WO2000002519A2

WO2000002519A2 - Empleo de derivados de tetrahidropiridinas (o 4-hidroxipiperidinas)-butilazoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento del dolor

Info

Publication number: WO2000002519A2
Application number: PCT/ES1999/000222
Authority: WO
Inventors: Ramón Merce-Vidal; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2000-01-20
Anticipated expiration: 2001-01-10
Also published as: ATE239476T1; RU2202347C2; AU4617199A; EP1097698A2; CN1134259C; DK1097698T3; HUP0102868A2; KR100758740B1; CZ292015B6; ES2151828A1; CO5060468A1; IL140854A0; ES2198136T3; BG64725B1; MXPA01000369A; WO2000002519A3; TW589317B; PT1097698E; ES2151828B1; ZA200100240B

Abstract

Los derivados de tetrahidropiridinas (o 4-hidroxipiperidinas)-butilazoles (I), donde R1, R2 y R3, iguales o diferentes, representan cada uno de ellos hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo, o bien dos radicales adyacentes pueden formar un ciclo; A representa un átomo de C y la línea punteada representa un enlace adicional, o A representa un átomo de C unido a un grupo hidroxilo y la línea punteada representa carencia de enlace adicional; Z1 es N o CR4; Z2 es N o CR5; Z4 es N o CR7; y R4, R5, R6 y R7, iguales o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, arilo o arilo substituido, o bien dos radicales adyacentes pueden formar parte de otro ciclo, son útiles para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático, o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el hombre.

Description

Empleo de derivados de tetrahidropiridinas (o 4-hidroxipiperidinas)- butiiazoles en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor

Campo de la invención

La presente invención se refiere al empleo de derivados de tetrahidropiridinas (o 4-hidroxipiperidinas)butilazoles de fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de medicamentos útiles en terapéutica humana y/o veterinaria para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático y del dolor nociceptivo, bien solos o en combinación con otros analgésicos, produciendo en este caso una sinergia.

Antecedentes de la invención En nuestra solicitud de patente WO 96/04287 se describen compuestos de fórmula general (I)

que tienen afinidad por los receptores σ y 5HT_1A, y se reivindican como medicamentos útiles para el tratamiento de la ansiedad, psicosis, epilepsia, convulsión, amnesia, enfermedades cerebrovasculares y demencia senil.

Nosotros hemos descubierto ahora que los compuestos de fórmula general (I), así como sus sales fisiológicamente aceptables, son especialmente útiles para la elaboración de medicamentos, útiles en terapéutica humana y/o veterinaria para la profilaxis, alivio o curación del dolor agudo, del dolor neuropático y del dolor nociceptivo, bien solos o en combinación con otros analgésicos, produciendo en este caso una sinergia.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al empleo de derivados de tetrahidropiridinas (o 4-hidroxipiperidinas)butilazoles de fórmula general (I)

donde

Ri. R₂ y R₃, idénticos o diferentes representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C₄, un radical trifluorometilo, un radical hidroxilo o un radical alcoxilo, y además, dos radicales adyacentes pueden formar parte de un ciclo aromático de seis miembros;

A representa un átomo de carbono y la línea punteada representa un enlace adicional, o bien A representa un átomo de carbono unido a un grupo hidroxilo (C-OH) y la línea punteada representa carencia de enlace adicional; Z1 representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono substituido que se puede representar por C-R4; Z₂ representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono substituido que se puede representar por C-R₅; Z₄ representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono substituido que se puede representar por C-R ; con la condición de que Zι, Z₂ y Z₄ en su conjunto pueden representar, como máximo, dos átomos de nitrógeno; y R4, R5, RΘ y R7_> iguales o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C₄, un radical arilo o ariio substituido, o bien dos radicales adyacentes pueden formar parte de un ciclo aromático de seis miembros; o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos, incuido el hombre.

El término "un átomo de halógeno" representa un átomo de flúor, cloro o bromo.

