TWI248441B

TWI248441B - Tricyclic Delta3-piperidines as alpha2-antagonists

Info

Publication number: TWI248441B
Application number: TW088116898A
Authority: TW
Inventors: Ludo E J Kennis; Den Keybus Frans Maria Alf Van; Josephus C Mertens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-10-06
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2006-02-01
Also published as: SK4322001A3; IL142443A0; EP1119571A2; HUP0104002A2; CA2345622C; SK285585B6; BR9913507A; HUP0104002A3; CN1332744A; HK1038010A1; CN1131230C; DE69905478D1; AR024216A1; PT1119571E; WO2000020421A3; CA2345622A1; NO20011270D0; EP1119571B1; ID28032A; JP2002526545A

Description

1248441 五、發明説明（本糾係關於具有中槐ar腎上腺素能受體枯抗劑活 f之二％Δ3-六氫吡啶類，另外還關於其製法、含彼之组成物及其作為藥劑之用途。中才區ar月上腺素能受體拮抗劑已知可經由阻礙可抑 =性地控制神經遞質釋出之突觸前的仏受體而增加去甲腎上腺素釋出，經由增加去甲腎上腺素濃度，可臨床使用拮抗劑供治療或預防憂鬱症、認知失衡、巴金森氏症、糖尿病、性功能障礙及陽痿、增加眼内壓、及舆干擾腸場動相關之類，目轻部這些症狀都射樞或末梢神經系統缺乏去甲腎上腺素相關。本發明化合物為新穎的化合物，並對不同已知次型的 a r腎上腺素能受體例如α μ、α犯及α %腎上腺素能受體有專一及選擇性地結合親和力。本發明係關於下式之化合物，其N-氧化物形式、藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形式，其中：

Aik為CV6烷二基； n為1或2 ; Χι 為·0-、-S-、-S(=〇)-或_s(=o)r ; 各R1彼此獨立地為氫、i基、CU6烷基、硝基、羥基或〇14 ~3〜本紙張尺度適用中家標準（CNS) M規格（210X297公釐) —

1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248441 A7 B7 五、發明説明（> ) 烧氧基； D為下式之基

〇

〆'〇 0 Λ Ν-

(i) (k) ⑴ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1) (m)其中各m彼此獨立地為0、1或2; X2 為-〇-或-NR11·; 各X3彼此獨立地為-〇-、-S-或-NR11-;

rf ρ坌id ㈣

V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1248441 A7 B7 五、發明説明（？） X4為-〇-、-s-、-CH2_S-或_nr12_ ; X5及X6各彼此獨立地為_。氏_、_〇、-S-或-NR11-; R為氫、C】·6烧基、芳基或芳基c16烧基； R3為氫、Q_6烧基、C“6烧氧基、Cl6^硫基、胺基或單· 或二(Ci_6烧基)胺基； r4、r5、r6、r7、R8、R1G、R11及R15各彼此獨立地為氫或Q_6烷基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R13、R14及R16各彼此獨立地為鹵基或^炫基； R3與R4可一起形成下式的二價基_r\r4_: -CHrCHrCH2- (a-1); -CH2-CH2-CHr CH2- (a_2); -CH=CH-CH2- (a-3); "CH2-CH=CH- (a-4);或 -CH=CH-CH=CH- (a-5)；其中該基團(a-1)至(a-5)的一或兩個氫原子各可彼此獨立地被i基、Cl·6烷基、芳基Cl6烷基、三氟甲基、胺基、羥基、Q -6烧氧基或Ci_i〇烧基被氧基取代；或可能兩個偕氫原子被c1-6亞烷基或芳基cU6亞烷基取代；或 -R -R -也可為 -S-CHrCHr (a_6); -S-CHrCHr CHr (a-7); -S-CH=CH- (a-8)； -nh-ch2-ch2- (a-9); 〜5〜 1248441 A7 B7 五、發明説明（β) -NH-CHrCHr CH2- (a-10)； -NH-CH=CH- (a-11)； -NH-CH=N- (a-12)； -S-CH=N- (a-13);或 •CENCH-O- (a-14)；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中該基團(a-6)至(a-14)的一或可能時的二或三個氫原子各可彼此獨立地被烷基或芳基取代；且芳基為苯基或被一、二或三個選自包括鹵基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、CV6烷基、CV6烷氧基、Cy烧硫基、氫硫基、胺基、單-或二(CV6烷基)胺基、羧基、Cw烷酯基及(^6烷羰基之取代基取代之苯基。在前述定義中使用的鹵基稱呼係統稱氟、氯、溴及硬，Cm烷基稱呼定義為含1至4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、μ甲基乙基、 1，L·二甲基乙基、2-甲基丙基等，（^_6烧基係指包括匕4烧基以及其含5或6個碳原子之更多碳的同系基團，例如戊基、己基等，CM()烷基稱呼係指包括CV6烷基以及其含7 至10個碳原子之更多碳的同系基團，例如庚基、辛基、壬基、癸基等，Cu烧二基稱呼定義為含1至5個碳原子之二價直鏈或支鏈烷二基例如亞甲基、1，2_乙二基、丨，3-丙二基、1，4_丁一基、1，5-戊一基等，Cj完二基稱啤包括cl5 烷二基以及其含6個碳原子之更多碳的同系基團，例如 1，6-己一基等，Ck伸烧基稱呼定義為含1至6個碳原子之二價直鏈或支鏈伸烷基，例如亞曱基、伸乙基、丨_伸丙〜6〜本紙張尺度適用宁國國冢標準（CNS ) A4規格I 21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

