[go: up one dir, main page]

CZ20011104A3 - Tricyklické delta3-piperidiny jako antagonisté alfa2 - Google Patents

Tricyklické delta3-piperidiny jako antagonisté alfa2 Download PDF

Info

Publication number
CZ20011104A3
CZ20011104A3 CZ20011104A CZ20011104A CZ20011104A3 CZ 20011104 A3 CZ20011104 A3 CZ 20011104A3 CZ 20011104 A CZ20011104 A CZ 20011104A CZ 20011104 A CZ20011104 A CZ 20011104A CZ 20011104 A3 CZ20011104 A3 CZ 20011104A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
hydrogen
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20011104A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Den Keybus Frans Maria Alfons Van
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20011104A3 publication Critical patent/CZ20011104A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Tricyklické delta3-piperidiny jako antagonisté ot2
Oblast techniky
Vynález se týká tricyklických delta3-piperidinů, které mají antagonistickou účinnost na centrální a.2-adrenoceptor. Vynález se dále týká způsobu jejich přípravy, prostředků které je obsahují a jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že antagonity centrálního a2-adrenoceptoru zvyšují uvolňování norandrenalinu blokaci presynaptických ct2-receptorů, které vykazuji inhibiční kontrolu nad uvolňováním neurotransmiteru. Vzhledem k tomu, že zvyšují koncentrace norandrenalinu, lze 0C2antagonisty klinicky použít při léčbě nebo prevenci deprese, kognitivních poruch, Parkinsonovy choroby, cukrovky, sexuálních dysfunkcí a impotence, zvýšeného nitroočního tlaku a poruch souvisejících s narušenou enterokinezi, protože všechny tyto stavy mají spojitost s nedostatkem norandrenalinu v centrální nebo periferní nervové soustavě.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu jsou nové a mají specifickou a selektivní vazebnou aktivitu na různé známé subtypy c^-adrenoceptorů, tj ct2A, «2Β a a2c-adrenoceptor.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce
jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky izomemích forem, ve kterých:
Alk znamená alkandiylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku;
n znamená l nebo 2;
X je -Ο-, -S-, -S(=O)- nebo -S(=O)2-;
každé R1 nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
D znamená skupinu vzorce
kde každé m znamená nezávisle 0, 1 nebo 2;
X2 je -O- nebo -NR11-;
každé X3 nezávisle znamená -0-, -S- nebo -NR11-;
• · · · * * · • · ··· ··· • ····· · · • · ···· ··· • · · ··· ·· ·· a a · · ·
Χ4 je -Ο-, -S-, -CH2- nebo -NR12-;
X5 a Χβ nezávisle znamenají -CH2-, -0-, -S- nebo -NR11-;
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;
R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 a R15 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo pyridinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
R13, R14 a R16 každé znamená nezávisle atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; . ..... ?R3 a R4 mohou společně tvořit dvouvaznou skupinu -R3-R4- vzorce
-CH2-CH2-CH2- (a-1);
-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
-CH=CH-CH2- (a-3);
-CH2-CH=CH- (a-4) nebo
-CH=CH-CH=CH- (a-5);
přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených skupinách (a-1) až (a-5) lze nezávisle nahradit halogenoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo tam kde to je možné, lze dva geminální atomy vodíku nahradit alkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylidenovém řetězci; nebo -R3-R4- může rovněž znamenat
-S-CH2-CH2- (a-6);
-S-CH2-CH2-CH2- (a-7);
-S-CH=CH- (a-8);
-NH-CH2-CH2- (a-9);
-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10);
-NH-CH=CH-NH-CH=N-S-CH=N-CH=CH-O (a-11);
(a-12);
(a-13) nebo (a-14);
přičemž kde to je možné, dva nebo tři atomy vodíku v uvedených skupinách (a-6) až (a-14) mohou být nezávisle nahrazeny alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou; a arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkyklovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Výraz „halogen“, jak byl použit v předchozích definicích je generický pro fluoroskupinu, chloroskupinu, bromoskupinu a jodoskupinu. Výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ definuje přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíky, které mají 1 až 4 atomů uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, 1methylethylovou skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, a podobně. Výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology se 5 nebo 6 atomy uhlíku, například pentylovou skupinu, hexylovou skupinu a podobně. Výraz „alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku“ zahrnuje alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich vyšší homology mající 7 až 10 atomů uhlíku, jako je například heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina a podobně. Výraz „alkandiylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ definuje dvouvazné alkandiylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, jako například methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou skupinu, 1,3propandiylovou skupinu, 1,4-butandiylovou skupinu, 1,5-pentandiylovou skupinu a podobně; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje alkandiylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a jejich vyšší homology mající 6 atomů uhlíku, jako je 1,6-hexandiylová skupina a podobně. Výraz „alkylidenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ definuje dvouvazné alkylidenové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jako methylenovou skupinu, ethylidenovou skupinu, 1-propylidenovou skupinu, 1butylidenovou skupinu, 1-pentylidenovou skupinu, 1-hexylidenovou skupinu a podobně.
Adiční soli, jako jsou zde zmíněny, obsahují terapeuticky účinné adiční solné formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné tvořit s vhodnými kyselinami, jakými jsou například anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, které jsou uvedeny výše, zahrnují terapeuticky účinnou netoxickou bázi, a to zejména kovové nebo amonné adiční solné formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné tvořit. Tyto soli lze běžně získat tak, že se působí na sloučeniny obecného vzorce I obsahujících kyselý atom vodíku vhodnými organickými a anorganickými bázemi, například amonnými solemi, solemi alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a podobně; soli s organickými bázemi, jako je například benzathin, N-methyl-D-glukamin, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobně. Tyto solné formy lze naopak převést působením vhodné báze nebo kyseliny na volnou kyselinovou nebo bazickou formu.
Výraz „adiční sůl“, jak je použit shora, rovněž zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné tvořit a tyto solváty spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Příklady takových solvátů jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I obsahují ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je jeden nebo několik atomů dusíku zoxidováno na takzvaný N-oxid.
Výraz „stereochemicky izomerní formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné izomerní formy, ve kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat. Není-li stanoveno • · jinak, potom chemické označení sloučenin označuje směs všech možných stereochemicky izomerních forem a uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat rovněž ve svých tautomerních formách. I když nejsou tyto formy explicitně indikovány ve výše uvedeném vzorci, spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pokud se odkazuje shora na polohu substituentu R1, používá se následující číslování:
Výraz „sloučeniny obecného vzorce I“ zahrnuje v celém textu přihlášky vynálezu rovněž Noxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a všechny stereoizomerní formy.
Zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde D je skupina obecného vzorce (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) nebo 1; m je 0 a arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zajímavou skupinu sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n znamená 1 a R1 znamená atom vodíku, chloroskupinu, fluoroskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu, zejména kde R1 je atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methylová skupina nebo methoxyskupina.
V případě, že R1 neznamená atom vodíku, potom je R1 výhodně vázán k tricyklickému kruhovému systému v poloze 6 nebo 7.
