acetamid,

6-£2-(4-benzylpiperidin-l-ylJetánsulfinylj-5-chlór-3H- benzoxazol-2-on,

5-chlór-6- £2-£4-( 4-f luórbenzyl )piperidin-l-ylj etánsulf inyl}-3H-benzoxazol-2-on, (+ )-6-£2-£4-(4-f luórbenzyl )piperidin-l-ylj etánsulf inyl} -3H-benzoxazol-2-on, (-)-6-{2-£4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-y 1] etánsulf inyl/-3H-benzoxazol-2-on, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno využiť pri liečení alebo pri prevencii straty neurónov, neurodegeneratívnych chorôb a pri chronickej bolesti. Možno ich tiež využiť ako protikŕčové látky rovnako tak aj na liečenie epilepsie a psychóz. Terapeutické a vedľajšie účinky subtypovo selektívnych NMDA receptorových subtypových antagonistov sa môžu značne líšiť od mnohých subtypovo neselektívnych inhibítorov receptora NMDA. U subtypovo selektívnych analógov podľa predkladaného vynálezu sa očakáva, že vykazujú málo alebo žiadne nežiadúce vedľajšie účinky, spôsobené nešpecifickou väzbou s inými • · ···· •· · • · · •· · · ·· ·· ·· ···· •· · •· *·· ·· ··· ·· • ·· •· ·· ··· receptormi, presnejšie PCP a glutamátovými väzobnými miestami spojenými s NMDA receptorom. Naviac selektivita k rôznym subtypom receptorov NMDA znižuje vediajšie účinky, napríklad sedatívne účinky, ktoré sú spoločné všetkým subtypovo neselektívnym antagonistom receptorov NMDA. Zlúčeniny podlá vynálezu sú účinné pri liečbe či prevencii nepriaznivých následkov hyperaktivity excitačných aminokyselín, napríklad tých, ktoré sú zahrnuté v NMDA receptorovom systéme, prevencii ligandom uzavretých katiónových kanálov pred otvorením a umožňujúce následný tok Ca^{+ +} do neurónov, čo sa objavuje počas ischémie.

Neurodegeneratívne choroby, zlúčeninami podlá vynálezu zahŕňajú ktoré sa môžu liečiť tie, ktoré sú vybraté zo skupiny zahŕňajúce Alzheimerovu chorobu, amiotrópnu laterálnu sklerózu, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a

Downov syndróm. Liečba Parkinsonovej choroby v kombinačnej terapii s L-DOPA je zvlášť výhodná.

Zlúčeniny podlá vynálezu majú zvláštne využitie pri liečbe alebo prevencii straty neurónov, spojenej s mozgovými príhodami, ktoré spôsobujú demenciu. Potom ako je u pacienta diagnostikovaná mozgová príhoda, môžu sa podať zlúčeniny podlá vynálezu, aby sa potlačila okamžitá ischémia a zabránilo sa ďalšiemu poškodeniu neurónov, ku ktorému by mohlo dôjsť po opakovaných mozgových príhodách.

Zlúčeniny podlá vynálezu majú zvláštne využitie pri liečbe alebo prevencii nežiadúcich neurologických pooperačných následkov. Napríklad, operácia srdcového bypassu vyžaduje použitie srdcových a plúcnych prístrojov, ktoré privádzajú vzduchové bublinky do obehového systému, ktoré sa môžu usadiť v mozgu. Prítomnosť týchto vzduchových bubliniek uberá neurónovému tkanivu kyslík, čo spôsobuje nedostatok

··	····	9 9	····	·· ·
•	• ·	9	•	•	• ·	• ·
•	9 9	9	•		• ·	•
•	9 9	9 ·	•	• ·	• ·	•
•
··	99		··	···	• ·	···

kyslíka v tkanive a ischémii. Pred alebo pooperačné podanie zlúčenín pódia vynálezu pôsobí liečebne alebo ako prevencia možnej ischémie. Vo výhodnej realizácii sa zlúčeniny podlá vynálezu podajú pcientom pred operáciou kardiopulmonálneho bypassu alebo endarterektómii krčnej tepny.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu mat tiež použitie pri liečbe alebo prevencii chronickej bolesti. Táto chronická bolest môže byť následkom operácie, traumy, bolesti hlavy, artritídy, bolesti v konečnom štádiu rakoviny alebo u degeneratívnych chorôb. Zlúčeniny podlá vynálezu môžu nájsť tiež použitie pri liečení alebo prevencii zdanlivej bolesti pri nevyhnutnej amputácii. Okerm útlmu bolesti sa u zlúčenín podlá vynálezu predpokladá tiež vyvolanie anestézie, celkovej alebo lokálnej anestézie, napríklad počas operácie.

U selektívnych NMDA receptorových subtypových antagnistov a modulátorov sa môže testovať in vivo protikŕčová aktivita po intraperitoneálnej alebo intravenóznej injekcii za použitia radu protikŕčových testov u myši ( audiogénny model záchvatu u DBA-2 miši, pentyléntetrazolom vyvolané záchvaty u myši, test maximálneho záchvatu vyvolaného elektrošokom (MES) alebo NMDA-indukovaná smrť). Zlúčeniny sa rozlišovacích testoch môžu testovať tiež v na skúšku rozlíšenia liekových PCP od fyziologického roztoku. Predpokladá sa, že väčšina zlúčenín podlá vynálezu sa nebude zovšeobecňovať k PCP v akejkoľvek dávke. Predpokladá sa, že tieto výsledky potvrdia domnienku, že selektívne NMDA receptorové subtypové antagonisty podlá vynálezu nevykazujú podobné vedlajšie účinky v správaní ako PCP (PCP-like), ktoré sú spoločné blokátorom NMDA kanálov, napríklad MK-801 a PCP, alebo kompetitívnym NMDA antagonistom, napríklad CGS 19755.

U selektívnych

NMDA receptorových subtypových ·· ···· ·· ···· ·· ·· «··· ··· • · · · · ··· A · • · ···· ···· • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ··· ·· · antagonistov sa tiež predpokladá, že vykazujú silnú aktivitu in vivo po intraperitoneálnej alebo intravenóznej injekcii za predpokladu, že tieto zlúčeniny môžu prenikať cez bariéru krv/mozog.

Zvýšené hladiny glutamátu sú spojené so zeleným zákalom. Naviac, bolo zistené, že liečba zeleného zákalu, presnejšie ochrana sietnicových gangliových buniek sa môže dosiahnuť, ak sa pacientovi podá zlúčenina, schopná znižovať glutamátom vyvolanú vonkajšiu toxicitu, v koncentrácii účinnej na zníženie excitotoxicity. Vid’ W094/13275. U zlúčenín podlá vynálezu, u ktorých sa predpokladá prienik cez bariéru krv/sietnica, sa tiež predpokladá ich využiteľnosť pri liečbe zeleného očného zákalu. Výhodne, vynález je zameraný na liečbu pacientov s primárnym zeleným očným zákalom s otvoreným uhlom, chronickým zeleným očným zákalom so zavretým uhlom, pseudo doexfoliatácie alebo s inými typmi zelených očných zákalov alebo očnej hypertenzie. Výhodne, podáva dlhodobo ( aspoň jeden rok), s oka pacienta počas sa kombinácii gangliových glutamátu. retintídu glutamátu. pri liečbe degeneratívne choroby napríklad aspoň prihliadnutím doby podávania, môžu využiť tiež pri s antivírovými buniek, čo sa Antagonisti NMDA receptoru blokovaním toxických Zlúčeniny ďalších zlúčenina sa šesť mesiacov a výhodne na zmeny v tlaku vo vnútri Zlúčeniny podľa vynálezu liečbe CMV retintídy, hlavne v látkami. CMV postihuje vrstvu môže prejaviť vyššou hladinou tak môžu blokovať vysokých hladín byť tiež užitočné je AMD a ostatné účinkov podľa vynálezu môžu očných chorôb, ako sietnice.