V 1248441 五、發明説明（) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 基、1-伸丁基、1-伸戊基、伸己基等。本文所提到的加成鹽係指式(I)化合物可以和適當的酸形成的具有治療活性之酸加成鹽，適當的酸包括例如無機酸類例如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；靖酸；構酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、對甲苯基磺酸、環己胺基磺酸、水揚酸、對胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。上述藥學上可被接受之加成鹽類也包括式(1)化合物可以形成的具有治療活性之無毒性鹼尤其是金屬或胺之加成鹽形式，该鹽可方便地得自將含酸性氫原子之式①化合物用適*的有機或無機鹼處理，例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽=如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等、與有機鹼之鹽類例如乙二苄胺、N-甲基-D_還原葡糖胺、水巴胺(hydrabamine) 鹽、及與胺基酸例如精胺酸等之鹽類。相反地，該鹽類形式可經由適當的鹼或酸處理而轉化成自由態酸或鹼的形式。本文中所稱的力σ成鹽也包括式①化合物可形成之溶劑化物，士該溶劑化物也包括在本發明之範圍内，此種溶劑化物之實例為例如水合物、醇鹽等。式(I)化合物之Ν-氧化物形式係指包括彼等式⑴化合物其中一或多個氮原子被氧化成所謂的N—氧化物。本文中所稱的式(1)化合物之立體化學異構物形式，定〜7'

1248441 A7

，式(I)化合物可具有的全部異構性形式，除非另外提到或況明，化:物之化學命名包括該化合物可具有的全部可能的立體化學異構物形式之混合物，該混合物可包括驗性分子結構之全部的非對掌異構物及對掌異構物。部份的如)化合物也可以其互變形式存在，此種形式雖然沒有在上式中明確標示，但也包含在本發明之範圍内。在下文中，當提到R1取代基之位置時，係使用下列標

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製不論在何時使用，式(1)化合物的稱呼係指也包括N_ 氧化物形式、藥學上可被接受之加成鹽類及全部的立體異構形式。特定之化合物為彼等式(I)化合物其中〇為式(a)、（b)、 ⑻、（d)、（e)、①、（g)、⑻、⑴、ω、（k)或⑴之基；仿為 0，且芳基為苯基或經_基或c16烧基取代之苯基。有j貝值的化合物為彼等式(I)化合物其中1^為1且Rl為氫、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基，尤其是汉1為氫、氯、氟、甲基或甲氧基。 ' 如果R1不是氫，則R1合適連接至三環系統之6或7位置。另一組有價值的化合物為彼等式(I)化合物其中Aik為〜8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1248441 五、發明説明（7 ) Γ基、此：基、咖：基、μ· 丁：m 又另-組有價值合物為彼等式(1)化合物广&之基其中汉2為芳基或甲基且其中R3及R4-起幵二成V、、、二:)或M)的二價基；或〇為式(b)之基其中尺工宜R咖為甲基；_式⑷之基其中r7= f ·為式(d)之基其中x^-Nj^且R11為氫；如為 =’或d為式(f)之基其中XmR8為氫或基 =為甲基j或D為式(g)之基其中'為傷s诚撕^ 為<^烧氧基Cm院基或吡啶基Ci6燒基，較宜RU為基乙基或岐基甲基；如為式⑻之基其中《為办或j 且R1G為氫；或D為式①之基；或〇為式㈨之基其中_ 為1且R13為鹵基。特別的化合物為彼專式(I)化合物其中Χι為_〇_或一。較佳的化合物為彼等式(I)化合物其中11為1，R1為气氯、氟、甲氧基或甲基，\為〇_或各且D為式⑻、S、 (c) 、（d)、（e)、（f)、（g)、⑻、（j)或⑻之基。更佳的化合物為彼等式(I)化合物其中D為式(a)、（c) (d) 、（f)及(h)之基；\為0或S ; n為1 ; Ri為氫、鹵基或甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基且取代在6位置；且Aik為1，2-乙二基、丨，3_丙二基或^ 丁二基。 ’ 最佳的化合物為下列化合物或其N_氧化物形式、其藥學上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形式：〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X297公釐） A7 B7