Další zajímavou skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých Alk znamená methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou skupinu, 1,3-propandiylovou skupinu,
1,4-butandiylovou skupinu nebo 1,5-pentadiylovou skupinu.
Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde, kde D znamená skupinu obecného vzorce (a), kde R2 znamená arylovou skupinu nebo methylovou skupinu a kde R3 a R4 spolu tvoří dvojmocnou skupinu (a-5) nebo (a-8); nebo D je skupina obecného vzorce (b), kde R5 a R6 jsou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně jsou R5 a R6 methylová skupina; nebo D je skupina obecného vzorce (c), kde R7 je atom vodíku; nebo D je skupina obecného vzorce (d), kde X2 je -NR11- a R11 znamená atom vodíku; nebo D je skupina vzorce (e); nebo D je skupina obecného vzorce (f), kde X3 je -S- a R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně je R methylová skupina; nebo D je skupina obecného vzorce (g), kde X4 je -CH2-S- nebo -NR12- a R12 je alkyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo pyridinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, výhodně je R12 ethyloxyethylová skupina nebo pyridinylmethylová skupina; nebo D je skupina obecného vzorce (h), kde X5 je -O- nebo -S- a R10 je atom vodíku; nebo D je skupina obecného vzorce (k), kde m je výhodně 1 a R13 je atom halogenu.
Zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce 1, kde Xi je -O- nebo -S-. , ...... ::
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1, R1 je atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, methoxyskupina nebo methylová skupina, Xi je -O- nebo -S- a D je skupina vzorce (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) nebo (k).
Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde D je skupina vzorce (a), (c), (d), (f) a (h); Xi je O nebo S; n je 1; R1 je atom vodíku, atom halogenu nebo methylová skupina a je substituována v poloze 6; a Alk je 1,2-ethindiylová skupina, 1,3-propandiylová skupina nebo
1,4-butandiylová skupina.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou sloučeniny zobrazené dále a jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a jejich stereochemicky izomerní formy:
• · ·
Sloučeniny obecného vzorce I lze obecně připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce II s alkylačním činidlem obecného vzorce III prováděnou způsobem popsaným v patentových přihláškách EP-A-0 037 265, EP-A-070 053, EP-A-0 196 132 a EP-A-0 378 255. Zejména se N-alkylace může provádět v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například methylizobutylketon, Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid v přítomnosti báze, například triethylaminu, uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného a případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je jodid draselný.
N-alkylace (I)
V meziproduktu obecného vzorce III, W1 představuje vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu, jako je například halogenskupina, například chloroskupina, bromoskupina nebo jodoskupina; sulfonyloxyskupinu, například methansulfonyloxyskupinu nebo 4methylbenzensulfonyloxyskupinu.
·· ·· ·· • · · * • · · · · · • · · · ♦ • · · · · ·
V této a v následujících reakcích lze reakční produkty z reakčního média izolovat a pokud je to nezbytné, dále čistit podle v oboru obecně známých metodologií, jakými jsou například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D znamená skupinu obecného vzorce (f), mající vzorec (I-f) se mohou připravit N-alkylací aminu vzorce IV s meziproduktem vzorce V, kde W2 je vhodná reaktivní odštěpující se skupina, jako je například atom halogenu.
(i-f)
Specifický způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde D je skupina vzorce (j) a Alk je -(Alk')-(Alk')P-CH2-, kde Alk'je alkandiyl a p je 0 nebo 1, kde uvedená sloučenina je představována obecným vzorcem I-j zahrnuje reduktivní N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II s aldehydovým derivátem obecného vzorce VI.
(Π)
Uvedená redukční alkylace se může konvenčně provést redukcí směsi reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, postupy, které jsou známé pro N-alkylační postupy. Zejména se reakční směs může míchat a/nebo zahřívat, aby se zvýšila reakční rychlost. Vhodná rozpouštědla jsou například voda; methanol, ethanol, 2-propanol a podobně. Reakce se konvenčně provádí buď kyanborohydridem sodným, borohydridem sodným, kyselinou mravenčí nebo jejími soli a podobnými redukčními činidly nebo pod atmosférou vodíku, případně za zvýšené teploty nebo tlaku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí, platina na uhlí a podobně. Aby se zabránilo nežádoucím dalším hydrogenacím určitých funkčních skupin v reakčních složkách a v reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi vhodné katalyzátorové jedy, například thiofen, • · · · ··· ··· ·· · · ·· φ chinolin-síra a podobně. V některých případech může být výhodné přidat k reakční směsi sůl alkalického kovu, jako je například fluorid draselný, acetát draselný a podobné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I lze převést na libovolnou další sloučeninu obecného vzorce I za použití v daném oboru známých reakcí.
Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž převést na odpovídající N-oxidové formy pomocí v daném oboru známých postupů používaných pro převádění trojmocného dusíku na jeho Noxidovou formu. Tuto N-oxidační reakci lze zpravidla převést uvedením výchozího materiálu obecného vzorce I do reakce s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Tyto vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například peroxidu sodného a peroxidu draselného; vhodné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny, například kyselinu benzenkarboperoxovou nebo halogensubstituovanou kyselinu benzenkarboperoxovou, například kyselinu 3-chlorbenzenkarboperoxovou, kyseliny peroxoalkanové, například kyselinu peroxooctovou, alkylhydroperoxidy, například terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol a podobně, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan s směsi rozpouštědel.
Celá řada meziproduktů a výchozích materiálů je komerčně dostupná nebo představuje známé sloučeniny, které lze připravit známými postupy.
Například některé meziprodukty obecného vzorce III a jejich způsoby přípravy jsou popsány v patentových dokumentech EP-A-0 037 265, EP-A-0 070 053, EP-A-0 196 132 a EP-A-0 378 255.
Meziprodukty obecného vzorce II, kde Xi je -O- se mohou připravit jak je popsáno v Syn. Comm. (1995), str. 3883-3900 a J. Chem. Soc., 1965, str. 4939-4953 a za použití způsobů známých ve stavu techniky. Obecný postup je uveden v reakčním schématu 1.
Schéma 1
Meziprodukty obecného vzorce II, kde Xi je -S- se mohou připravit způsobem popsaným v J.
Med. Chem., 1992, 35(7), str. 1176-1182 za použiti metod známých ve stavu techniky.
Obecný způsob je zobrazen ve schématu 2.
Schéma 2
stupeň g • · · · ··· · • · · · · · · · • · · · · • · · · · ·
Alternativně, meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit postupem popsaným v Synth. Comm., 1995, str. 3883-3900 a za použití způsobů známých ve stavu techniky.
Obecný způsob je znázorněn v schématu 3.
Schéma 3
Meziprodukty obecného vzorce III, kde D je skupina obecného vzorce (h), kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem ΙΙΙ-h se mohou připravit reakcí benzizoxazolu nebo benzizothiazolu obecného vzorce VII, kde W3 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například atom halogenu, s aminoalkoholovým derivátem obecného vzorce VIII v přítomnosti katalyzátoru, jako je například jodid draselný. Konvenčně, reakční směs se míchá při zvýšené teplotě. Následně se může zavést vhodná odštěpující se skupina, jako je například atom halogenu, například atom chloru do takto vzniklého alkoholového derivátu za použití technik známých ve stavu techniky, jako je například reakce alkoholu s thionylchloridem v rozpouštědle, jako je chloroform.