Amínoglykozidové antibiotiká boli úspešne použité pri liečbe závažných gramnegatívnych bakteriálnych infekcií. Predĺžená liečba týmito antibiotikami má však za následok porušenie senzorických buniek vnútorného ucha a nasledovne trvalú stratu sluchu. V nedávnej štúdii Basile a kol. (Náture ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· ···· • 9 · ·· •· · •· •· •· ·· · • · ·· ··

Medicíne, 2: 1338 - 1344, 1996) bolo zistené, že amínoglykozidy zvyšujú glutamátovú excitotoxicitu podobnú vyvolanej polyamínami (polyamín like) prostredníctvom ich interakcie s NMDA receptorom. Zlúčeniny podlá vynálezu s NMDA receptorovou antagónnou aktivitou sú tak využitelné v prevencii straty sluchu spôsobenej amínoglykozidovými antibiotikami prostredníctvom antagónnej interakcie s receptorom. Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť tiež užitočné pri liečbe ďalších otologických chorôb, ako je tinnitus a strata sluchu spôsobená hlukom.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú využitelné pri liečbe bolestí hlavy, hlavne bolestí hlavy pri migréne. Počas migrénového záchvatu sa zmyslová porucha s výnimočnými zmenami v prietoku krvi mozgom prejaví v rozvoji charakteristických migrénových áur. Pretože sa tento výnimočný jav opakoval v pokusoch na zvieratách s rozšírenou ochabnutosťou mozgovej kôry (CSD), Leaó, A.A.P.J., Neurophysiol. 7: 359 - 390 (1944), u CSD sa predpokladá dôležitý vplyv na patofyziológii migrény s aurou (Tepley a kol., Biomagnetism, vyd. S. Williamson, L.Kaufmann, strana 327-330, Plénum Press, New York (1990)). CSD súvisí s rozšírením ( 2 až 6 mm/s) prechodných zmien v elektrickej aktivite, ktorá je spojená s poruchou ióntovej homeostázy v mozgu, s odlivom excitačných aminokyselín z neurónov a zvýšeným energetickým metabolizmom (Lauritzen, M., Acta Neurol.Scand 76 (Suppl. 113):4 - 40 (1987)). Bolo dokázané, že infiltrácia CSD u rôznych živočíchov, včítane človeka, zahŕňa uvolnenie glutamátu a môže byť spúšťačom pre NMDA (Curtis a kol., Náture 191 :1010-1011 (1961) a Lauritzen a kol., Brain Res.

475:317 - 327 (1988)).

Subtypové selektívne antagonisty NMDA sú terapeuticky použitelné pri bolestiach hlavy pri migréne, pretože sa u nich predpokladajú nízke vedlajšie účinky, schopnosť ·· ···· ·· ···· • · ··· prestupovať krvnú mozgovú bariéru a ich celková biologická dostupnosť.

Aktivita močového mechúra sa kontroluje parasympatickými pregangliovými neurónmi v sakrálnej mieche (DeGroat a kol., J.Auton.Nerv.Sys. 3:135-160 (1981)). U človeka sa zistilo, že najväčšia hustota NMDA receptorov v mieche je v sakrálnej časti, včítane tých oblastí, ktoré údajne obsahujú parasympatetické pregangliónne neuróny mechúra (Shaw a kol., Brain Research 539: 164-168 (1991)). Pretože sú NMDA receptory prirodzene excitovatelné, farmakologická blokáda týchto receptorov znižuje aktivitu močového mechúra. Zistilo sa, že nekompetetívny NMDA zvyšuje frekvenciu močenia Neuroscience Letters 134:

receptorový antagonist MK801 u krýs (Vera a Nadelhaft, 135-138 (1991)). Naviac, kompetetívne antagonisty NMDA receptoru tiež spôsobujú na dávke závislú inhibíciu mechúrovej a močovej zieračovej aktivity (U.S. Patent 5 192 751). Preto sa očakáva, že subtypovo selektívne antagonisty NMDa receptorov budú účinné pri liečbe močovej inkontinencie prostredníctvom ich vplyvu na aktivitu receptorového kanála.

Nekompetetívny NMDA receptorový antagonist MK801 ukázal účinok u rôznych zvieracích modelov stavu úzkosti, ktoré sú velmi podobné ludským stavom úzkosti (Clineschmidt,B.V. a kol., Drug Dev. Res. 2:147-163 (1982)). Naviac, antagonisty NMDA receptorového glycínového miesta sa ukázali byť účinné v startle teste (Anthony, E.W., Eur.J.Pharmacol. 250:317-324 (1993)), rovnako ako v niektorých ďalších zvieracích modeloch stavov úzkosti (Winslow, J. a kol.,

190:11-22 (1990), Dunn,R. a kol.,

214:207-214), a Kehne,

J.H. a kol.,

Eur.J.Pharmacol.

Eur.J.Pharmacol.

Eur.J.Pharmacol.

193:282-292 (1981)). U antagonistov glycínového miesta (+)HA-966 a 5,7-dichtorkinurénovej kyseliny bolo zistené, že selektívne antagonizujú d-amfetamínom indukovanú stimuláciu, ·· ···· ·· ···· • · • ··· ak sa injekčné aplikuje do krysieho jadrového zárodku, ale nie do striata (Hutson,P.H. a kol., Br.J.Pharmacol. 103: 2037 - 2044 (1991)).Je zaujímavé, že u (+)HA-966 bolo tiež zistené, že blokuje

PCP a MK801-vyvolané excitované správanie. (Bristow, L.J. a kol.Br.J.Pharmacol.

108:1156 1163 (1993)). Tieto zistenia dokazujú možné použitie modulátorov NMDA receptorových kanálov, ale nie kanálových blokátorov, ako atypických neuroleptík.

Bolo zistené, že krysí model Parkinsonovej choroby -MPP’ alebo metamfetamínom indukovaná porucha dopaminergných neurónov môže byt inhibovaná antagonistami NMDA receptorov (Rojas a kol., Drug Dev.Res 29: 222-226 (1993), a Sonsalla a kol., Science 243: 398-400 (1989)). Naviac, antagonisty NMDA receptorov ukazujú inhibíciu haloperidolámom vyvolanej katalepsie (Schmidt, W.J. a kol., Amono Acids 1:225-237 (1991)), zvýšenie aktivity u hlodavcov s vyčerpanými monoamínmi (Carlsson a kol., Trends Neurosci. 13:272-276 (1990)) a zvýšenie rotácie v smere osi y po jednostrannej značnej lézii substantia nigra u krýs (Snell, L.D, a kol., J.Pharmacol. Exp.Ther. 235:50-57 (1985)). Toto sú tiež experimentálne zvieracie modely Parkinsonovej choroby. Antiparkinsonové činidlá amantadin a memantín vykazujú v zvieracích štúdiách antiparkinsonizmu podobnú aktivitu v plazme zvierat, vedúcu k NMDA receptorovému antagonizmu (Danysz,W. a kol.,J.Neural Trans. 7:155-166 (1994)). Tak je možné, že tieto antiparkinsonové činidlá pôsobia terapeuticky vďaka antagonizmu NMDA receptoru. Miera aktvity NMDA receptoru tak môže byt dôležitá pri regulácii extrapyramidálnej funkcie spojenej s prejavom parkinsonovských symptónov.

Všeobecne je známe použitie opiátov, napríklad morfínu, ktoré sa v medicíne využívajú na zmiernenie bolesti. (Pojem opiát, ako sa tu používa, znamená akúkolvek formu alebo ·· ···· «· ···· • · • ··· derivát ópia, hlavne alkaloidy, v ktorých sú prirodzene zastúpené, ktorých je približne dvadsať, napríklad morfín, noskapín, kodeín, papaverin a thebain a ich deriváty). Pri dlhodobejšom užívaní sa však organizmus bohužiaľ vytvorí toleranciu k opiátu a po dlhšej dobe pacient musí užívať vyššie dávky. K tolerancii dochádza po akútnom chronickom podávaní morfínu (Kornetski a kol., Science 162:1011-1012 (1968), Way a kol., J.Pharmacol.Exp.Ther. 167:1-8 (1969), Huidobro a kol., J.Pharmacol.Exp.Ther. 198:318-329 (1976)

Lutfy a kol., J.Pharmacol.Exp Ther. 256:575-580 (1991)). Toto môže byť na úkor pacientovho zdravia. Naviac môže nastať okamžik, kedy je tolerancia v podstate maximálna a liečivo už na utíšenie bolesti nepôsobí. Podávanie vysokých dávok morfínu môže tiež viesť k respiračnému poklesu vedúcemu k zástave dýchania u pacienta. Snaha vytvoriť alternatívne liečivá s analgetickým účinkom bez vytvorenia tolerancie alebo ako doplnkovú terapiu na zablokovanie tolerancie bez ovplyvnenia analgetických účinkov je aktívnou oblasťou výskumu.