El término "arilo o arilo sustituido" representa un radical fenilo o fenilo sustituido por un átomo de halógeno. El término "alcoxilo" representa un radical metoxilo o etoxilo.

El término "grupo alquilo C₁-C₄" representa un radical de cadena lineal o ramificada que deriva de un hidrocarburo saturado de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, /sopropilo, butilo, /sobutilo, sec-butilo y ferc-butilo. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) se refieren tanto a las sales formadas con ácidos inorgánicos como con ácidos orgánicos, en particular a las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, benzoico, fenilacético, cinámico, salicílíco y ácidos alquil, cicloalquil o arilsulfónicos.

El empleo de los derivados de fórmula general (I) para el tratamiento del dolor se refiere a su utilización como analgésicos en clínica. El término dolor agudo incluye, pero no está limitado a, dolor de cabeza, artritis, tensión muscular o dismenorrea. El término dolor neuropático incluye, pero no está limitado a, dolores de espalda crónicos, dolor asociado con la artritis, herpes, dolor asociado con el cáncer, dolor de un miembro fantasma, dolor durante el parto o dolor neuropático resistente a los opioides. El término dolor nociceptivo incluye, pero no está limitado a, dolor postoperatorio, dolor dental, dolor ocasionado en cirugía, dolores ocasionados por quemaduras importantes, dolor de postparto o dolor relacionado con el tracto genitourinario.

Los derivados de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en nuestra solicitud de patente WO 96/04287.

En terapéutica humana, la dosis de administración de los compuestos de la presente invención es función de la gravedad de la afección a tratar. Normalmente estará comprendida entre 1 y 100 mg/día. Los compuestos de la invención se pueden administrar como único principio activo o bien junto con otro analgésico en una proporción de una parte de un compuesto de fórmula general (I) con alrededor de una a diez partes de otro analgésico, con el objeto de provocar una sinergia. Otros analgésicos incluyen, pero no están limitados a, compuestos antiinflamatorios no esferoides tales como aspirina o indometacina, otros analgésicos tales como paracetamol, analgésicos narcóticos o relacionados tales como morfina, meperidina o pentazocina. Los compuestos de la invención, con una formulación farmacéutica adecuada, se administrarán por diversas vías tales como oral, transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, intramuscular o intravenosa. Composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I) se describen en nuestra solicitud de patente WO 96/04287. Ejemplos ilustrativos de compuestos comprendidos en la presente invención incluyen los compuestos que quedan caracterizados con los datos indicados en las tablas 1 y 2.

O Q O

> σ co c cn

H

C O

O

30 m O

N> O)

32

Ensayos biológicos

Se ha estudiado la actividad analgésica de los productos objeto de la invención en varias pruebas utilizando como animal de experimentación el ratón albino Swiss. A continuación se describen el ensayo de las contorsiones inducidas por fenilbenzoquinona, el ensayo de la placa caliente y el ensayo del foco calorífico. Los ejemplos que se indican, dados a simple título de ilustración, describen unos ensayos farmacológicos y no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención. El ensayo de las contorsiones inducidas por fenilbenzoquinona se realizó siguiendo el método descrito por E. Siegmund y cois. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95 : 729-731 , 1957). En esta prueba los ratones recibieron el producto por vía oral o por vía sub-cutánea (s.c.) y a los 60 minutos (después de la vía oral) o a los 30 minutos (después de la vía s.c.) recibieron una inyección intaperitoneal (i.p.) de una solución acuosa al 0,02 % de fenilbenzoquinona, a la dosis de 10 ml/kg. El grado de analgesia se expresó como un porcentaje de las contorsiones respecto al grupo control a cada una de las dosis ensayadas. Con los resultados obtenidos se calculó la dosis efιcaz-50 (ED-50), es decir la dosis capaz de inhibir un 50% las contorsiones inducidas por la fenilbenzoquinona.