1248441 五、發明説明（i?)

cxxx C^OCOr O^aCcc

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、11

Ύ CXx, 一般而言，製備式(I)化合物可根據EP-A-0,037,265、丨師八j EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132及EP-A_0,378,255揭示之方法，用式(III)的烷化劑將式(II)的中間物怵烷基化，具體地說，此N-烧基化作用可在反應惰性溶劑例如甲基異丁基酮、N，N-二甲基甲醯胺或n，N-二曱基乙醯胺中，在鹼例如二乙胺、碳酸鈉或碳酸氫納存在下，且視需要在觸媒例〜10〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248441

、發明説明（f) 如峨化鉀存在下進行 D—Aik—W1 (III) N-烷基化

(I) (II) 丨中） :.3 在中間物(III)中，w1代表一個適當的反應性釋離基，例如鹵基如氯、溴或碘；磺醯氧基如甲磺醯氧基、4_甲基苯石黃酸氧基。在此及下列反應中，反應產物可從反應介質中分離，且如果必要時，可根據此項技藝中一般已知的方法進一步純化，例如萃取法、結晶法、碾製法及層析法。萘專中約: 製備式(I-f)代表的其中D為式⑴基團之式⑴化合物，可經由用式(V)的中間物將式(IV)的胺N-烷基化，其中W2 為適當的反應性釋離基例如_基。 αν-：>

N-AIk-N

V(Rl)- (TV) (V) N-烧基化

V叭經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備式(I-j)代表的其中D為式①基且Alk為-(Alk，)p_ CHr其中Aik為烧二基且p為〇或1之式⑴化合物的具體方法，包括用式(VI)的醛衍生物將式卬)的中間物還原性 4l· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 1248441 A7 B7 五、發明説明（~ Ν-烧基化。

⑻

(AlkOr-CH 還原性N-烷基化 (VI) (Α^*)~0Η2-Ν

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製该遂原性Ν-燒基化反應可根據此項技藝中已知的還原性Ν-烷基化步驟，在合適的反應惰性溶劑中經由還原反應混合物而方便必進行，具體地說，反應混合物可攪掉及/或加熱以便增加反應速率，合適的溶劑為例如水；甲醇、乙醇、2-丙醇等，反應方便在使用氰基氫硼化鈉、氫石朋化鈉、甲酸或其鹽類等之還原劑，或在氫氣壓下，視需要在增加溫度及/或壓力下，在適當的觸媒例如pd/c、 Pt/C等存在下進行，為了防止不要進—錢化反應物及反應產物之某些官能基，適宜在反應混合物中加入適當的觸媒毒劑，例如噻吩、喳啩_硫等，在部份情形下，也適宜在反應混合物中加入鹼金屬鹽，例如氟化鉀、醋酸甲等鹽類。可根據此項技藝中已知的官能基轉化反應，將式⑴化合物彼此轉化。根據此項技藝中將三價氮轉化成其氧化物形式之 12- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁j -訂·

1248441 A7 ___— —_ B7 五、發明説明（已知方法，也可將式(I)化合物轉化成相對應的N-氧化物 =式，進行該N-氧化反應通常可使式⑺之起始物質與適田的有機或無機過氧化物反應，適當的無機過氧化物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如過氧化，、過氧化鉀；適當的有機過氧化物包括過氧酸例如苯過氧幾酸或由基取代之苯過氧舰例如3'氯苯過氧舰、過 ^基酸例如過氧乙酸、烴基化過氧氫例如第三丁基化過氧氫，合適的溶劑為例如水、低碳烷醇類例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如孓丁嗣、鹵化烴類例如二氯甲烷、及這些溶劑之混合物。、多種中間物及起始物質可得自商業化的供應或為已知的化合物，其可根據此項技藝中已知的方法製備。例如部份式(m)的中間物及其製法揭示在Ep-A-0,037,265, EP-A-090709053x EP-A-0,196,132ΛΕΡ-Α-0,378,255。其中\為-〇-之式(π)中間物可根據Syn c〇mm· (1"5)， P3883-3900及J· Chem. Soc·，1965，p4939_4953之揭示並使用此項技藝中已知的方法製備，圖示1陳述一般性的步驟。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適度尺張紙準標家格釐公一97 2 1248441 A7 B7 五、發明説明（/” 圖不1