Nedávne štúdie naznačujú, regulačnú úlohu NMDA receptora pri morfínovej tolerancii.(Trujillo a kol.,Science 251:85-87 (1991),Marek a kol., Brain Res.547:77-81(1991), Tiseo a kol., J Pharmacol, Exp Ther.264:1090-1096 (1993), Lutfy a kol.,

Brain Res. 616:83-88 (1993) Herman a kol.,Neuropsychopharmacology 12:269-294 (1995)). Ďalej bolo uverejnené, že antagonisty NMDA receptorov sú využiteľné pri inhibícii opiátovej tolerancie a niektorých symptómov po opiátovom ústupe. Vynález je tiež zameraný na podávanie tu opísaných zlúčenín na inhibíciu opiátovej tolerancie a potlačenie symptómov po opiátovom ústupe blokovaním glycínového koagónneho miesta spojeného s NMDA receptorom.

Navrhlo sa, že aktivita periférneho NMDA receptoru môže byť dôležitým mechanizmom zápalu dýchacích ciest a hyperaktivity pri bronchiálnej astme. Said,S.J.,Trends in Pharmacpol.Sci., 20:132-34 (1999). Bolo opísané, že toto môže vysvetliť pozorovanie, že akútne astmatické záchvaty môžu byť spôsobené potravou obsahujúcou glutamát a schopnosťou ketamínom uvolniť hladké svalstvo dýchacích ciest v dôsledku schopnosti ketamínu blokovať NMDA receptor. Teda zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť užitočné pri liečení astmy.

Vynález tak vedie k zlúčeninám s vysokou afinitou k určitému NMDA receptorovému subtypu a s nízkou afinitou k iným miestam, napríklad dopamínovému a iným katecholamínovým receptorom. Zlúčeniny podlá vynálezu s vysokou väzbovou afinitou k určitej NMDA podjednotke vykazujú v NMDA podjednotkovéj väzbovej skúške IC₅₀ približne 100 λιΜ alebo nižší, výhodne 10 λιΜ alebo nižšiu. Najvýhodnejšie zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú IC₅₀ pre selektívnu podjednotku približne 1,0 /uM alebo nižšiu.

Kompozícia v rozsahu predkladaného vynálezu zahŕňa zloženie, kde sú zlúčeniny podlá vynálezu obsiahnuté v množstve efektívnom na dosiahnutie požadovaného účinku. Vzhladom na to, že dávky sú individuálne, stanovenie optimálnych hraníc účinných množstiev každej zložky určí odborník v tejto oblasti. Zlúčenina sa môže všeobecne podať cicavcom, včítane človeka, orálne v dávke 0,0025 až 50 mg/kg alebo v ekvivalentnom množstve jej farmaceutický prijatelnej soli, denne podlá hmotnosti liečeného cicavca na stav úzkosti, ako napríklad generalizovanú chorobu z úzkosti, fóbiu, obsedantnú nutkavú chorobu, panickú chorobu a postraumatické stresové choroby. Výhodne sa orálne podá približne 0,01 až 10 mg/kg pri liečbe alebo prevencii takých chrôb, ako je schizofrénia alebo ostatné psychózy. Pri intramuskulárnej injekcii dávka všeobecne tvorí približne jednu polovicu orálnej dávky. Napríklad, pri liečbe alebo prevencii stavu úzkosti je vhodná intramuskulárna dávka

·· ····	··	····	• ·
• · ·	•	•	•	• ·
• · ·	•	•	···	•	•
• · · ·	•	•	•	9 Λ	•
• · · ·	•	•	•	• ·
·· ··	• ·	·· ·	• ·

približne 0,0025 až 15 mg/kg a najlepšie približne od 0,01 do mg/kg..

Pri spôsobe liečby alebo prevencii straty neurónov pri ischémii, mozgovej traume alebo traumy miechy, hypoxii, hypoglykémii a pooperačných stavoch, liečbe alebo prevencii zeleného očného zákalu alebo močovej inkontinencie, rovnako ako pri liečbe Alzheimerovej choroby, amyotrofnej laterálnej sklerózy, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby a

Dawnovho syndrómu, alebo pri spôsobe liečby chorôb s patofyziológiou zahŕňajúcich aminokyselín alebo neurotoxicitu hyperaktivitu excitačných spojenú s MNDA receptorovým ióntovým kanálom, farmaceutické kompozície podlá vynálezu môžu zahŕňať zlúčeniny podlá vynálezu v jednotkovej hladine dávky približne od 0,01 až približne do 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo ekvivalentné množstvo jej farmaceutický prijatelnej soli, buď ako intravenóznu injekciu, intravenóznu infúziu alebo v dávkovom režime 1 až 4 krát denne. V prípade liečby chronickej bolesti hlavy pri migréne, pri liečbe alebo prevencii astmy, na vyvolanie anestézie, na liečbu alebo prevenciu kŕčov, ako sú kŕče spôsobené epilepsiou, na liečbu depresie, na liečbu alebo prevenciu opiátovej tolerancie alebo pri liečbe opiátového ústupu, sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podať v jednotkovej dávke približne od 0,01 približne do 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo v ekvivalentnom množstve jej farmaceutický prijateľnej soli lx až 4x denne. Je jasné, že presná liečba závisí od predchádzajúceho stavu živočícha, napríklad liečeného človeka. Presnú dávku liečiva môže stanoviť len odborník v tejto oblasti bez zbytočného experimentovania.

Jednotková orálna dávka môže obsahovať približne od 0,01 približne až do 50 mg zlúčeniny, výhodne približne 0,1 do 10 mg zlúčeniny. Jednotková dávka sa môže podať raz alebo viackrát denne jednej alebo viacerých tabletách, z ktorých

··	····	• ·	····	• ·
• · ·	•	•	•	• · ·
• · ·	•	9	···	• ·
• ·	• ·	•	•	• ·	• ·
9 9 · ·	•	•	•	• ·
• ·	··	··	···	• 9 9

každá obsahuje približne od 0,01 približne do 10, bežne 0,25 až 50 mg zúčeniny alebo ich solvátov.

Okrem podávania zlúčeniny vo forme surovej chemikálie sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu podávať ako súčať farmaceutického prípravku obsahujúceho vhodné farmaceutický prijatelné nosiče obsahujúce excipienty a prídavné látky, ktoré ulahčujú spracovanie zlúčenín do foriem, ktoré sa môžu použiť farmaceutický. Výhodne, predovšetkým formy, ktoré sa môžu podať orálne a ktoré sa môžu použiť vo výhodnom spôsobe podania, ako sú tablety, dražé a kapsule a tiež formy, ktoré sa môžu použiť rektálne, ako napríklad čipky, rovnako ako vhodné roztoky na injekčnú aplikáciu alebo orálne, obsahujú približne od 0,01 do 99 percent, výhodne približne od 0,25 do 75 percent aktívnej zlúčeniny (zlúčenín), spolu s nosičom.

V rozsahu vynálezu sú tiež zahrnuté netoxické farmaceutický prijatelné soli zlúčenín podlá vynálezu. Kyslé adičné soli sa pripravia zmiešaním roztoku určitého selektívneho NMDA receptorového subtypového antagonistu podlá vynálezu s roztokom farmaceutický prijatelnéj netoxickej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny fumarovej, kyseliny maleinovej, kyseliny jantárovej, kyseliny octovej, kyseliny citrónovej, kyseliny vínnej, kyseliny uhličitej, kyseliny fosforečnej, kyseliny oxalovej a podobne.

Farmaceutické kompozície podlá vynálezu sa môžu podať akémukoľvek živočíchu, ktorý môže poznať priaznivé účinky zlúčenín podlá vynálezu. Väčšinu týchto živočíchov tvoria cicavce, napríklad človek, hoci vynález nie je týmto obmedzený.