El ensayo de la placa caliente se realizó siguiendo el método descrito por M. Ocaña y cois. (Europ.J.Pharmacol. 186 : 377-378, 1990). El producto en estudio se administró por vía s.c. o por vía i.p. y 30 minutos después se registró el efecto analgésico. Para ello los animales se situaban sobre un superficie metálica mantenida a 50°C o a 55°C y se registraba el tiempo transcurrido (latencia) hasta que se producía el lamido de las patas delanteras y el salto. La actividad analgésica se calculaba a cada dosis comparando la potencia del grupo tratado con la del grupo control. Con los resultados obtenidos se calculó la ED-50. El ensayo de retirada de la cola de un foco calorífico (tail flick) se realizó siguiendo el método descrito por M. Ocaña y cois. (Br. J. Pharmacol. 1_10 : 1049-1054, 1993). Los ratones se introducían en un 02519

36 inmovilizador y se situaban en el aparato de tail-flick (LI7100, Letica, S.A). Un haz de luz se enfocaba a la cola, a 4 cm de la punta, y se registraba automáticamente la latencia para la retirada de la cola. Diez minutos antes de administrar el producto en estudio se registraba la latencia basal. Después el producto se administraba por vía s.c. y se registraban las latencias de retirada de la cola a los 10, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 min. Para cada animal se calculó el área bajo la curva de latencia a lo largo del tiempo siguiendo el método descrito por R.J. Tallarida y R.B. Murray (Manual of pharmacologic calculations with computer programs, Springer- Verlag, Berlín, p. 297, 1987). El grado de analgesia de cada dosis se calculó comparando el área bajo la curva de latencia del grupo tratado y del grupo control. Con estos datos se calculó la ED-50.

Los productos objeto de la invención tienen una notable actividad analgésica en el ensayo de las contorsiones inducidas por fenilbenzoquinona. Varios productos tienen actividad del mismo orden que la morfina y claramente superior a la de los productos inhibidores de la biosíntesis de prostaglandinas, como aspirina y dipirona (ver tabla 3).

Además se ha demostrado actividad analgésica en la prueba de la placa caliente, considerada como demostrativa de acción analgésica a nivel de sistema nervioso central (ver tabla 4).

También se ha demostrado actividad analgésica en la prueba del foco calorífico aplicado en la cola de ratón, hallándose buena correspondencia entre los resultados obtenidos en el ensayo de la placa caliente y en el ensayo del foco calorífico (ver tabla 5). Además, se ha demostrado la capacidad de los productos objeto de la invención de tener una actividad analgésica sinérgica con la de otros analgésicos, p.e. pentazocina, como se demuestra con el compuesto del ejemplo 47a (ver tabla 6). Efectivamente, puede verse que el tiempo de latencia en responder con lamido de las patas al poner los ratones en la placa caliente a 55°C, es mucho mayor después del tratamiento conjunto del compuesto del ejemplo 47a y pentazocina que la suma de las latencias de cada uno de los tratamientos por separado. 02519

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En resumen, los productos objeto de la invención han demostrado una clara actividad analgésica en distintas pruebas, como feniibenzoquinona, placa caliente o foco calorífico aplicado a la cola de ratón. La actividad de estos productos ha sido claramente superior a la de los inhibidores de biosíntesis de prostaglandinas, como aspirina y dipirona, y ha demostrado ser de un orden similar al de la morfina. Además se ha demostrado la capacidad de formar combinaciones sinérgicas con otros analgésicos, como puede verse con el compuesto del ejemplo 47a administrado junto con pentazocina en el ensayo de la placa caliente en ratón.