步驟d 步驟b

¥%. jt iuVj 其中XiS-S-之式(II)中間物可根據J. Med. Chem. 1992，丨诸_ 35(7)，pi 176-1182之揭示並使用此項技藝中已知的方法製備，圖示2陳述一般性的步驟。圖示2 (Rl)nv/^ (R])nv

SH 步驟a

〇 λ s' 'cr (Ri)；步驟b

步驟c (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 (Rl)n

步驟e (Ri),

CN (Rl)n 步驟d

Cl % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟f

步驟g

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Rl)n 网I中穿，丨 i&ni 摩· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1248441 A7 B7 五、發明説明（β ) 或者疋可根據Synth· Comm.，1995, p3883-3900之揭示並使用此項技藝中已知的方法製備式⑼中間物，圖示3陳述一般性的步驟。 IT^fj 1¾卜!'芩製備式(ΙΙΙ-h)代表的其中D為式(h)基之式(ΠΙ)中間物，丨缔mj 可經由使式(VII)之苯並異噚唾或笨並異噻唑其中w3為適當的反應性釋離基例如鹵基，與式(vm)之胺基_醇衍生物在觸媒例如碘化鉀存在下反應，反應混合物適宜在加溫下攪拌，隨後可使用此項技藝中已知的技術將適當的釋離基例如i基例如氯引入如此形成的醇衍生物中，例如使醇與亞硫醯氯在溶劑例如氯仿中反應。 --8 m ·