Farmaceutické kompozície podlá vynálezu sa môžu podať akýmkoľvek spôsobom na dosiahnutie ich účinku.Napríklad, podanie môže byť parenterálne, subkutánne, intravenózne, intra19

·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	···· • ···	• · • · • ·	• • ·
• ·	• ·	• ·	• ·	• ·
• ·	• ·	• ·	•	• ·	*
• ·	··	··	·· ·	• ·	···

muskulárne, intraperitoneálne, transdermálne alebo bukálnou cestou. Alternatívne sa bežne môže použiť orálna cesta. Podaná dávka závisí od veku, zdravotného stavu, hmotnosti pacienta, druhu prípadne ďalšej liečby, frekvencii liečby a druhu požadovaného účinku.

Farmaeutické formy podlá vynálezu sa vyrobia známym spôsobom, napríklad bežným zmiesením, granuláciou, tvobou dražé, rozpustením alebo lyofilizačným procesom.Farmaceutické formy na orálne použitie sa tak môžu vyrobiť kombináciou aktívnych zložiek s pevnými nosičmi, volitelne rozomletím výslednej zmesi a tvorbou granulí z tejto zmesi a ak sa to vyžaduje alebo je to nevyhnutné, po pridaní vhodných prídavných látok sa získajú tablety alebo dražé.

Vhodnými pomocnými látkami sú hlavne plnidlá, napríklad sacharidy, napríklad laktóza alebo sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové formy a/lebo fosforečnany vápeníka, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, rovnako ako spojivá, ako je škrobová pasta, používajúci napríklad kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob, paradajkový škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodíka a/le bo polyvinylpyrolidon. Ak sa to vyžaduje, môžu sa pridať dezintegračné činidlá, ako napríklad vyššie uvedené škroby a tiež karboxymetyl škrob, alebo algínová kyselina sodný. Pomocné látky ovplyvňujúce tekutosť a sieťovaný polyvinylpyrolidon, agar alebo jej sol, napríklad alginát zahŕňajú bez obmedzenia látky mazivá, napríklad oxid kremičitý, mastik, kyselinu stearovú alebo jej soli, napríklad stearát horečnatý alebo stearát vápenatý a/lebo polyetylénglykol. Pri dražé sa použije vhodná poťahová látka, ktorá je prípadne odolná voči žalúdočnej tekutine. Na tento účel sa napríklad môžu použiť roztoky koncentrovaného sacharidu, ktoré môžu volitelne obsahovať arabskú gumu, mastik, polyvinylpyrolidon, ·· ···· ·· ···· ·· • · ···· ·· • · · · · ··· · · • · ···· ···· ···· · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ·· ··· polyetylénglykol a/lebo oxid titaničitý, lakové roztoky a vhodné organické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel. Na tvorbu vhodnej povlakovej vrstvy odolnej na žalúdočnú tekutinu sa použijú roztoky vhodných foriem celulózy, napríklad ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Môžu sa pridať farbivá alebo pigmenty do tabliet poťahových vrstiev dražé, napríklad na rozlíšenie alebo na možnosť charakterizácie kombinácii dávok aktívnej zlúčeniny.

Iné farmaceutické formy, ktoré sa môžu použiť orálne, zahŕňajú pružné kapsule vyrobené zo želatíny, rovnako ako mäkké, uzatvorené kapsule, vyrobené zo želatíny a zmäkčovača, napríklad z glycerolu a sorbitolu. Pružné kapsuly môžu obsahovať aktívne zlúčeniny vo forme granúl, ktoré sa môžu zmiešať s plnivami, napríklad s laktózou, spojivami, napríklad so škrobom a/lebo mazivami, napríklad s mastikom alebo stearátom horečnatým a prípadne so stabilizátormi. U mäkkých kapsúl sa aktívne zlúčeniny výhodne rozpustia alebo suspendujú vo vhodných olejoch alebo v tekutom stabilizátory.

tekutinách, napríklad v mastných parafíne. Naviac sa môžu pridať

Vhodné farmaceutické formy, ktoré sa môžu použiť rektálne, zahŕňajú napríklad čipky, ktoré sa skladajú z kombinácie jednej alebo viac aktívnych zlúčenín a bázy čipku. Vhodnými bázami na čípok sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy alebo parafínové uhľovodíky. Tiež možno použiť navic želatínové rektálne kapsuly, ktoré sa skladajú z kombinácie aktívnych zlúčenín s nosným základom. Možné nosné základy zahŕňajú napríklad tekuté triglyceridy, polyetylénglykoly alebo parafínové uhľovodíky.

Vhodné formy na parenterálne podanie zahŕňajú vodné roztoky aktívnych zlúčenín vo vode rozpustnej forme,

• · • ·	···· •	• ·	···· •	·· • · ·
• ·	•	•	•	···	• ·
•	•	• ·	•	•	•	• · ·
•	•	• ·	•	•	•	• ·
··	• ·	··	···	·· ·

napríklad vo vodej rozpustnej soli a alkalické roztoky. Môžu sa naviac použiť suspenzie aktívnych zlúčenín ako príslušné olejové suspenzie v injekčnej forme. Vhodné lipofílne rozpúšťadlá alebo nosiče obsahujú mastné oleje, napríklad sezamový olej alebo syntetické estery mastných kyselín, napríklad etyloeát alebo triglyceridy alebo polyetyléngly kol-400 (zlúčeniny sú rozpustné v PEG-400). Vhodné injekčné suspenzie môžu obahovať látky, ktoré zvyšujú viskozitu suspenzie, zahŕňajúcu napríklad karboxymetylcelulózu sodnú, sorbitol a/lebo dextrán. Suspenzia môže tiež prípadne obsahovať stabilizátory.

Charakterizácia vitro je obtiažna liečiva. Zlúčeniny väzobných miest pre nedostatok podľa vynálezu podjednotiek selektívnych sa tak môžu

NMDA in ligandov použiť na charakterizáciu NMDA podjednotiek a na ich distribúciu. Zvlášť výhodné subtypovo selektívne antagonisty NMDA receptorov podľa vynálezu, používané na tento účel sú izotopicky značené deriváty, napríklad kde je jeden alebo viac atómov nahradené ³H, ^1:LC, ¹⁴C, ¹⁵N alebo ¹⁸F.

Ďalej uvedené príklady majú len ilustračný charakter určitých výhodných realizácií a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.

Príklady realizáie vynálezu

Príklad 1

6-£2-f4-(4-Fluórbnzyl)piperidin-l-y]J etánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-on

Krok A: príprava 4-(4-fluórbenzyl)-l-piperidínetantiolu

Zmes 4-(4-fluórbenzyl)piperidínu (5,9g, 30,5 mmol)a etyl 2merkaptoetyluhličitanu (4,8g,32 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku v toluéne (250 ml)18 hodín pod atmosférou dusíka. Toluén ·· ···· • ·· • · · • · ·· • · ·· ·· ·· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· · • ··· • ·· • · e· • ·· ····· sa odstráni vo vákuu a výsledný olej sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.

Krok B: príprava 5-f2-f4-(4-fluórbenzyl)pioperidin-l-ylJ etánsulfanylj-2-nitroanizolu

Zmes 4-(4-fluórbenzyl)-l-piperidínetantiolu (7,7g, 30,4 mmol)

5-(bróm-2-nitroanizolu (7g, 30,4 mmol) a K₂CO₃(4,8 g, 35 mmol) v acetónitrile (250 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín pod dusíkom.Potom sa zmes ochladí, soli sa odstránia filtráciou a filtrát sa koncentruje na olej. Zlúčenina sa čistí chromatografiou a poskytne sa 6 g oleja.

Krok C: príprava 5-[2-Í4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-ylJ etánsulfanylj-2-nitrofenolu

5- 2- 4-(4-Fluórbenzyl)piperidin-l-yl etánsulfonyl -2-nitroanizol (6 g) sa zahrieva pri spätnom toku 2,5 hodiny v 48 % kyseline hydrobrómovej (100 ml),HBr sa odstráni destiláciou a zvyšok sa rozdelí medzi 2N Na₂CO₃(200ml) a chloroform (200ml). Organická vrstva sa suší (MgSO₄) a koncentruje sa na pevú látku. Trituráciou v etyléteri sa získa 4,3 g 5- 2- 4(4-fluórbenzyl)piperidin-l-yl etánsulfanyl -2- nitrofenolu,t. t. 130 až 133° C.