Tabla 3.- Actividad analgésica en ensayo de contorsiones por fenilbeπzoquinona en ratón

Tabla 4.- Actividad analgésica en ensayo de placa caliente (55°C) en ratón

Tabla 5.-Actividad analgésica en ensayo de foco calorífico en cola de ratón

Tabla 6.- Actividad analgésica en el ensayo de placa caliente en ratón.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Empleo de un derivado de tetrahidropiridina (o hidroxipiperidina)butilazol de fórmula general (I)

donde

Ri , R₂ y R3, idénticos o diferentes representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C₄, un radical trifluorometilo, un radical hidroxilo o un radical alcoxilo, y además, dos radicales adyacentes pueden formar parte de un ciclo aromático de seis miembros;

A representa un átomo de carbono y la línea punteada representa un enlace adicional, o bien A representa un átomo de carbono unido a un grupo hidroxilo (C-OH) y la línea punteada representa carencia de enlace adicional;

Z1 representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono substituido que se puede representar por C-R₄;

Z₂ representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono substituido que se puede representar por C-R₅;

Z4 representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono substituido que se puede representar por C-R ; con la condición de que Z1, Z₂ y Z4 en su conjunto pueden representar, como máximo, dos átomos de nitrógeno; y

R4, R5, Re y R7, iguales o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, un radical arilo o arilo substituido, o bien dos radicales adyacentes pueden formar parte de un ciclo aromático de seis miembros; o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el hombre.

2. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I), en donde Ri, R₂ y R₃ se seleccionan entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un radical trifluorometilo, un radical hidroxilo, un radical metoxilo, un radical metilo, un radical etilo, un radical propiio, un radical /^'sopropilo, un radical butilo, un radical /sobutilo, un radical sec- butilo y un radical ferc-butilo, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el hombre.

3. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I), en donde R₁, R₂ y R₃ se seleccionan de modo que dos radicales adyacentes pueden formar parte de un ciclo aromático de seis miembros, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el hombre.

4. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I), en donde R₄, R₅, Re y R₇ se seleccionan entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un radical metilo, un radical etilo, un radical propilo, un radical /^'sopropilo, un radical butilo, un radical /sobutilo, un radical sec-butilo un radical ferc-butilo, un radical fenilo, un radical fenilo substituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el hombre.

5. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I), en donde R , Rs, Re y 7 se seleccionan de modo que dos radicales adyacentes pueden formar parte de un ciclo aromático de seis miembros, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el hombre.

6. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I) seleccionado entre el grupo formado por: [1 ] 4-cloro-1 -[4-(4-hidroxi-4-f enil-1 -piperidinil)butil]-1 H-pirazol

[2] 4,5-dicloro-1 -[4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)butil]-2-metii-1 H-imidazol [3] 1 -[4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)butil]-1 H-bencimidazol [4] 1 -[4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)butil]-1 H-1 ,2,4-triazol [5] 4-cloro-1 -{4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]butil}-1 H-pirazol [6] 4,5-dicloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(4-clorofenil)-1-piperidinil]butil}-2-metil-1H- imidazol

[7] 4-cloro-1 -(4-[4-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)-1 -piperidinii]butil}-1 H-pirazol [8] 4,5-dicloro-1 -{4-[4-h¡droxi-4-(3-trifluorometilfenil)-1 -piperidinil]butil}-2-metil- 1 H-imidazol [9] 4,5-dicloro-1 -{4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]butil}-2-metil- 1 H-imidazol [10] 1 -[4-(4-hidroxi-4-fenii-1 -piperidinil)butil]-1 H-indol [11 ] 4,5-dicloro-1 -(4-[4-hidroxi-4-(4-metilfenii)-1 -piperidinil]butil}-2-metil- 1 H-imidazol [12] 1-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)butil]-1 H-pirazol [13] 1 -[4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -pipehdinil)butil]-1 H-indazol [14] 2-[4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinii)butil]-2H-indazol [15] 4-cloro-1 -(4-[4-hidroxi-4-(4-metilfenii)-1 -piperidinil]butil}-1 H-pirazoi [16] 4-cloro-1 -{4-[4-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-1 -piperidinil]butil}-1 H-pirazol [17] 1 -[4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)butil]-2-fenil-1 H-imidazol