i-----—rfi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(VID (virr) (m-h) 蔡專丨 Φ刊i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248441 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（/“）本發明中的部份式(I)化合物及部份中間物含至少一個不對稱的石反原子，該化合物及該中間物之純立體化學異構形式可經由使用此項技藝中已知的步驟獲得，例如可用物理方法分離非對掌異構物，例如用選擇性結晶法或層析技術例如逆流分佈、液相層析等方法，對掌異構物可得自外消旋此合物，首先用合適的解離劑例如對掌性酸類將該外消旋混合物轉化成非對掌異構性鹽類或化合物之混合物，然後用物理方法分離該非對掌異構性鹽類或化合物之混合物，，如用選擇性結晶法或層析技術例如逆流分佈、液相層析等方法，且最後將該分離後的非對掌異構性鹽類或化合物轉化成相對應的對掌異構物。 /純立體化學異構性形式之_化合物也可得自純立體化车異構性形式之適當中間物及起始物質，其條件是當中的反應疋以立體專-性進行，純的及混合的立體化學異構性形式之式(I)化合物都包括在本發明之範圍内。式(I)化合物、其N·氧錄、鮮上可被接受之加成鹽類及立體化學異構物形式可阻滞中樞去甲腎上腺素能神、、、工元上的犬觸兩r受體，因此可增加釋出去甲腎上腺素，阻滞該受體將抑制或紆解多種與中樞或末梢神經系統缺乏去f腎上腺素相關的徵候群，使用本發明化合物之醫療症狀包括Μ症、認知失衡、巴金森氏症、糖尿病、性功能障礙及陽痿及增加眼内壓。在中樞神經系統阻滯α r受體也經顯示可促進釋出5 _ 經色胺，其具有治療憂鬱症之活性(M_etaU 1992， . II , I ί .. . —.1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -n m n ί I I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（:^^：酱] 1248441 A7 B7 五、發明説明（/r) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol” 345: 410-416)。也經顯示阻滯a r受體可引發增加細胞外的DOPAC (3’一風本基醋酸)，其為多巴胺(dopamine)及去甲腎上腺素之代謝物。鑑於本發明化合物可治療與中樞神經系統缺乏去甲腎上腺素相關的疾病，尤其是憂鬱症及巴金森氏症，本發明提供一種患有此類疾病尤其是憂鬱症及巴金森氏症之溫血動物的治療方法，該方法包括全身性地用藥有效治療劑量之式⑴化合物或其藥學上可被接受之加成鹽類。已知a r拮抗劑可促進釋出乙醯膽驗(Tdlez et此， 1997, J· Nenrochem· 68: 778_785)，因此本發明化合物也可用於治療阿爾茲海莫氏症及癡呆症。一般而言，預期的有效每曰劑量為約〇〇1毫克/公斤至約4毫克/公斤體重。因此本發明也關於上述定義之式⑴化合物作為藥劑之用途，而且本發明也關於式⑴化合物製造藥劑供治療憂鬱症或巴金森氏症之用途。 y 在活體外及在試管内的受體訊號轉移及受體結合研究，可用於評定本發明化合物之“2腎上腺素能受體之拮抗性，至於活體内中樞腎上腺素能受體之阻滯指數可以使用靜脈注射曱苯斜後在从上觀_的正0位反射喪失倒數及在血壓平在大鼠上引發的震顫。本發明化合物也財快速穿透至巾樞神經系統之能力0 (請先聞讀背面之注意事項再填尊本頁) ‘紙張尺度適用中U4規格（2Η)χϋ¥ 1248441 發明説明（以）、本發明化合物可根_藥目的而調製成不同的藥劑組成物，其=含樂學上可被接受之載劑及作為活性成份之有效/口療d里的式(I)化合物，製備本發明之藥劑組成物時將有效劑量作為活性成份的加成鹽或自由態酸或驗形式之特定化合物，與藥學上可被接受之載劑換混成緊密混合物，該載财決定於所要㈣之製細彡式而有錄不同的形式，這些藥劑組成物需要是單位劑量的形式，特別，:服、經皮或不經腸道注射用藥，例如在製備口服劑里形式之組成物時，可使用任何常用的藥劑介質，在口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、_及溶液的情形下，可使 ^列如水、二醇類、油類、醇類等；在粉劑、丸劑、膠屣、及片劑之情形下，可使用固體載劑例如殿粉類糖類、南嶺土、潤滑劑、黏著劑、分解劑等，因為其在用藥上的方便性，片劑及膠囊代表最適宜的口服劑量單位形式，在此情形下明顯地是使用固體藥劑載劑。對於不經腸遏的組成物，載劑通常包括無菌的水，至少是佔大部分雖然可包括其他的組成物例如供促進溶解度。注射用的、容製«中_包括食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水 _甸糖溶液的混合物。可在油中調製含式(1)化合物之注射用/合液使延長活性，供此目的之適當油類為例如花生芝麻油、椰子油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸類之 5成甘油醋類、及這些與其他油類之混合物，也可製成、、主 =的懸浮液，在此情形下可使用適當的液體載劑、懸浮嚇。在適於供經皮用藥之組成物中，載劑可視需要含穿本紙張尺度適财酬家榡準（CNS )从規格（21()><297公缝請先閱 ik 背面之注意項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248441 五、發明説明（,7) 透促進劑及/或適當的飢劑，並視需要結合少量本質之適當添加劑，此添加劑在皮膚上不會引 ^ 化效應，該添加劑可促進用藥至皮膚及/或有助於製備 Π:’這些組成物可用不同的方式用藥，例如以- ::自罐或自由態酸形式而增加水溶性，明十供製備水性組成物。