+ (VII) (Vin)
R>°
I
H—N—Alk-OH
Některé sloučeniny obecného vzorce I a některé meziprodukty podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté, stereochemicky izomerní formy uvedených sloučenin a meziproduktů lze získat aplikací známých postupů. Diastereomery lze například separovat fyzikálními metodami, jakými jsou například selektivní krystalizace nebo chromatografické techniky, zejména roztřepávání, kapalinová chromatografie a podobné
metody. Enantiomery lze získat z racemických směsí převedením těchto racemických směsí pomocí vhodných štěpících činidel, například chirálních kyselina na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin, následnou fyzikální separací diastereomerních solí nebo sloučenin prováděnou například pomocí selektivní krystalizace nebo pomocí chromatografických technik, zejména kapalinové chromatografie a podobných metod a konečným převedením separovaných diastereomerních sloučenin na odpovídající enantiomery.
Čisté, sterochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I lze také získat z čistých stereochemicky izomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů za předpokladu, že použité reakce probíhají spektrospecifícky. Do rozsahu vynálezu spadají jak čisté, tak smísené stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomerní formy blokují presynaptické 0C2-receptory na centrálních norandrenergických neutronech a tím podporují uvolňování norandrenalinu. Blokace uvedených receptorů potlačí nebo zmírni různé symptomy související s nedostatkem norandrenalinu v centrální nebo periferní oběhové soustavě. Terapeutickými indikacemi pro použití sloučenin podle vynálezu jsou deprese, kognitivní poruchy, Parkinsonova choroba, cukrovka, sexuální dysfunkce a impotence a zvýšený nitrooční tlak.
Rovněž se ukázalo, že blokace ot2-receptorů v centrální nervové soustavě zvyšuje uvolňování serotoninu, který může podporovat terapeutické účinky při léčení deprese (Maura a kol., 1992, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 345: 414-416).
Rovněž se zjistilo, že blokace o(.2-receptorů pomocí sloučenin podle vynálezu způsobuje zvýšení extracelulární DOPAC (kyselina 3,4-dihydrofenyloctová), která je metabolitem dopaminu a norandrenalinu.
Z pohledu použitelnosti sloučenin podle vynálezu při léčení chorob spojených s nedostatkem norandrenalinu v centrální nervové soustavě, zejména při léčení deprese a Parkinsonovy choroby, poskytuje vynález způsob léčení teplokrevných živočichů trpících těmito chorobami, zejména depresí a Parkinsonovou chorobou, který zahrnuje systemické podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
• · ·· ·· ·· · • · ·· ··· · · · · • · ·«··· · · · • ········♦ · • · · · · · ··· • · · ··· · · ·· · · ···
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž potenciálně použitelné při léčeni Alzheimerovy choroby a demence, protože je známo, že a.2-antagonisty podporují uvolňování acetylcholinu (Tellez a kol., 1997, J. Neurochem. 68: 778-785).
Obecně se za účinné terapeutické denní množství sloučeniny podle vynálezu považuje přibližně 0,01 mg/kg až 4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Vynález se tedy rovněž týká sloučenin obecného vzorce I, které byly definovány výše, použitelných jako léčivo. Vynález se dále týká použití sloučeniny obecného vzorce I při výrobě léčiva pro léčení deprese nebo Parkinsonovy choroby.
Pro hodnocení a.2-adrenoceptorového antagonismu sloučenin podle vynálezu lze použít ex vivo a rovněž in vitro studie převodu receptorového signálu. Jako důkaz blokace centrálního a.2-adrenoceptoru in vivo lze použít zjištění reverze ztráty vzpřimovacího reflexu pozorované po aplikaci u krys intravenózní injekce xylazinu a inhibice chvění, které je vyvoláno reserpinem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž schopné rychle pronikat do centrální nervové soustavy.
Pro účely podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických kompozic, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny ve formě adiční soli, volné kyseliny nebo báze jako aktivní složka zkombinuje v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít rozličné formy závisející na způsobu podání farmaceutické kompozice. Je žádoucí, aby měly tyto farmaceutické kompozice jednotkovou dávkovou formu, výhodně vhodnou pro orální, perkutánní nebo parenterální podání. Při přípravě kompozic k orální dávkové formě lze v případě orálních kapalinových prostředků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků, použít libovolné běžné farmaceutické médium, například vodu, glykoly, oleje, alkoholy a podobně nebo v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolin, • 4 ·* ··«· • · · · « · · C ·· • · ««····« • · · · ·· ·«·· • · · · · · ·9 ·*···· ·· ·««· maziva, pojivá, dezintegrační činidla a podobně. Vzhledem ke svému snadnému podání reprezentují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, ve které se běžně používají pevné farmaceutické nosiče. Nosič, použitý při přípravě parenterálních kompozic bude zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit alespoň větší část tohoto nosiče a případně další složky, které budou například zlepšovat rozpustnost. Nosičem v injektovatelných roztocích může být fyziologický roztok nebo roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Injektovatelné roztoky obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být formulovány v oleji, čímž se dosáhne dlouhotrvajícího účinku účinné složky. Vhodnými oleji pro tyto účely jsou například podzemnicový olej, sezamový olej, olej ze semen bavlníku, kukuřičný olej, sójový olej, syntetické glycerolestery mastných kyselin s dlouhými řetězci a jejich směsi s dalšími oleji. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých lze použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobně. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání nosič zpravidla zahrnuje činidlo zlepšující pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně kombinované s vhodnými aditivy libovolné povahy, která se přidávají v libovolných množstvích a která nemají významnější škodlivé účinky na pokožku. Tato aditiva mohou usnadnit aplikaci na pokožku a/nebo mohou být nápomocná při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice lze podávat různými způsoby, například pomocí transdermálních náplastí nebo mastí. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I jsou díky své zvýšené rozpustnosti oproti odpovídající volné bazické nebo volné kyselinové formě zřejmě vhodnější při přípravě vodných kompozic.
Pro snadné podání a zajištění rovnoměrnosti dávkování je výhodné formulovat výše popsané farmaceutické kompozice v dávkové jednotkové formě. Výraz „dávková jednotková forma“ jak je použita v popisné části a v nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovená množství účinné složky, vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku a požadovaný farmaceutický nosič. Příkladem takových dávkových jednotkových forem jsou tablety (včetně tablet opatřených drážkou nebo potažených tablet, kapsle, pilulky, pouzdra obsahující prášek, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobně a násobky těchto jednotkových dávkových forem.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Dále uvedený výraz „THF“ znamená tetrahydrofuran a „DIPE“ znamená diizopropylether.