Krok D: príprava 6-{2-Ĺ4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-y]J etánsulfanyl3-3H-benzoxazol-2-ónu

5- £2-£4-(4-Fluórbenzyl)piperidin-l-yl)etánsulfanylJ-2-nitrofenol (0,62g, 1,59 mmol) sa rozpustí v 50:50 zmesi tetrahydrofuránu a metanolu (100 ml). Po pridaní Raney niklu (0,5 g) sa reakčná zmes hydrogénuje (0,35 MPa) 2 hodiny. Katalyzátor sa odstráni fitráciou a rozpúšťadlá sa odstránia destiláciou a poskytnú amínofenol, ktorý sa ihneď použije. Amínofenol (1,59 mmol) sa spracuje s 1,1' -karbonyldiimidazolom (0,5 g, 3 mmol) v tetrahydrofuráne (100ml) a mieša pri teplote okolia 18 hodín. Odstránením rozpúšťadla a čistením zvyšku chromatografiou na silikagéli eluovaním 5% IN ·· ···· • ·· • · · • · ·· • · ·· ·· ·· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ····· metanolového amoniaku v chloroforme sa získa hrubý produkt. Triturácia v etyléteri poskytne 0,42 g 6-{2-£4-(4-fluórben zyl)piperidin-l-ylj etánsulfanylJ -3H-benzoxazol-2-ónu, t.t. 177 až 179 ⁰ C.

Krok E:príprava 6-(2-£4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-yU etánsulfinyl)-3H-benzoxazol-2-ónu

Roztok 6-{2-[4- (4-fluórbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulf any]J-3H-benzoxazol-2-ónu (1,80 g, 4,55 mmol) v ladovej kyseline octovej (120 ml) sa spracuje s 30 % peroxidom vodíka (1 ml, 9 mmol) a mieša pri teplote okolia 18 hodín. Po zistení, že žiaden peroxid nezvyšuje, sa reakčná zmes koncentruje vo vákuu a zvyšok sa neutralizuje s vodným amoniakom. Výsledná pevná látka sa zoberie filtráciou, suší a chromátografuje sa na silikagli eluovaním 20% 2N metanolového amoniaku v chloroforme. Homogénne frakcie sa spoja, koncentrujú na pevnú látku a triturujú v etyléteri a poskytnú 1,25 g 6-{2-f4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-yl] etánsulfinyl] -3H-benzoxazol-2-ónu, t.t. 202 až 204°C.

Príklad 2

6- f2-r4-(4-Chlórbenzyl)piperidin-l-yl] etánsulfinyl}-3H-benzoxazol-2-όη

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za použitia analogického postupu k príkladu 1 s výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-(4-chlórbenzyl)piperidin. (t.t. 213 až 214 °C).

Príklad 3

6-(2-[4-(4-Metylbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulfinylj-3H-benzoxazol-2-όη

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za použitia analogického postupu k príkladu 1, s výnimkou, že ako ·· ···· ·· ···· • · • ··· ·· východiskový materiál sa použije 4-(4-metylbenzyl)piperidin. (t.t. 177 až 179° C).

Príklad 4

6-í2-(4-Benzylpiperidin-l-yl)etánsulfinylj-3H-benzoxazol-2ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za použitia analogického postupu k príkladu 1, s výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-benzylpiperidín. (u.t. 176 až 178° C).

Príklad 5

6-(2-£4-(4-Metoxybenzyl)piperidin-l-yljetánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-όη

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za použitia analogického postupu k príkladu 1 s výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-(4-metoxybenzyl)piperidín. (t.t. 169 až 170°C).

Príklad 6

6-{2-£4-(3,4-Dichlórbenzyl)piperidin-l-yljetánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-όη

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za použitia analogického postupu k príkladu 1, s tou výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-(3,4-dichlórbenzyl)piperidín.(t.t. 189 až 191 ⁰ C).

Príklad 7

6-(2-£4-(2-Fluórbenzyl)piperidin-l-y]J etánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-όη

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým postupom k

·· ····	··	····	« * Λ
• · · • · ·	• · • ·	• ···	• · • ·	·· g
• · · ·	• ·	• ·	• *
• · · ·	• ·	•	• ·
·· ··	··	···	··	• · ·

príkladu 1, s tou výnimkou, že ako východiskový maeriál sa použije 4-(2-fluórbenzyl)piperidín. (t.t. 179 až 181 °C).

Príklad 8

6-12-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl) etánsulfinylJ-3H-benzoxazol-2-όη

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým postupom k príkladu 1, s výnimkou toho, že ako východiskový materiál sa použije 4-benzyl-4-hydroxypiperidín. (t.t. 138 až 140° C).

Príklad 9

6-f2-£4-(4-Fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-ylJ etánsulf inylj-3H-benzoxazol-2-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým postupom k príkladu 1, s tou výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-(fluórbenzyl)-4-hydroxypiperidín. (t.t. 153 až 155°C).

Príklad 10

6-Í2-(4-Benzoylpiperidin-l-yl)etánsulf inylj-3H-benzoxazol-2-ón • Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým postupom k príkladu 1, s tou výnimkou, že sa ako východiskový materiál • použije 4-benzoylpiperidin. (t.t. 68 až 72° C).

Príklad 11

6-[2-£4-( 2,3-Difluórbenzyl)piperidin-l-ylj-etánsulfinylj-3Hbenzoxazol-2-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým postupom k ·· ···· ·· ···· • · • ··· príkladu 1, s tou výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-(2,3-diflórbenzyl)piperidín. (t.t. 183 až 190 ⁰ C).

Príklad 12

6-(2-(4-(2,4-Difluórbenzyl)piperidin-l-yU -etánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-ón

Zlúčenina uvedená v náze sa pripraví analogickým postupom k príkladu 1, s tou výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-(2,4-difluórbenzyl)pperidín (t.t. 166 až 168 °C).

Príklad 13

6-(2-(4-(4-Trifluórmetylbenzyl)piperidin-l-ylJ -3H-benzoxazol-2-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým postupom k príkladu 1, s tou výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-(4-trifluórmetylbenzyl)piperidín. (t.t. 165 až 166°

C).

Príklad 14

6- (2- (4-(2,6-Dif luórbenzyl)piperidin-l-ylj-etánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým postupom k príkladu 1, s tou výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-(2,6-difluórbenzyl)piperidín.(t.t. 187 až 189° C).

Príklad 15

6- (2- [4-( 2,4-dichlórbenzyl )piperidin-l-ylj-etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-ón ·· ···· • ·· • · · • · ·· • · ·· ·· ·· ·· ···· • · • ··· ···

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým postupom k príkladu 1, s tou výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije 4-(2,4-dichlórbenzyl)piperidín (t.t. 146 až 148 °C).

Príklad 16

N-[4-£l- 2-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-sulfinyl)etyljpiperidín-4-ylmetyl) fenyl)acetamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým postupom k príkladu 1, s tou výnimkou, že ako východiskový materiál sa použije N-(£piperidin-4-ylmetyl]-fenyl)acetamid (teplota topenia 104 až 105° C).

Príklad 17

6-f2-(4-benzylpiperidin-l-ylJetánsulfinylj -5-chlór-3H-benzoxazol-2-όη

Krok A:Príprava 5-chlór-6-chlórsulfonyl-3H-benzoxazol-2-onu

5-Chlór-3H-benzoxazol-2-ón (10,0g, 59 mmol) sa pridá po častiach pri teplote -20° C ku kyseline chlórsulfonovej (30ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2,5 hodín a potom pri teplote 70° C počas 1,5 hodiny. Ochladená rekčná zmes sa vleje pomaly do zmesi íadu a vody (300ml) a mieša sa 1 hodinu. Zrazenina sa zoberie a premyje a vodou. Suchá zrazenina sa mieša v chloroforme (500 ml) počas 3 hodín pri teplote miestnosti, filtruje sa a sušením sa získa bledo oranžová pevná látka.