且特別適宜將上述_敝成物調製細位供a用藥的方便性及使劑量一致，在本文發明說明及申j專利犯圍中所稱的劑量單位形式係指適宜作為單位劑量使用 ▲之個體上獨立的單位，每個單位含經計算以產生所需醫療曰 J y y, ~ ' ^ 7^ 劑載劑，此種劑 =早立形式之貫例為片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠 t丸;爭刀劑包裝、糯米紙囊劑、注射用的溶液或懸浮液等，及其分離的多重劑量。下列實例係用於說明本發明。實驗部份以下” RT”係指室溫，”卿”係指四氯咬喃且” DipE ”係指二異丙醚。 Δ.製備中實例A1 々將3_氯-1，2-苯並異崎哇(0〇8莫耳)、‘胺基丁醇(〇·24 莫耳)及ΚΙ (1克)在go c下擾拌4天，使反應混合物冷卻，溶解在CH2a2jt御社軸紐層料純化(流洗液： 49- 本紙痕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 1248441 A7 B7 五、發明説明（) CHzClz/CH^OH 95/5)，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到15 ·4克(93%)的4-( 1，2-苯並異崎唑-3 -基胺基)-1 - 丁醇(中間物1)。 b)將亞硫fc氣(0.048莫耳)冷卻至〇 c，逐滴加入中間物(1) (0.048莫耳)在CHCI3 (20毫升)之溶液並將反應混合物在室溫下攪拌過夜，將溶劑蒸發，用水清洗殘留物，用cH2Cl2 萃取反應混合物，將分離後的有機層乾燥(MgS04)、過渡並將溶劑蒸發，得到10·4克的N-(4-氯丁基)-1，2-苯並異。号唑-3-胺（中間物2)。實例Ag a) 在&氣壓下反應，將NaH 60% (0.17莫耳)在丁HF (350毫升)中攪拌，逐滴加入(氰基甲基)磷酸二乙自旨(〇· 17莫耳)在 THF(l5〇毫升)中的溶液歷時±2〇分鐘，（放熱溫度上升至 30 C)，將反應混合物在室溫下授掉20分鐘，然後冷卻至〇 °C，在0°C下逐滴加入5-曱基-3-苯並呋喃酮(〇·ΐ5莫耳)在 THF (350毫升)中的溶液歷時30分鐘，將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後倒入水(1500毫升)中並攪拌，用乙醚、DIPE(2x)萃取此混合物，乾燥(MgS04)、過濾並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化(流洗液：CH2C12/ 己烷50/50)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，得到21.2 克(82%)的5·甲基各苯並呋喃乙腈(中間物3)。 b) 將中間物(3) (0.12莫耳)在NH3/CH3OH (400毫升)中的混合物用Raney Nickel (3克)作為觸媒氫化，消耗氏(2當量）後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，在石夕膠上經由管柱層析〜20' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製法純化殘留物(流洗液：啤叫㈣衝贿3)98/2至 6/4^’收木所要的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物(± 2.1 溶解在2_丙醇(5〇0毫升)，並用腳2·丙醇轉化成鹽酸將混合物在室溫下授拌，將溶劑蒸發，將殘留物在fIPE中授拌，過濾並乾燥，得到24·4克(96%)的5·甲基· 3-笨並吱喃乙胺鹽酸鹽(1:ι)(中間物4)。 c)將中間物(4)(〇·〇〇24莫耳)^〇(2毫升)、醋酸Q毫升）及甲酸37%(2毫升)中的混合物在loot下攪拌1小時，使反應混合物冷卻並倒人1料濃度NaOH(5_升)，將沈殿物過濾，用水清洗，然後溶解在i當量濃度照（1〇〇毫升)，將混合物在溫水浴中(啊)攪拌ls分鐘，將溶劑蒸發，加入2_丙醇，將溶劑蒸發，將殘留物在沸騰的L細中攪，，然後在游下使其冷卻至H將沈賴過滤並乾無，。得到0.40克的1，2,3,4-四氫_6_甲基苯並吱喃並[2,3-c]吡 σ疋單鹽酸鹽單水合物（中間物5)。貫例A3 a)將1，2,3,4-四氫-[1]苯並噻吩並[2,3-cj吡啶〇2莫耳)、叫⑴3 (5克)、ΚΙ (0.1克)及冬氯丁腈(〇〇25莫耳)在乙腈(5〇笔升)及甲基苯(15〇毫升)中的混合物攪拌並迴流過夜，然後冷卻，過濾並將過濾液濃縮，將殘留物(油)在矽膠上經由官柱層析法純化(流洗液：CH2Cl2/CH3〇H98/2)，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到5·2克的3,4_二氫苯並噻吩並 [2,3_十比唆_2(1Η)-丁腈(中間物句。的將中間物(6)(0.〇195莫耳)在]^3/(：^3〇1^2〇〇毫升)中的〜21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A^rninoxm^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ

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混合物用Raney Nickd(4克)作為觸媒在嗜吩溶液(4毫升)存在下11化’ >肖耗H2 (2當量)後，將觸媒經由賴土過滤並將過遽液»，彳娜枚舶紅氳苯麟吩並阳外比咬-2(1H)-丁胺(中間物7)。實例A4 a) 將6·氣耳)、（4-氯丁基)胺基曱酸-丨个二甲基乙酯(〇〇2莫耳)、 Na2C03 (3.5克)及ΚΙ (0.1克)在‘甲基_2_戊轉〇〇毫升)中之混合物攪拌並迴流過夜，使反應混合物冷卻，過濾並將過濾液蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液： CH2Cl2/CH3〇H 96/4)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，得到5.2克(90%)的[4-(6-氣-3，4_二氫苯並⑴噻吩並比。定-2(1Η)-基)丁基]胺基甲酸-1，1_二曱基乙酯（中間物8)。 b) 將中間物(8) (0.013莫耳)在HC1/2-丙醇(50毫升)及2_丙醇 (100毫升）中之混合物攪拌並迴流3〇分鐘，使反應混合物冷卻，將沈澱物(.HC1鹽)過濾並用NH4OH轉化成自由態的鹼，用¢:¾¾萃取此混合物，將分離後的有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，在CHSCN/DIPE下碾製殘留物，過濾並乾燥，得到2.2克的6-氯-3,4-二氫苯並[1]11塞吩並[2,3_(：]口比啶·2(1Η)_丁胺(中間物9)。實例Α5 a)將甲醛37%(31克)及ZnCl2 (10克)在醋酸乙酯(9〇毫升)及 HC1 12當量濃度(190毫升)中的混合物在-10°C下攪拌，在混合物中通入HC1 (氣體)直到飽和(在-10°C)，在<〇。〇下逐〜22〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） J----：-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂· % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五發明説明（v ) 滴加入5-氟苯並[b]噻吩(〇·35莫耳)，使反應混合物在室溫下攪拌過夜，加入甲苯(2〇〇毫升)並激烈攪拌混合物，將有機層分離，用NaHC〇3水溶液及水清洗，乾燥，過濾並將/谷劑瘵發，在己烷下碾製殘留物，過濾及乾燥，得到％克的3-(氯甲基)-5-氟苯並[b]噻吩(82·6%)(中間物1〇)。 b) 將氰化鈉(0.33莫耳)及八氫二苯並[bk] [ι，4,7，ι〇，ΐ3，ΐ6；μ 六哼環八癸炔(〇·〇5〇克)在二甲亞颯⑴〇毫升)中之混合物在3〇 C下攪拌，加入中間物(10) (〇·29莫耳)歷時3〇分鐘，在攪拌下使混合物冷卻至室溫，然後將混合物在冰_水中擾拌，將沈殿物過用，用水清洗，然後溶解在CH2d2中，將有機溶液乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到孓氟苯並噗吩-3-乙腈（中間物^)。 c) 將中間物(11) (〇·29莫耳)在NH3/CH3〇H⑺〇毫升)中的混合物在14°C下用Raney Nickel (5克)作為觸媒在噻吩溶液 (1〇毫升)存在下氫化，消耗％ (2當量)後，將觸媒經由矽藻土過濾並將過濾液蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘邊物(流洗液:CH^Cl^CHsOH/NH3) 96/句，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在1)1?£並用]^(：：1/2_丙醇轉化成鹽酸鹽(1:1)，將沈殿物過濾、，用Dipe清洗並乾爍，得到48.5克的5-氟苯並[b]噻吩-3-乙胺鹽酸鹽(ι:1)(中間物12)。 d) 將中間物(12)(0·21莫耳)在H20(190毫升)、醋酸(190毫升)及甲酸37%( 190毫升)中的混合物在迴流下攪拌丨小時，使反應混合物冷部至室溫，然後在授拌下倒入4當量濃度 1248441