A. Příprava meziproduktových sloučenin
Příklad Al
a) Směs 3-chlor-l,2-benzizoxazolu (0,08 mol), 4-amino-l-butanolu (0,24 mol) a ΚΙ (1 g) se míchá při teplotě 80 °C 4 dny. Reakční směs se ochladí, rozpustí v CH2CI2 a čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 15,4 g (93 %) 4-(l,2-benzizoxazol-3-ylamino)-l-butanolu (meziprodukt 1).
b) Thionylchlorid (0,048 mol) se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidá roztok meziproduktu (1) (0,048 mol) v CHCI3 (20 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promyje vodou. Reakční směs se extrahuje CH2CI2. Oddělená organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 10,4 g N-(4-chlorbutyl)-l,2-benzizoxazol-3-aminu (meziprodukt 2).
Příklad A2
a) Reakce pod atmosférou N2. 60% NaH (0,17 mol) se míchá v THF (350 ml). Po kapkách se během zhruba dvaceti minut přidá roztok diethyl(kyanomethyl)fosfonátu (0,17 mol) v THF (150 ml) (teplota se zvýší na 30 °C). Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se během 30 minut a při teplotě 0 °C přidá roztok 5methyl-3-benzofiiranonu (0,15 mol) v THF (350). Reakční směs se míchá přes noc při TEPLOTĚ MÍSTNOSTI a poté se vlije do vody (1500 ml) a míchá. Směs se extrahuje etherem, DIPE (2 x), suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: C^CL/hexan 50/50). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 21,2 g (82 %) 5-methyl-3benzofuranacetonitrilu (meziprodukt 3).
b) Směs meziproduktu (3) (0,12 mol) v NH2/CH3OH (400 ml) se hydrogenuje za přítomnosti Raney niklu jako katalyzátoru. Po sorpci H2 (2 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu na skleněném filtru (eluent: C^Ch/ÍCHjOH/NH?) 98/2 až 96/4). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (±2,1 g) se • · rozpustí v 2-propanolu (500 ml) a převede se na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) s HC1/2propanolem. Směs se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, odfiltruje a suší, a získá se 24,4 g (96%) 5-methyl-3benzofuranethanaminhydrochloridu (1:1) (meziprodukt 4).
c) Směs meziproduktu (4) (0,0024 mol) v H2O (2 ml), kyseliny octové (2 ml) a 37% formalinu (2 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladí a vlije do 1M NaOH (50 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, poté rozpustí v 1 N HC1 (100 ml). Směs se míchá 15 minut v horké vodní lázni (80 °C). Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 2propanol. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím 2-propanonu a poté se za míchání nechá ochladit na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,40 g l,2,3,4-tetrahydro-6-methylbenzofuro[2,3-c]pyridinmonohydrochlorid.monohydrátu (meziprodukt 5).
Příklad A3
a) Směs l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-c]pyridinu (0,02 mol), Na2CO3 (5 g), KI (0,1 g) a 4-chlorbutannitrilu (0,025 mol) v acetonitrilu (50 ml) a methylbenzenu (150 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc, poté se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek (olej) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 5,2 g 3,4-dihydrobenzothieno[2,3-
c]pyridin-2(lH)-butannitrilu (meziprodukt 6).
b) Směs meziproduktu (6) (0,0195 mol) v NH3/CH3OH (200 ml) se hydrogenuje za přítomnosti Raney niklu (4 g) jako katalyzátoru za přítomnosti roztoku thiofenu (4 ml). Po sorpci H2 (2 ekv.) se katalyzátor odfiltruje přes dikalit a filtrát se odpaří a získá se 3,9 g 3,4dihydrobenzothieno[2,3-c]-pyridin-2(lH)-butanaminu (meziprodukt 7).
Příklad A4
a) Směs 6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-c]pyridinu (0,02 mol), 1,1dimethylethyl(4-chlorbutyl)karbamátu (0,02 mol), Na2CO3 (3,5 g) a KI (0,1 g) v 4-methyl-2pentanonu (300 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 96/4). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se
5,2 g 1,1 -dimethylethyl[4-(6-chlor-3,4-dihydrobenzo[ 1 ]thieno[2,3-c]pyridin-2( 1H)yl)butyl]karbamátu (meziprodukt 8).
b) Směs meziproduktu (8) (0,013 mol) v HCi/2-propanolu (50 ml) a 2-propanolu (100 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 30 minut. Reakční směs se ochladí. Sraženina (sůl HC1) se odfiltruje a převede se na volnou bázi za pomoci NH4OH. Tato směs se extrahuje CH2CI2. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje s CH3CN/DIPE, odfiltruje a suší a získá se 2,2 g 6-chlor-3,4-dihydrobenzo[l]thieno-[2,3-
c] pyridin-2(lH)butanaminu (meziprodukt 9).
Příklad A5
a) Směs 37% formaldehydu (31 g) a ZnCh (10 g) v ethylacetátu (90 ml) a HC1 12N (190 ml) se míchá při teplotě -10 °C. HC1 (plyn) se nechá směsí probublávat, dokud se nenasytí (při teplotě -10 °C). Po kapkách se při teplotě < 0 °C přidá 5-fluorbenzo[b]thiofen (0,35 mol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se toluen (200 ml) a směs se intenzivně míchá. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem NaHCOa a vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem, odfiltruje a suší a získá se 58 g 3-(chlormethyl)-5-fluorbenzo[b]thiofenu (82,6%) (meziprodukt 10).
b) Směs kyanidu sodného (0,33 mol) a oktahydrodibenzo[b,k][l,4,7,10,13,16]hexaoxacyklooktadecinu (0,050 g) v dimethylsulfoxidu (110 ml) se míchá při teplotě 30 °C. Během 30 minut se přidá meziprodukt (10) (0,29 mol). Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti za míchání. Poté se reakční směs míchá v ledové vodě. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, poté rozpustí v CH2CI2. Organický roztok se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 5-fluorbenzo[b]thiofen-3-acetonitril (meziprodukt 11).
c) Směs meziproduktu (11) (0,29 mol) v NH3/CH3OH (700 ml) se hydrogenuje při teplotě 14 °C za přítomnosti Raney niklu (5 g) jako katalyzátoru za přítomnosti roztoku thiofenu (10 ml). Po sorpci H2 (2 ekv.) se katalyzátor odfiltruje přes dikalit a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CÍ2/(CH3OH/NH3) 96/4). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DIPE a převede na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) HCl/2-propanolem. Sraženina se odfiltruje, promyje DIPE a suší a získá se 48,5 g 5-fluorbenzo[b]thiofen-3-ethanaminhydrochloridu (1:1) (meziprodukt 12).
• * · · 4* C · • · · » ··· · · · • · · ♦ · · ·«« «·· ··· · · ·· · « «··
d) Směs meziproduktu (12) (0,21 mol) v H2O (190 ml), kyseliny octové (190 ml) a formaldehydu, 37% (190 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, poté se vlije za míchání do 4N NaOH (1200 ml). Sraženina se odfiltruje a trituruje s CH3CN, odfiltruje, promyje DIPE a suší a získá se 21 g Ι,Γmethylenebis[6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-c]pyridinu (meziprodukt 13).
e) Směs meziproduktu (13) (0,049 mol) ve vodě (1700 ml) a HC1 12N (285 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Sraženina se odfiltruje, promyje CH3CN a DIPE a suší a získá se 17,7 g 6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-c]pyridinhydrochloridu (meziprodukt 14).