Krok B: príprava 5-chlór-6-sulfanyl-3H-benzoxazol-2-ónu

Zinkový prášok (14,4g, 0,22mol) sa pridá k roztoku chloridu ortu£natého(2,86g, 10,6mmol) vo vode (42ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (l,7ml). Zmes sa mieša 15 minút a

··	····	··	····	·· a
• ·	•	•	•	•	• ·	• ·
• ·	•	•	•	···	9 9	•
• ·	• 9	•	•	• ·	9 9	•
• 9	9 ·	•	•	•	9 ·	•
··	··	··		···	··	999

supernatant sa odleje. Zvyšok sa premyje vodou (2x15 ml), etanolom(2x15 ml) a dietyléterom(2xl5ml). K zvyšku sa pridá

5-chlór-6-chlórsulfonyl-3H-benzoxazol-2-ón (12,3g, 46 mmol) a etanol (70 ml) a zmes sa umiestni do ladového kúpela. Z deliacej nálevky sa pridá počas 15 minút koncentrovaná kyselina chlorovodíková (36 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vleje do zmesi ladu a vody (300 ml) a mieša sa 20 minút. Zrazenina sa zoberie a získa sa 9,5 g bieleho prášku.

Krok C: príprava 5-chlór-£6-chlóretánsulfanylj-3H-benzoxazol-2-ónu

I, 8-Diazabicyklo[5.4.0jundec-7-én (7,2 ml, 48 mmol) sa pridá pri teplote 0° C za miešania k

5-chlór-6-sulfanyl-3H-benzoxazol-2-ónu (9,5 g, 47 mmol) a 1bróm-2-chlóretánu (17,3 ml, 0,21 mol) v acetónitrili (80 ml). Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vleje do zmesi ladu a vody (200 ml) a zrazenina sa odoberie. Zrazenina sa rozpustí v etylacetáte (350 ml), suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparením sa získa 6,0 g nie celkom bielej pevnej látky.

Krok D: príprava 5-chlór-{6-chlóretánsulfinyl}-3H-benzoxazol-2-ónu

Jodistan sodný (2,49g, 11,7 mmol) sa pridá pri teplote 0° C a za miešania k 5-chlór-£6-chlóretánsulfanylj-3H-benzoxazol-2-ónu (3,08 g, 11,7 mmol) v metanole (300 ml) a vo vode (80 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a pri teplote 0° C sa pridá další jodistan sodný (2,49 g,

II, 7 mmol) a miešanie pokračuje pri teplote miestnosti 3 dni. Pridá sa voda (500 ml) a zmes sa extrahuje chloroformom (3 x 300ml). Extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a odparením sa získa 3,1 g hnedej pevnej látky.

Krok E: príprava 6-f2-(4-benzylpiperidin-l-yl)etánsulfinylJ29 ·· ···· • · • ··· ·· ····

5-chlór-3H-benzoxazol-2-ónu

4-Benzylpiperidín (0,2 m,1,2 mmol) v acetónitrili (5ml) sa spracuje 5-chlór- /6-chlóretánsulfinylj-3H-benzoxazol-2-onom (300 mg, 1,1 mmol), 2N NaOH (0,5 ml) a vodou(0,5 ml). Zmes sa mieša pri 60 °C pod argónom 30 minút. Pridá sa ďalší 2N NaOH (0,5 ml) a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote 60 ⁰ C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pH sa upraví na 6. Zrazenina sa odfiltruje a sušením sa získa 0,26 g prášku. Prášok sa rekryštalizuje z horúceho EtOAc(30 ml) a metanolu (20 ml) a získa sa 0,14 g 6-£2-(4-benzylpiperidin-l-yl) etánsulfinylj -5-chlór-3H-benzoxazol-2-ónu ako biely prášok (t.t. 190 až 192 ⁰ C).

Príklad 18

5-Chlór-6-[2-[4-(4-f luórbenzyl)piperidin-l-y]J etánsulf inylj-3H-benzoxazol-2-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za použitia postupu analogického k postupu príkladu 17, s výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije 4-(4-fluórbenzyl)piperidín (t.t. 199 až 200° C).

Príklad 19 (+)—6— £2—£4-(4-Fluórbenzyl)piperidin-l-yletánsulfinylj-3H-benzoxazol-2-ón

6-Chlóretánsulfinyl-3H-benzoxazol-2-ón sa pripraví za použitia postupu analogického k postupu príkladu 17, kroky A-D, s výnimkou, že sa ako východiskový materiál použije 3Hbenzoxazol-2-ón.

Enantioméry 6-chlórsulfinyl-3H-benzoxazol-2-ónu sa oddelia kvapalinovou chromatografiou na 20 x 250 mm kolóne chirobiotic-T eluovaním etanolom 2 ml/min. Rýchlejšie eluujúci ·· ···· ·· ···· • · • ··· enantiomér sa kopuluje s 4(4-fluórbenzyl)piperidínom za použitia postupu analogického k príkladu 17, krok E poskytuje zlúčeninu uvedenú v názve (t.t. 150 až 155° C).

[a]^D2o = +124° (C = 0,002, 1% CF₃CO₂H v MeOH)

Príklad 20 ‘ (-)-6-{2-f4,(4-Fluórbenzyl)piperidin-l-y]J etánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-ón

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za použitia postupu, ktorý je analogický postupu v príkade 19, s výnimkou, že sa získa pomaly eluujúci enantiomér (t.t. 150 až 155° C).

[a]°₂₀ = -146° (C = 0,002, 1% CF3CO2H v MeOH)

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa testovali elektrofyziologickými skúškami na podjednotkách NMDA receptoru a bolo zistené, že sú subtypovo selektívne antagonisty NMDA.

Elektrofyziologické skúšky na podjednotkách NMDA receptoru

Príprava RNA. Použili sa cDNA klony, kódujúce NR1A, NR2A, NR2B, NR2C a NR2D krysie receptorové subtypy (viď Moriyoshi a kol. Nature(Lond.) 345:31- 37 (1991), Kutsuwada a kol.,

Náture (Lond). 358:36-41 (1992) Monyer a kol., Science (Washington,D.C.) 256:1217-1221 (1992), Ikeda a kol., FEBS

Lett.313:34-38 (1992),Ishii a kol., J.Biol.Chem.

268:2836-2843 (1993) o podrobnostiach o týchto klonoch alebo ich myších homológoch). Klony sa transformovali do príslušnej hostitelskej baktérie a plazmidová preparáty sa pripravili bežnými prečisťovacími DNA technikami. Vzorka každého klonu ·· ···· • · • · ·· ·· ···· sa linearizovala reštrikciou enzýmového štiepenia a cNRA sa syntetizovala pomocou T3 RNA polymerázy. cNRA sa zriedila na 400 ng/ul a uchovala sa v 1 Ail alikvotách pri -80° C do okamžiku injekčnej aplikácie.

Oocytový expresný systém rodu Xenopus

U dospelých samíc rodu Xenopus laevis sa urobila anestézia (20- 40 minút) za použitia 0,15 % etylesteru 3-amínobenzoovej kyseliny (MS-222) a chirurgicky sa odstránili 2 až 4 vaječníkové vačky. Z vaječníka sa vypreparovali oocyty v IV-VI štádiu dozrievania (Dumont,J.N., J.Momhol. 136:153-180 (1972)), ešte obalené vaječníkovým tkanivom. Do folikulom obalených oocytov sa mikroinjekčne aplikovali zmesi 1 :1 cNRA : NR1A + NR2A, 2B alebo 2C, injekcia 1 až 10 ng RNA kóduje každú receptorovú podjednotku. NR1A kódujúca cNRA sa injekčné aplikovala samostatne v množstve približne 20 ng. Oocyty sa uchovali v Barthovej médiu obsahujúcom (v mM): NaCI, 88, KCI,

I, CaCl₂, 0,41, Ca(NO₃)₂, 0,33, MgSO₄, 0,82, NaHCO₃, 2,4,

HEPES 5, pH 7,4 s 0,11 mg/ml síranu gentamicínu. Kým oocyty boli doteraz obalené obklopujúcimi vaječníkovými tkanivami, do Barthovho média sa pridalo 0,1 % hovädzieho séra. Oocyty sa zbavili folikulu za 1 až 2 dni a potom nasledovala injekčná aplikácia ošetrenia s kolagenázou (0,5 mg/ml Sigma typ I počas 0,5- 1 hodiny) (Miledi a Woodward,