[18] 1 -{4-[4-hidroxi-4-(4-metilfenil)-1 -piperidinil]butil}-1 H-bencimidazol [19] 4,5-d¡fenil-1 -[4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)butil]-1 H-imidazol [20] 4-cloro-1 -[4-[4-hidroxi- -(1 -naftil)-1 -piperidinil]butil}-1 H-pirazol [21 ] 4-cloro-1 -(4-[4-hidroxi-4-(2-naftil)-1 -piperidinil]butil}-1 H-pirazoi [22] 4-cloro-1 -(4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-pirazol [23] 1- 4-[4-fenii-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-bencimidazol [24] 1 -{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-1 ,2,4-triazol [25] 4-cloro-1 -(4-[4-(4-clorofenii)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-

1 H-pirazol [26] 4,5-dicloro-1 -{4-[4-(4-clorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinii)]butil}-2- metil-1 H-imidazol [27] 4-cloro-1 -{4-[4-(3-thfluorometilfenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}- 1 H-pirazol [28] 4,5-dicloro-2-metil-1 -{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiri dinil)]butil}-1 H-imidazol [29] 4-cloro-1 -{4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-pirazol [30] 4,5-dicloro-1 -[4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinii)]butil}-2- metil-1 H- imidazol [31] 4,5-dicloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridin¡l)]butil}-2-metil-1H- imidazol [32] clorhidrato de 4,5-dicloro-H4-[4-fenil-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil} -2-metil-1 H-imidazol

[33] diciorhidrato de 4,5-dicloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-

2-metil-1 H-imidazol [34] 1 -{4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinii)]butil}-1 H-indol [35] 1 -{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-indol [36] 4,5-dicloro-2-metil-1 -{4-[4-(4-metilfenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}- 1 H-imidazol [37] 1 -[4-[4-fenii-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-pirazol [38] 1 -{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-indazol [39] 2-{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-2H-indazol [40] 4-cloro-1-{4-[4-(4-metilfenil)-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-pirazol [41 ] 4-cloro-1 -(4-[4-(4-metoxifenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinii)]butil}-1 H-pirazol [42] 4-cloro-1 -{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]propii}-1 H-pirazol [43] 4,5-dicloro-1-{4-[4-fenil-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin¡i)]propii}-2-metil-1H- imidazol [44] 2-fenil-1 -{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-imidazol [45] 1 -(4-[4-(4-metilfenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-bencimidazol [46] 4,5-difenil-1-(4-[4-fenil-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-imidazol [47] 4-cloro-1 -{4-[4-(1 -naftil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil]butil}-1 H-pirazol [48] 4-cloro-1 -{4-[4-(2-naftil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil]butil}-1 H-pirazol [4 ] 1 -{2-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]etil}-1 H-bencimidazoi. [50] Clorhidrato de H4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H- bencimidazol.

[51] 1-(4-[4-(4-fiuorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1 H-bencimidazol. [52] Clorhidrato de 1-(4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-íH- ben- cimidazol. [53] Clorhidrato de 4,5-dicloro-2-metil-1-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1 -(1,2,3,6- tetra- hidropiridinil)]butil}-7^' H-imidazol.

[54] Clorhidrato de 4-cloro-1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1,2,3,6- tetrahidropihdinil)]butil}-1 H -pirazol. [55] Clorhidrato de 1 -{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-íH-indazol. [56] Clorhidrato de 4,5-dicloro-1-(4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1,2,3,6- tetrahidropihdinil)]-butil}-2-metil-7^' H-imidazol.

[57] Clorhidrato de 4-(4-clorofenil)-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]- butil}-ÍH-pirazol. [58] 4-(4-clorofenil)-1 -{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}- ^•/H-pirazol. [5 ] Clorhidrato de 1-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]buti^íH- triazol.

[60] 1 -{4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-íH-triazol. [61 ] 1 -{4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-2-metil-7H- bencimidazol. [62] 1 -[4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-7H-indazol. [63] 2-{4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropihdinil)]butil}-2H -indazol.