Příklad A6
Reakce se provádí pod atmosférou N2. Roztok 1,2,-dichlorethandiolu (0,026 mol) v CH2CI2 (60 ml) se míchá při teplotě -60 °C. Po kapkách se přidá dimethylsulfoxid (3,8 ml) při teplotě -60 °C a směs se míchá 10 minut. Po kapkách se při teplotě -60 °C přidá roztok meziproduktu (1) (0,024 mol) v CH2CI2 (120 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě -60 °C. Po kapkách se přidá N,N-diethylethanamin (13,7 ml) a reakční směs se míchá 10 minut při teplotě -60 °C a poté ne nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se vlije do vody (250 ml). Směs se míchá 10 minut. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem, odfiltruje a suší a získá se 3,9 g 4-(l,2-benzizoxazol-3ylamino)butanalu (80 %) (meziprodukt 15).
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad BI
Směs l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[2,3-c]pyridinhydrochloridu (1:1) (0,007 mol), 3-(2chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyridimin-4-onu (0,012 mol), Na2CO3 (0,015 mol) aKI (katalytické množství) v 2-butanonu (100 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc. Reakční směs se filtruje za tepla a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CÍ2/(CH3OH(NH3) z 98/2 na 97/3). Nejčistší frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a přidá se (E)-2butendiová kyselina (1 g). Směs se vaří a poté míchá při teplotě místnosti. Sraženina se • · · · ·· ·· * · · » · · · ·· • · ···· · · odfiltruje a suší a získá se 2,00 g (61 %) 3-(2-(3,4-dihydro-benzofuro[2,3-c]pyridin-2(lH)yl)ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (E)-2-butendioátu (2:1) (sloučenina 1).
Příklad Blb
Směs 6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-c]pyridinhydrochloridu (1:1) (0,01 mol),
-(4-chlorbutyl)-1,3 -dihydro-3 -(1 -methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-onu (0,01 mol), Na2CO3 (3,5 g) a ΚΙ (0,1 g) v 2-butanonu (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc, poté se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím HCl/2-propanolu. Přidá se DIPE a směs se míchá. Sraženina se odfiltruje, promyje DIPE a suší. Tato frakční složka se změní na volnou bázi a poté extrahuje CH2CI2. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanonu a změní na sůl (E)-2-butendiové kyseliny (1:1). Sraženina se odfiltruje, promyje DIPE a suší a získá se 0,82 g l-[4-(6-chlor-
3,4-dihydrobenzothieno[2,3-c]pyridin-2(lH)-yl)butyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (E)-2-butendioátu (1:1) (sloučenina 21).
Příklad B2
Směs l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-c]pyridinhydrochloridu (1:1) (0,00057 mol), 7(2-chlorethyl)-l,3-dimethyl-7H-purin-2,6-(lH,3H)-dionu (0,100 g) a Na2CO3 (0,100 g) v 2butanonu (2 ml) se míchá při teplotě 100 °C přes víkend. Žádaná sloučenina se izoluje a čistí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na nederivátovaném silikagelu Kromasil Spherical (55 g, 60 A, 5 pm) (kolona: 2 cm I.D.; eluent: CIUChÁCHbCh/CEbOH 90/10)/CH3OH (0 minut) 100/0/0, (10,50 minut) 0/100/0, (12,50 minut) 50/0/50, (14,00 minut) 0/0/100, (15,01 - 20,00 minut) 100/0/0). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,070 g 7-(2-(3,4-dihydrobenzothieno[2,3-c]pyridin-2(lH)yl)ethyl]-l,3-dimethyl-lH-purin-2,6(3H,7H)-dionu (sloučenina 7).
Příklad B3 • · · · · · · · · »» • J · · ♦·· · · « • · »···>·» • ·· · · · · » ·ί · · ·*»
Směs meziproduktu (9) (0,007 mol), 2-chlorbenzothiazolu (0,01 mol) a Na2CO3 (2 g) v 2ethoxyethanolu (50 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 96/4). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje s DIPE/CH3CN, odfiltruje, promyje DIPE a suší a získá se 1,75 g N-2benzothiazolyl-6-chlor-3,4-dihydrobenzo[l]thieno[2,3-c]pyridin-2(lH)-butanaminu (58,3%) (sloučenina 64).
Příklad B4
Směs 3,4-dihydro-7-methoxybenzofuro[2,3-c]pyridin-2(lH)-butanaminu (0,0055 mol), 3chlor-l,2-benzizothiazolu (0,0089 mol) aNaHCCE (0,01 mol) se míchá 1,5 hodiny při teplotě 120 °C (tavenina). Přidá se 1-butanol (0,5 ml). Reakční směs se ochladí, poté rozpustí v CH2C12 a čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent:.CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2propanonu a změní na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2) HCl/2-propanolem. Směs se míchá při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,60 g N-(l,2-benzizothiazol-3y l)-3,4-dihydro-7-methoxybenzofuro[2,3 -c]pyridin-2( 1H)butanaminmonohydrochloridmonohydrátu (61 %) (sloučenina 55).
Příklad B5
Kyselina octová (0,005 mol) se přidá k l,2,3,4-tetrahydro-7-methoxybenzofuro[2,3-c] pyridinhydrochloridmonohydrátu (0,005 mol) v 1,2-dichlorethanu (30 ml). Přidá se meziprodukt (15) (0,005 mol) a směs se míchá, dokud není rozpouštění skončeno. Přidá se NaBH(OAc)3 (0,005 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes víkend. Reakční směs se zředí CH2C12 (100 ml), promyje 10% vodným roztokem NaOH, poté suší (MgSO^, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2), Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanonu a změní na sůl (E)-2-butendiové kyseliny (2:1) s (E)-2-butendiovou kyselinou (0,8 g). Směs se vaří, poté se nechá ochladit na teplotu místnosti za míchání. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,50 g N-(l,2-benzizoxazoI-3-yl)-3,4dihydro-7-methoxybenzofuro[2,3-c]pyridin-2(lH)-butanaminu (68 %) (sloučenina 65).
Příklad B6
Směs meziproduktu (7) (0,015 mol), 2-chlorbenzothiazolu (0,015 mol), Na2CO3 (3 g) a KI (katalytické množství) v methylbenzenu (150 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc, a poté se ochladí na teplotu 50 °C. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH3CN, odfiltruje a suší a získá se 2,4 g N-2-benzothiazolyl-3,4-dihydrobenzothieno[2,3-c]pyridin-2(lH)-butanaminu (sloučenina 25).