J. Physiol.(Lond.) 416: 601-621 (1989)) a následne boli uchované v médiu bez séra.

Elektrické merania sa urobili za použitia bežnej dvojelektródovej voltovej svorky (Dagan TEV200)počas 3 až 21 dní po injekčnej aplikácii.(Woodward a kol.,Mol.Pharmacol. 41:89-103 (1992)). Oocyty boli umiestnené v 0,1 ml meracej komôrke kontinuálne premývanej (5-15 ml/min)Rigersovým roztokom obsahujúcim (v mM): NaCI, 115, KCI,2, BaCl₂, 1,8, ·· ···· ·· ··· · ·· ·· · · · · ··· • · · · · ··· · · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ··· ·· ·

HEPES, 5,pH 7,4. Liečivá sa aplikovali pomocou premývania v kúpeli. Použitím oocytov, exprimujúcich rôzne kombinácie podjednotiek NMDA receptoru boli stávajúce NMDA aktivované súčasnou aplikáciou glutámátu (100 /uM) a glycínu(l-100uM). Inhibičná sila nových antagonistov sa merala podľa odpovede vyvolanej konštantnými koncentráciami glutámátu a glycínu, meraním zníženia indukcie postupne sa zvyšujúcimi koncentráciami antagonista.

Koncentračné inhibičné krivky sa vytvorili pomocou rovnice 1.

•/I kontrola = 1/(1 + ([antagonista]/10’^pic5o)ⁿ) rovnica 1 kde ^kontrola 3^{e v}y^v°l^ana len samotnými agonistami, plC₅₀ = -log IC₅₀,IC₅₀ je koncentrácia antagonistu, ktorý spôsobí polovičnú maximálnu inhibíciu a n je faktor sklonu (De Lean a kol.. Am.J.Physiol. 235: E97-102 (1978)). Analýza neúplných kriviek bola nespoľahlivá a hodnotyIC₅₀ sa vpočítali jednoduchou regresiou lineárnej časti kriviek (Pôvodný zdroj: Microcal Software).

Výsledky elektrofyziologických skúšok sú uvedené v tabuľke 1.

Skúška krýs za použitia 6-OHDA

Na skúšku sa použili krysy, u ktorých boli spôsobené lézie použitím 6-hydroxydopamínu (viď Ungestedt,U.,Arbuthnott G.W., Quantitative recording of rational behavior in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostriatal dopamine systém. Brain Res. 1971, 24(3), 485-93. Dospelí samčí krýs Spraague-Dawley sa anestetizovali chlóralhydrátom a jednostranné lézie nigrostriatálneho dopamínového systému sa dokončia infúziou 8 /ug dopamínu HBr (6-OHDA) do pravej časti predného mozgu. Krysy boli predtým 30 minút predbežne intraperitoneálne (IP) ošetrené desipramínom HC1 v množstve • · · · · · • · • ··· ·· ···· mg/kg, aby sa chránili norandrenergné neuróny a pargylínom, v množstve 25 mg/kg IP, aby sa posilnil účinok

6-OHDA.

Minimálne 3 týždne po chirurgickom ošetrení sa skúma točivý pohyb krýs indukovaný amorfínom HC1 v množstve 50 Aig/kg subkutánne. V predkladanom experimente sa použili len tie krysy, ktoré demonštrovali viac ako 100 kontraverživných otáčok/hodinu v reakcii na amorfín. Rotačné správanie bolo merané za použitia automatického meracieho systému (Rotorat Rotational Activity Systém,MED Associates,Georgia,VT). Anti-parkinsonova aktivita sa hodnotila ako schopnosť zlúčenín podlá vynálezu zosilniť kontraverzívnu rotáciu indukovanú metylesterom L-DOPA, 10 mg/kg SC počas 6 hodinovej periódy. Experimenty sa uskutočnili za použitia krížovej paradigmy, kde každá krysa dostala bud’ vehikulum a L-DOPA alebo testovanú zlúčeninu a L-DOPA v náhodnom poradí. Krysy boli testované v 7 denných intervaloch. V experimentoch, v ktorých sa zlúčenina testovala orálne, boli krysy bez potravy 16 hodín. Štatistické analýzy medzi ošetrenými skupinami sa urobili za použitia párového p-testu. Výsledky sú uvedené v tabulke 1 ako minimálna účinná dávka (MED) zlúčeniny potrebnej na vyvolanie štatisticky významného zvýšenia počtu kontraverživných rotácií v porovnaní s krysami, ktoré dostávali len L-DOPA.

·· ···· ·· ···· ·· ·· ···· ··· • · · · · ··· · · ·· ·· ·· ··· ·· ···

Tabulka 1

Príklad	NRIA/2A ICsoM	NR1A/2B ICsoM	NR1A/2C ICsoM	. Skúška OHDA u krýs MED mg/kg po
1	105	0,03	190	1
2	>300	0,02	200	3
3	100	0,03		3
4	>300	0,03	>300	3
5	55	0,10	150	>10
6	70	0,10	80	>10
7	55	0,09	60	10
8	40	1,10	230	-
9	50	0,90	200	>10
10	70	0,34	140	-
11	40	0,05	140	10
12	30	0,01	130	10
13	35	0,04	150	10
14	55	0,04	160	>10
15	90	0,04	150	10
16	>300	10	>300	-
17	40	0,16	>300	>10
18	35	0,11	>300	>10
19	-	0,03	-	1
20	-	0,03	-	10

Ďalšie variácie a modifikácie predkladaného vynálezu sú pre odborníka jasné. Vynález nie je obmedzený týmito variáciami, okrem, ako je uvedené v nasledujúcich nárokoch.

·· ···· • ·· • · · • · ·· • · ·· ·· ·· • · · · · · • ·· • ·· · · • ·· • ·· ·· ··· ·· · • ··· • ·· • · · * • ·· ·····

Claims (28)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej stereoizomér alebo farmaceutický prijateľná sol, kde R a R¹ sú nezávisle vybraté zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, hydroxyskupinu, alkyl, halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovú skupinu, aldehydaminoskupinu,nižšiu alkoxykarbonylmetylovú skupinu, hydroxy nižšiu alkylovú skupinu, aminokarbonylmetylovú skupinu, hydrazinokarbonylmetylovú skupinu acetamidoskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aminoskupinu halogénovanú alkylovú skupinu, nižšiu alkylamínoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu,

R a R' sú nezávisle vybraté zo súboru,ktorý obsahuje vodík, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, halogén, aminoskupinu, halogénovanú alkylovú skupinu, nižšiu alkylamínoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu.

X je vodík alebo hydroxyskupina,

Z je -CH₂ alebo -C(0)-, n je 2 až 4 a

Y je O, NH alebo S.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z je -CH₂~, R je vodík a R^/ je vodík.

3. Zlúčenna podľa nároku 2, kde R^ je vodík a X je vodík.

4. Zlúčenina podľa nároku 3,kde R sa zvolí zo súboru, ·· ···· • · • ··· • ·· • · ♦ • ·· • · ·· ·· ·· ·· ···· • ··

9 ···· • · ·· • ·· ·· ··· • · •· · •· • ·· •· ·· ♦ ktorý zahŕňa vodík, chlór, bróm a alkyl.