[64] Clorhidrato de 2-(4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-2H- benzotriazol. [65] 2-(4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-2H-benzotriazol.

[66] Clorhidrato de 1-(4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}- H- benzotriazol.

[67] 1 -{4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-íH-benzotriazol. [68] Clorhidrato de 4-cloro-1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)] butil}-í H-pirazol.

[69] Clorhidrato de 1 -{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinii)]butil}- -/H-pirazol.

[70] Clorhidrato de 1 -{4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butilHH-triazol.

[71] Clorhidrato de 2-fenil-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridin¡l)]butil}-íH- imidazol.

[72] Clorhidrato de 1 -(4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-'/H-pirrol.

[73] H4-[4-fenil-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropirid¡n¡l)]butil}-íH-pirrol.

[74] 4-(4-clorofenil)-1 -[4-(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)butil]-7H-pirazol.

[75] 1 -{4-[4-(4-fIuorofenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]butil}-ÍH-bencimidazol. [76] 4-cloro-1-{4-[4-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperidinil]butil}-ÍH-pirazol.

[77] 1 -{4-[4-(4-fiuorofenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]butil}-ÍH-indazol.

[78] 2-{4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]butil}-2H -indazol.

[79] 2-{4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]butil}-2H -benzotriazol.

[80] 1 - 4-[4-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1 -pipehd¡nil]butil}- H-benzotriazol. [81] 3-cloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-íH-indazol.

[82] Clorhidrato de 3-cloro-1-[4-[4-fenil-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-ÍH- indazol.

[83] 1 -{4-[4-hidrox -(4-fluorofenil)-1 -piperidinil]butil}-íH-triazol.

[84] 1 -{4-[4-hidroxi-4-(4-clorofenil)-1 -piperidinil]butil}-7Η-triazol. [85] Clorhidrato de 4,5-dicloro-1-{4-[4-(4-hidroxifenil)-1 -(1 ,2,3,6- tetrahidropiridinil)]-butil}-2-metil-íH-imidazol.

[86] Clorhidrato de 4,5-dicloro-1-{4-[4-fenil-1-(1,2,3,6-tetrahidropirid¡nil)]-butil}- íH-imidazol.

[87] Citrato de 1-[4-[4-(4-fluorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-7H- triazol.

[88] 1 -{4-[4-(4-bromofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropihdinii)]butil}- H-triazol. [8g] Clorhidrato de 1-{4-[4-(4-bromofenil)-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-íH- triazol. [gθ] 1 -(4-[4-(4-clorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-íH-triazol. [gi] Clorhidrato de 1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]but¡l}-íH- triazol.

[g2] 2-fenil-1 -{4-[4-(4-clorofenil)-1 -(1 ,2,3,6-tetrah¡dropiridinil)]-butilHH-imidazol. [g3] Clorhidrato de 2-fenil-1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]- butil}-íH-imidazol. [g4] 2,5-dimetil-1 -(4-[4-fenil-1 -(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-íH-piιτol. [g5] Clorhidrato de 2,5-dimetil-1-(4-[4-fenil-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}- ^•/H-pirrol. [g6] 2,5-dimetil-H4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinii)]butil}-7H-piπOl. [97] Clorhidrato de 2,5-dimetil-1-(4-[4-(4-clorofenil)-1 -(1,2,3,6- tetrahidropiridinil)]butil}-7H-pirrol. [98] 1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridinil)]buti^7H-pirrol.

[9g] Clorhidrato de 1-(4-[4-(4-clorofenil)-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-fH- pirrol. [100] Citrato de 1-{4-[4-(4-clorofenil)-1-1(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)]butil}-1H- triazol. en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el hombre.

7. Empleo según la reivindicación 1 , de un compuesto de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, junto con otro analgésico de los usados habitualmente para el tratamiento del dolor, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor agudo, del dolor neuropático o del dolor nociceptivo en mamíferos, incluido el hombre.