Příklad B7 l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[2,3-c]pyridinhydrochlorid (1:1) (0,01 mol) se změní na vlastní volnou bázi pomocí CH2C12/H2O.NH4OH. Směs uvedené volné báze, meziproduktu (2) (0,019 mol) a triethylaminu (0,015 mol) v N,N-dimethylacetamidu (50 ml) se míchá 48 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a zpracuje (E)-2-butendiovou kyseliou (1 g). Směs se vaří, poté se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanonu, okyselí HCl/2-propanolem, míchá a výsledná sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,70 g (16 %) N-l,2-benzizoxazol-3-yl-3,4-dihydrobenzofuro[2,3-
c]pyridin-2(lH-butanaminmonohydrochloridu (sloučenina 36).
Příklad B8
Výchozí materiál l,2,3,4-tetrahydrobenzofuro[2,3-c]pyridinhydrochlorid (1:1) (0,01 mol) se alkalizuje, extrahuje a rozpouštědlo se odpaří a získá se volná báze (1,4 g, 0,008 mol). Směs uvedené volné báze a 4-fenoxybenzaldehydu (0,01 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje za přítomnosti 10% Pd/C (1 g) jako katalyzátoru za přítomnosti 4% thiofenu (1 ml). Po sorpci H2 (1 ekv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). Žádané frakční složky se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na sůl (E)-223
butendiové kyseliny (1:1) s (E)-2-butendiovou kyselinou (1,2 g). Směs se van, poté se nechá ochladit na teplotu místnosti za míchání. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,80 g (49%) l,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-fenoxyfenyl)methyl]benzofuro[2,3-c]pyridin (E)-2-butendioátu (sloučenina 33).
Příklad B9
Směs l,2,3,4-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-c]pyridinhydrochloridu (1:1) (0,01 mol) a fenoxybenzaldehydu (0,01 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C za přítomnosti 10% Pd/C (1 g) jako katalyzátoru za přítomnosti acetátu draselného (2 g) a 4% thoiofenu (1 ml). Po sorpci H2 (1 ekv,) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH3CN, odfiltruje a suší. Tato frakční složka (3 g) se míchá ve vodě s malým množstvím ΝΉ4ΟΗ a směs se extrahuje CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší (MgSO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH3CN, odfiltruje a suší a získá se 2,7 g l,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-fenoxyfenyl)methyl]benzothieno[2,3-c]pyridinu (sloučenina 34).
Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví postupem popsaným ve výše uvedených příkladech.
Tabulka 1
Sl. č. Př. č. R1 Xl Alk D Forma soli
1 B1 H O (CH2)2 OX 0 (E)-2-butendioát (2:1) 1
* · · ♦ «t «· • · · · ··· ··· ♦ · «···· 9 » • · · · · · · « 9 • · · · « · ·« · · · · r. » ·
Sl. č. Př. v c. , R1 Xi Alk D Forma soli
2 B1 H 0 (CH2)3 (E)-2-butendioát (1:1)
3 B1 H 0 (CH2)2 0 <χχ (E)-2-butendioát (2:1)
4 B1 H S (CH2)2 0 CH3
5 B1 H s (CH2)2 0
6 B1 6-CH3 0 (CH2)2 0 CH3 0 (E)-2-butendioát (2:1)
7 B2 H s (CH2)2 CH, Qx 1 —N -yú 0 i
8 B2 H s (CH2)3 /CHJ . K. ° i
9 B2 H 0 (ch2)2 % /CH3 V\_N 0 :
10 B2 H 0 (CH2)3 FV, íC'W 0 i
11 B2 H 0 (ch2)4 % /CHJ V\_N K1C'W θ i
SI. č. Př. č. . R1 Xi Alk D Forma soli
12 B2 H S (CH2)3 ok
13 B2 H s (CH2)4 ok H
14 B2 H 0 (CH2)2 ok. H
15 B2 H 0 (CH2)3 ak H *·'
16 B2 H 0 (CH2)4 oko Ή
17 B2 H s (CH2)3 al· H
18 B2 H 0 (ch2)3 00“° H
19 B2 H 0 (CH2)4 al· H
20 BI 6-CH3 0 (CH2)4 al· H HC1 (1:1)
21 Blb 6-C1 s (CH2)4 oc>° H (E)-2-butendioát (1:1)
22 B2 H s (CH2)4 al· H
23 B2 H s (CH2)2 oa
• 9 I* · · · · • · * · v ♦ · ··· • · «···· · ♦ · ··«···« ♦ · » · Φ » · · · φ· 9 9 9
a · a
Sl. č. Př. č. R1 Xi Alk D Forma soli
H I
49 B2 H 0 (CH2)2 CA
NH.....
50 B4 H 0 (CH2)4 < / HC1 (1:2)
51 B1 7-OCH3 0 (CH2)4 ca HC1(1:1);H2O (1:1)
52 B2 7-OCH3 0 (CH2)4 /A'·1'1 í| ____H (E)-2-butendioát (1:1)
53 B2 H S (CH2)2 οςΑ 0 (E)-2-butendioát (M)
54 B2 H S (CH2)2 A·
55 B4 7-OCH3 0 (ch2)4 í __N HC1 (1:1); H2O (1:1)
AA
56 B1 H S (CH2)2 CĎA
0 /=\
57 B2 H 0 (CH2)2 0 (E)-2-butendioát (2:1)
58 B5 6-CH3 0 (CH2)4 iAA „„ (E)-2-butendioát (1:1)
NH
59 B1 7-C1 0 (CH2)2 (E)-2-butendioát (1:1)
0
Sl. č. Př.. č. R1 Xi Alk D Forma soli
60 B1 7-C1 0 (CH2)2 crr (E)-2-butendioát (1:1) 1
61 B9 7-C1 0 ch2 0 H (E)-2-butendioát (1:1) ,
62 B1 7-C1 O (CH2)4 oý- HC1 (1:1)
63 B5 7-C1 0 (CH2)4 HC1 (1:2)
NH
64 B3 6-C1 S (CH2)4 í| ____H
65 B5 7-OCH3 0 (CH2)4 CO „„ (E)-2-butendjo£t (2:1)
Nil
C. Farmakologické příklady
Příklad Cl In vitro vazebná afinita na a2-receptory
Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce I a cc2-receptory se testovala v in vitro prováděných experimentech radioligandové vazebnosti.
Zpravidla se nízká koncentrace radioligandů s vysokou vazebnou afinitou na příslušný receptor inkubuje vzorkem tkáňového preparátu obohaceného příslušným receptorem nebo preparátem buněk exprimujících klonované humánní receptory v pufrovaném médiu. Během inkubace se radioligand naváže na receptor. Po dosažení vazebné rovnováhy se radioligandy navázané na receptor oddělí od nenavázaných radioligandů a sečte se vazebná aktivita receptoru. Reakce mezi testovanými sloučeninami a receptorem se testuje v experimentech vazebné soupeřivosti. Do inkubační směsi obsahující preparát receptoru a radioligand se přidají různé koncentrace testované sloučeniny. Navázání radioligandů bude inhibováno testovanou sloučeninou a to měrou, která je úměrná vazebné afinitě a koncentraci.
• ♦ · · ·· ·· • · · · · · · ···
Radioligendem použitým pro navázání α.2Α, «2Β a cí2c receptoru je 3H-rauwolscin a použitým receptorem je buňka vaječníku čínského křečka (CHO) exprimující klonované humánní o.2a, ct2B a a2c receptory..