5. Zlúčenina podlá nároku 4, kde n je 2.

6. Zlúčenina podlá nároku 5, kde Y je O.

7. Zlúčenina podlá nároku 1, kde uvedená zlúčenina sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej

6- [2-£4-(4-chlórbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-όη,

6- £2- £4- (4-fluórbenzyl)piperidin-l-yU etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-όη,

6- [2-[4-(4-metylbenzyl)piperidin-l-yU etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-όη,

6-£2-(4-benzylpiperidin-1-y1)etánsulfinylj-3H-benzoxazol-2-ón,

6- £2-£4-(4-metoxybenzyl)piperidin-l-ylj etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-όη,

6- £2- £4-( 3,4-dichlórbenzyl )piperidin-l-yjj etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-ón,

6-{2-£4-(2-fluórbenzyl)piperidin-l-yUetánsulfinylj-3H-benzoxazol-2-όη,

6-f2-(4-benzy-4-hydroxypiperidin-l-yl)etánsulfinylJ-3H-benzoxazol-2-όη,

6- £2- £4- (4-f luórbenzyl) -4-hydroxypiperidin-l-yU etánsulf iny$-3H-benzoxazol-2-ón,

6-£2-( 4-benzoylpiperidin-l-ylJetánsulfinyU^-3H-benzoxazol-2-ón,

6- £2- £4-( 2,3-difluórbenzyl)piperidin-l-yJj etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-ón,

6- £2- £4- ( 2,4-dif luórbenzyl )piperidin-l-ylj etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-ón,

6- £2- £4-(4-trif luórmetylbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulf inylj-3H-benzoxazol-2-ón,

·· • • • • ···· • • ·· ···· • ··· • • ·· • • • · • • • • • • • · • • • • • • · • · ·· ··· ·· ··

6- £2-£4-(2,6-difluórbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-ón, 6-£2-£4--(2,4-dichlórbenzyl)piperidin-l-y]J etánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-ón,

N-( 4—£1—£2-(2—oxo—2,3-dihydrobezoxazol-6-sulfinylJetylJpiperidin-4-ylmetyl}fenyl)acetamid,

6-£2-(4-benzylpiperidin-l-yl etánsulfinylJ-5-chlór-3H-benzoxazol-2-όη,

5-hlór-6-£2-£4-(4-f luórbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-ón, ( + )-6-£2-£4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-yUetánsulfinyl) -3H-benzoxazol-2-ón, (-) -6-£2-£4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-ylj etánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-ón a ich farmaceutický prijatelné soli.

8. Zlúčenina podlá nároku 1, kde uvedená zlúčenina je 6-£2-C-(4-f luórbenzyl )piperidin-l-ylj - etánsulf inylj-3H-benzo xazol-2-όη alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.

9. Enantiomér 6-£2-£4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-yj-etánsulfinylj-3H-benzoxazol-2-ónu alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, kde uvedený enantiomér je prítomný aspoň v 50 % enantiomérnom prebytku voči inému enantioméru.

10. Enantiomér podlá nároku 9, kde uvedený enantiomér je ( + )-6- £2-£4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-yUetánsulfinylj -3H-benzoxazol-2-ón.

11. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny podlá nárokov 1 až 10.

·· ···· • · · • · · • · • · • 9 ···· • ··· ·· · • · · · • · · ·· ·· ·· ··· ·· ··

12. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 11, v y z n a čujúci sa tým, že uvedený prostriedok je užitočný na liečbu chorôb citlivých na selektívnu blokádu N-metyl-D-asparátových receptorových subtypov, vybratých zo súboru, ktorý zahŕňa mozgovú príhodu, mozgovú ischémiu, choroby centrálneho nervového systému, traumu, hypoglykémiu, neurodegeneratívne choroby, stavy úzkosti, migrénu hlavy, kŕče, tínnitus, straty sluchu spôsobené amínoglykozidovými antibiotikami, makulárnu alebo retinálnu degeneráciu, psychózu, zelený zákal, astmu, CMV retinitídu, opiátovú toleranciu alebo odvykanie, chronickú bolesť alebo močovú inkontinenciu.

13. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 12, vyzná č u j ú c i sa tým, že uvedená neurodegeneratívna choroba je Parkinsonova choroba.

14. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 13, v y z načujúci sa tým, že ďalej zahŕňa agonist dopamínu alebo jeho prekurzor v množstve účinnom na liečbu Parkinsonovej choroby.

15. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 14, v y z načujúci sa tým, že uvedený agonist dopamínu je L-DOPA.

16. Farmaceutický prostriedok,v yznačujúci sa tým že zahŕňa ( + )-6-£2-£4-(4-fluórbenzyl)piperidin-l-y]3 etánsulfinyl} -3H-benzoxazol-2-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, v podstate zbavený (-)-6-{2-£4-(4-fluórben zyl)piperidin-l-yľJ etánsulfinyl]-3H-benzoxazol-2-ónu a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, v y z načujúci sa tým, že ďalej zahŕňa L-DOPA.

·· ···· • · · • · · • · • · • · ···· • ··· ·· · • · · · • · · ·· ·· ·· ··· ·· ··

18. Spôsob liečby chorôb citlivých na selektívnu blokádu N-metyl-D-asparátových receptorových subtypov u živočíchov sužovaných týmito chorobami, vyznačujúci sa tým že sa uvedenému živočíchovi podá v jednotkovej dávkovej forme aspoň jedna zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom alebo jej stereoizomér alebo farmaceutický prijatelná sol, kde R a R' sú nezávisle vybraté zo súboru, ktorý obsahuje vodík, hydroxyskupinu, alkyl, halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxaldehydovú skupinu, aldehydamínoskupinu, nižšiu alkoxykarbonylmetylovú skupinu, hydroxy nižšiu alkylovú skupinu, amínokarbonylmetylovú skupinu, hydrazínokarbonylinetylovú skupinu, acetamidoskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aminoskupinu, halogénovanú alkylovú skupinu, nižšiu alkylamínoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu,

R a R' sú nezávisle vybraté zo súboru, ktorý obahuje vodík, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, halogén, aminoskupinu, halogénovanú alkuylovú skupinu, nižšiu alkylamínoskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu,

X je vodík alebo hydroxyskupina,

Z je -CH₂ alebo -C(O)-, n je 2 až 4 a

Y je O, NH alebo S.

• · ···· • · ···· ·· • • · • • · • • · • · • · • • · ··· • · • • · • • · · • • · · • • · • · • · • • · • ·· ·· ·· ··· ·· ·· ·

19. Spôsob podľa nároku 18,vyznačujúci sa tým, že Z je -CH₂-, R” je vodík a R’’· je vodík.

20. Spôsob podľa nároku 18,vyznačujúci sa tým, že uvedená choroba je vybratá zo súboru, ktorý zahŕňa mozgovú príhodu, mozgovú ischémiu, choroby centrálneho nervového systému, traumu, hypoglykémiu, neurodegeneratívne choroby, stavy úzkosti, migrény hlavy, kŕče, tinnitus, straty sluchu spôsobené amínoglykozidovými antibiotikami, makulárnu alebo retinálnu degeneráciu, psychózu, zelený zákal, astmu, CMV retinitídu, opiátovú toleranciu alebo odvykanie, chronickú bolesť alebo močovú inkontinenciu.

21. Spôsob podľa nároku tým, že uvedená choroba je

22. Spôsob podľa nároku tým, že uvedená choroba je

23. Spôsob podľa nároku tým, že uvedená choroba je

24. Spôsob podľa nároku tým, že uvedená choroba je

18, vyznačujúci Parkinsonova choroba. s a 18, vyznačuj úci chronická bolesť. s a 18, vyznačujúci depresia. s a 18, vyznačujúci kŕč. s a

25. Spôsob podľa nároku 21,vyznačujúci sa tým, že d’alej zahŕňa podanie uvedenému živočíchovi, ktorý trpí Parkinsonovou chorobou v jednotkovej dávkovej forme agonist dopamínu.

26. Spôsob podľa nároku 25,vyznačujúci sa tým, že uvedený agonist dopamínu je L-DOPA.

27. Spôsob liečenia chorôb citlivých na selektívnu blokádu N-metyl-D-asparátorových receptorových subtypov u

·· ···· ·· ···· ·· · • · • • · · • · ·· • · • • · ··· • · · • · ·· ·· ··· ·· ··

živočíchov, ktorých sužujú tieto choroby, vyznačujúci sa tým, že sa podá v jednotkovej dávkovej forme (+) -6-£-£4-(4-f luórbenzyl)piperidin-l-yl)etánsulf inylj -3H-benzoxazol-2-όη alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, v podstate zbavený (-)-6-{2-£4-(4-fluórbenzyl)piperidín-l-ylJ etánsulfinyl}-3H-benzoxazol-2-ónu.

28. Spôsob podlá nároku 27,vyznačujúci sa tým, že spôsob číalej zahŕňa podanie uvedenému živočíchovi L-DOPA v jednotkovej dávkovej forme.