Ze sloučenin, které byly testovány, sloučenina číslo 1, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 24, 28, 29, 20, 32, 33 a 36 produkovaly inhibici každého ze tří receptorů z více než 50 % při testované koncentraci v rozsahu 10'6 až ΙΟ’9 M.
D. Příklady kompozic
Výraz „účinná složka“ jak se používá ve všech těchto příkladech označuje sloučeninu obecného vzorce I, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo její stereochemicky izomerní formu.
Příklad Dl: Kapsle g účinné složky, 6 g laurylsíranu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého se důkladně promíchalo. Získaná směs se potom naplnila do 1000 tvrdých želatinových kapslí, z nichž každá obsahovala 20 mg účinné složky.
Příklad D2: Fólií potažené tablety
Příprava tabletového jádra
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a následně se zvlhčila roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs se přesila, vysušila a opět přesila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet. Z použitého množství se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak • · ·
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidal roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidalo 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidal do již připraveného roztoku methylcelulózy, do kterého se přidalo 2,5 g oktadekonátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva. Vše se dobře homogenizovalo a získaná směs se použila k potažení tabletových jader v potahovacím zařízení.
Příklad D3: Orální roztok g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustilo ve 4 1 vařící purifikované vody. Ve 3 ml tohoto roztoku se rozpustilo nejprve 10 g kyseliny 2,3dihydroxybutandiové a následně 20 g účinné složky. Tento roztok se sloučil se zbývající částí dříve připraveného roztoku a do získaného roztoku se přidalo 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sacharinu sodného se rozpustilo v 0,5 1 vody a přidaly se 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Tento roztok se zkombinoval s dříve připraveným roztokem a doplnil se vodou do objemu 20 1, čímž poskytl orální roztok obsahující 5 mg účinné složky na obsah čajové lžičky (5 ml). Výsledný roztok se naplnil do vhodných nádob.
Přiklad D4: Injektovatelný roztok
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustilo v přibližně 0,5 1 vařící vody pro injektování. Po ochlazení na přibližně 50 °C se za stálého míchání přidaly 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a doplnil se vodou pro injektování do 1 1 a získal se roztok obsahující 4 mg/ml účinné složky. Roztok se sterilizoval filtrací a plnil do sterilních nádob.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    l. Sloučenina obecného vzorce její N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomerní forma, kde:
    Alk znamená alkandiylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku;
    n znamená l nebo 2;
    Xi je -0-, -S-, -S(=0) nebo -S(=0)2;
    každé R1 nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    D znamená skupinu vzorce kde každé m znamená nezávisle O, 1 nebo 2;
    X2je-O- nebo -NR11-;
    každé X3 nezávisle znamená -0-, -S- nebo -NR11-;
    X4 je -0-, -S-, -CH2- nebo -NR12-;
    Xs a Χβ nezávisle znamenají -CH2-, -0-, -S- nebo -NR11-;
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;
    R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 a R15 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R12 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo pyridinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
    R13, R14 a R16 každé znamená nezávisle atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    R3 a R4 mohou společně tvořit dvouvaznou skupinu -R3-R4- vzorce
    -CH2-CH2-CH2- (a-1);
    -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2);
    -CH=CH-CH2- (a-3);
    -CH2-CH=CH- (a-4) nebo
    -CH=CH-CH=CH- (a-5);
    přičemž jeden nebo dva atomy vodíku v uvedených skupinách (a-1) až (a-5) lze nezávisle nahradit halogenoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém řetězci; nebo tam kde to je možné, lze dva geminální atomy vodíku nahradit alkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylidenovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylidenovém řetězci; nebo -R3-R4- může rovněž znamenat
    -S-CH2-CH2- (a-6); -S-CH2-CH2-CH2- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH2-CH2- (a-9); -NH-CH2-CH2-CH2- (a-10); -NH-CH=CH- (a-n); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13)nebo ~ ...... -CH=CH-O- (a-14);
    přičemž kde to je možné, dva nebo tři atomy vodíku v uvedených skupinách (a-6) až (a-14) mohou být nezávisle nahrazeny alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou; a arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkyklovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde D je skupina vzorce (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) nebo 1; m je 0 a arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde n znamená 1 a R1 znamená atom vodíku, chloroskupinu, fluoroskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo nitroskupinu.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde X je -O- nebo -S-.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde Alk znamená methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou skupinu, 1,3-propandiylovou skupinu, 1,4-butandiylovou skupinu nebo 1,5-pentadiylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde D znamená skupinu obecného vzorce (a), kde R2 znamená arylovou skupinu nebo methylovou skupinu a kde R3 a R4 spolu tvoří dvojmocnou skupinu (a-5) nebo (a-8); nebo D je skupina obecného vzorce (b), kde R5 aR6 jsou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo D je skupina obecného vzorce (c), kde R7 je atom vodíku; nebo D je skupina obecného vzorce (d), kde X2 je -NR1'- a R11 znamená atom vodíku; nebo D je skupina vzorce (e); nebo D je skupina obecného vzorce (f), kde X3 je -S- a R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně je R8 methylová skupina; nebo D je skupina obecného vzorce (g), kde X4 je -CH2-S- nebo -NR12- a R12 je alkyloxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo pyridinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; nebo D je skupina obecného vzorce (h), kde Xs je -O- nebo -S- a R10 je atom vodíku; nebo D je skupina obecného vzorce (k), kde m je výhodně 1 a R13 je atom halogenu.
    nebo její N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná sůl nebo její stereoizomerení formy.
  7. 7.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
  9. 9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva pro léčbu deprese nebo Parkinsonovy choroby.
  10. 10. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až
  11. 11. Způsob přípravy prostředku podle nároku 10, vyznačující se tím, že se spojí sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 jako aktivní složkou v dokonalou směs s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, v y z n a č uj i c i se t i m, že zahrnuje
    a) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II s alkylačním činidlem obecného vzorce III kde W1 představuje vhodnou odštěpující se skupinu, D, Alk, Xi, n a R1 mají význam uvedený v nároku 1, ve vhodném, pro reakci inertním rozpouštědle, v přítomnosti báze a případně v přítomnosti katalyzátoru;
    b) N-alkylaci aminu obecného vzorce IV meziproduktem obecného vzorce V • 9 • · *
    • · · kde W2 je vhodná reaktivní odštěpující se skupina a D, Alk, Xi, X3, n, R1 a R8 mají význam uvedený v nároku 1; tak vznikne sloučenina obecného vzorce I-f.
    c) reduktivní N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce II s aldehydovým derivátem obecného vzorce IV reduktivní kde Alk' je alkandiylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, p je b nebo 1 a Xi, n a R1 mají význam definovaný v nároku 1, redukcí směsi reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, následovanou známou ve stavu techniky reduktivní alkylací za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-f;
    d) a je-li to žádoucí, konverzi sloučenin obecného vzorce I navzájem transformacemi známými ve stavu techniky, a dále, je-li to žádoucí, přeměnu sloučenin obecného vzorce I na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bazickou adiční sůl zpracováním s bází nebo opačně, přeměnu kyselé adiční soli na volnou bázi zpracováním s alkálií nebo konverzi bazické adiční soli na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a je-li to žádoucí, přípravu jejich stereochemicky izomerních forem nebo N-oxidů.
CZ20011104A 1998-10-06 1999-10-01 Tricyklické delta3-piperidiny jako antagonisté alfa2 CZ20011104A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98203370 1998-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011104A3 true CZ20011104A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=8234191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011104A CZ20011104A3 (cs) 1998-10-06 1999-10-01 Tricyklické delta3-piperidiny jako antagonisté alfa2

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6495555B1 (cs)
EP (1) EP1119571B1 (cs)
JP (1) JP4590101B2 (cs)
KR (1) KR20010071843A (cs)
CN (1) CN1131230C (cs)
AR (1) AR024216A1 (cs)
AT (1) ATE232869T1 (cs)
AU (1) AU760502B2 (cs)
BG (1) BG64872B1 (cs)
BR (1) BR9913507A (cs)
CA (1) CA2345622C (cs)
CZ (1) CZ20011104A3 (cs)
DE (1) DE69905478T2 (cs)
DK (1) DK1119571T3 (cs)
EE (1) EE04770B1 (cs)
ES (1) ES2193751T3 (cs)
HU (1) HUP0104002A3 (cs)
ID (1) ID28032A (cs)
IL (1) IL142443A0 (cs)
NO (1) NO20011270L (cs)
NZ (1) NZ510115A (cs)
PL (1) PL347894A1 (cs)
PT (1) PT1119571E (cs)
RU (1) RU2230744C2 (cs)
SI (1) SI1119571T1 (cs)
SK (1) SK285585B6 (cs)
TR (1) TR200100952T2 (cs)
TW (1) TWI248441B (cs)
UA (1) UA69420C2 (cs)
WO (1) WO2000020421A2 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4590102B2 (ja) * 1998-10-06 2010-12-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 医薬としての三環性δ３−ピペリジン類
ATE521593T1 (de) * 2002-04-03 2011-09-15 Orion Corp Verwendung eines alfa2-adrenorezeptorantagonisten bei mit dem zns zusammenhängenden erkrankungen
JP4816453B2 (ja) 2004-04-12 2011-11-16 大正製薬株式会社 環状アミン化合物
WO2006006740A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
WO2006006741A1 (ja) * 2004-07-15 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
CN102459251B (zh) 2009-05-14 2015-05-20 詹森药业有限公司 作为白三烯a4水解酶的调节剂的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物
CN106029657A (zh) 2013-12-19 2016-10-12 拜耳制药股份公司 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
JOP20200052A1 (ar) * 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
JP2017501164A (ja) * 2013-12-19 2017-01-12 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換されたピペリジニルテトラヒドロキノリン類
CN114276359B (zh) * 2022-01-05 2023-05-05 浙江大学 一种1,2,3,4-四氢苯并[4,5]呋喃[2,3-c]吡啶衍生物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU926914A1 (ru) * 1980-05-26 1992-04-23 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Производные 1,2,3,4-тетрагидробензофуро[3,2-с]-пиридина или хлоргидрат, обладающие р дом свойств анальгетиков и антагонистов морфина
DE3522959A1 (de) * 1985-06-27 1987-01-08 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US4673680A (en) * 1985-09-18 1987-06-16 Pendleton Robert G α2 -adrenergic receptor antagonists as modifiers of gastrointestinal motility
JPH0256485A (ja) * 1988-04-27 1990-02-26 Glaxo Group Ltd ラクタム誘導体
US4971974A (en) * 1988-06-16 1990-11-20 Neurex Corporation Benzothiophenes as appetite suppressants
US5100891A (en) * 1991-01-18 1992-03-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds
ATE207071T1 (de) * 1996-12-06 2001-11-15 Abbott Lab Benzopyranopyrrole und benzopyranopyridine mit alpha-1 adrenergische wirkung
KR100588249B1 (ko) 1997-12-25 2006-06-13 메이지 세이카 가부시키가이샤 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
JP4590102B2 (ja) * 1998-10-06 2010-12-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 医薬としての三環性δ３−ピペリジン類

Also Published As

Publication number Publication date
ATE232869T1 (de) 2003-03-15
HK1038010A1 (en) 2002-03-01
BG105332A (en) 2001-11-30
HUP0104002A2 (hu) 2002-03-28
CN1131230C (zh) 2003-12-17
ES2193751T3 (es) 2003-11-01
CN1332744A (zh) 2002-01-23
HUP0104002A3 (en) 2003-12-29
JP4590101B2 (ja) 2010-12-01
RU2230744C2 (ru) 2004-06-20
AR024216A1 (es) 2002-09-25
UA69420C2 (uk) 2004-09-15
EE04770B1 (et) 2007-02-15
ID28032A (id) 2001-05-03
CA2345622A1 (en) 2000-04-13
EP1119571B1 (en) 2003-02-19
PT1119571E (pt) 2003-06-30
DE69905478D1 (de) 2003-03-27
EE200100209A (et) 2002-06-17
DE69905478T2 (de) 2004-03-18
WO2000020421A3 (en) 2000-08-03
IL142443A0 (en) 2002-03-10
SK4322001A3 (en) 2002-01-07
BR9913507A (pt) 2001-06-05
PL347894A1 (en) 2002-04-22
TR200100952T2 (tr) 2001-10-22
EP1119571A2 (en) 2001-08-01
BG64872B1 (bg) 2006-07-31
NZ510115A (en) 2002-11-26
TWI248441B (en) 2006-02-01
CA2345622C (en) 2007-12-04
AU760502B2 (en) 2003-05-15
JP2002526545A (ja) 2002-08-20
US6495555B1 (en) 2002-12-17
WO2000020421A2 (en) 2000-04-13
AU6334199A (en) 2000-04-26
SK285585B6 (sk) 2007-04-05
SI1119571T1 (en) 2003-08-31
NO20011270D0 (no) 2001-03-13
KR20010071843A (ko) 2001-07-31
DK1119571T3 (da) 2003-05-26
NO20011270L (no) 2001-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100315975B1 (ko) 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조퓨로[3,2-ｃ]피리딘 유도체
CZ20011104A3 (cs) Tricyklické delta3-piperidiny jako antagonisté alfa2
CZ20011105A3 (cs) Tricyklické delta3-piperidiny jako farmaceutika
US6426350B1 (en) Benzothieno[3,2-c]pyridines as α2 antagonists
SK8582001A3 (en) Benzisoxazoles and phenones as &#39;alpha&#39;2-antagonists
MXPA01003517A (en) TRICYCLIC&amp;Dgr;3-PIPERIDINES AS&amp;agr;2
HK1038010B (en) Tricyclic delta3-piperidines as alpha2-antagonists
MXPA01003514A (en) BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS&amp;agr;2
HK1039113B (en) Benzothieno[3,2-c]pyridines as alpha2 antagonists