NaOH(1200毫升)，將沈殺物過濾並在CH3CN下礙製，過濾，用DIPE清洗並乾燥，得到η克的u，-亞甲雙[卜氣_ 1，2,3，4-四氫-[1 ]苯並噻吩並[2,3_c]吡啶（中間物13)。匀將中間物⑼(〇·_莫耳)在水⑽〇毫升⑷2當量濃度肥⑽毫升)中的混合物在迴流下授拌丨小時，將沈殿物過濾，用CHSCN及DIPE清洗並乾燥，得到n·7克的卜氟_ 1，2,3,4-四氫-[1]苯並噻吩並[2,3_c]吡啶鹽酸鹽（中間物1 實例A6 在K氣壓下反應，將丨，2_二氯乙二醯(〇〇26莫耳)在 CH2Cl2 (60毫升)中的溶液在_60°C下攪拌，在-6(TC下逐滴加入二甲亞砜並攪拌混合物1〇分鐘，在_6〇艺下逐滴加入中間物(1) (0·〇24莫耳)在CHA (12〇毫升)中的溶液並將混合物在-60 C下攪拌1小時，逐滴加入n，N-二乙基乙胺(13.7 毫升)並將反應混合物在-60T：下攪拌10分鐘然後使其溫熱至室溫，將混合物倒入水(250毫升)中，攪拌混合物1〇分鐘，將分離後的有機層乾燥、過濾並將溶劑蒸發，在己院下礙製，過濾並乾燥，得到3.9克的4-(1，2-笨並異吟唾_3_ 基胺基)丁醛(80%)(中間物15)。 B.製備最終的化合物實例B1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將1，2,3,4·四氫-苯並吱喃並[2,3-c]^°定鹽酸鹽(1:1) (0.0〇7莫耳)、3-(2-氯乙基)-；2-甲基-4}^-吼咬並[1，2-3]嘴〇定-4-酮(0.012莫耳)、Na2C03(0.015莫耳)及KI (觸媒量)在2-丁酮(100毫升)中之混合物攪拌並迴流過夜，將反應混合物〜2Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（以）熱過濾並將過濾液蒸發，在石夕膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)從術2至97/3)，收集最純的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2_丙醇並加入(E)-2-丁烯二酸(1克)，使混合物沸騰後在室溫下攪拌，將沈澱物過濾並乾燥，得到2·〇〇克(61%)的3-[2-(3,4-二氫苯並呋喃並[2,3-c]吡咬-2(1Η)-基)乙基]-2-甲基-4Η-吡啶並 [l，2-a]嘧啶-4-酮(Ε)·2-丁烯二酸鹽(2:1)(化合物1)。實例Bib 將6·氣-1，2,3，4-四氫-[1 ]苯並u塞吩並[2,3-c] ♦定鹽酸鹽 (1:1) (0.01 莫耳)、1-(4-氯丁基)-i，3-二氫-3-(1-甲基乙烯基)_ 2H-苯並咪唑-2-_(0·01 莫耳)、Na2C03(3·5莫耳)及KI (0.1 克) 在2-丁酮(200毫升)中之混合物攪拌並迴流過夜，然後冷卻，過濾並將過濾液蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液:CH2C12/(CH30H/NH3) 95/:5)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物在沸騰的Ηα/2-丙醇中授拌，加入DIPE並攪拌混合物，將沈澱物過濾，用以四清洗並乾燥，將此部份轉化成自由態驗，然後用。{|2(^12萃取，將分離後的有機層乾燥，過濾並將過濾液蒸發，將殘留物溶解在2-丙酮並轉化成(E)_2_丁烯二酸鹽(1:1)，將沈漱物過濾，用DIPE清洗並乾燥，得到〇·82克的^[4-(6-氣_ 3,4-二氫苯並噻吩並 [2,3-c] 吡咬 _2(1H)-基) 丁基 H，3-二氫 _ 2H-苯並咪唑-2-酮(E)-2-丁烯二酸鹽(1:1)(化合物21)。實例B2 將1，2,3,4_四氫-[1]苯並噻吩並[2,3-c]吡啶鹽酸鹽(1:1) 25〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）： --------、訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ248441 A7 B7 五、發明説明（ >么) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (0·00057莫耳)、7_(2-氯乙基Η，3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-(lH，3H)cig(〇· 1 〇〇克)及Na2CO3(0.1 〇〇克)在 2· 丁酮(2 毫升) 中之混合物在100°C下在週末期間攪拌，將所要的化合物刀離並經由南效能液相層析法在Spherical未衍生化的矽膠上純化(55克，6〇埃，5微米）（管柱··2公分内徑；流洗液：CH2C12/(CH2C12/CH3OH90/10)/CH3OH(0分鐘）100/0/0,（10.501 分鐘）0/100/0,（12 5〇分鐘）5〇/〇/5〇， (14.00分鐘）〇/〇/1〇〇5 (15·〇ΐ-2〇·〇〇分鐘）100/0/0)，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，得到0·070克的7-[2_(3,4_二氫苯並喧吩並[2,3-十比唆-2(1Η)-基)乙基嘌呤_ 2,6(3氏711)-二酮(化合物7)。實例B3 將中間物(9) (0.007莫耳)、2-氯苯並噻唑(0·01莫耳)及克)在2-乙氧基乙醇(5〇毫升)中的混合物攪拌並迴小日守，使反應混合物冷卻，過濾並將過濾液蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液： CH2Cl2/CH3〇H96/4)，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物在DIPE/CHsCN下碾製，過濾，用〇11>£清洗並乾爍，得到1.75克的N-苯並噻唑基_6_氯_3,‘二氫_苯並⑴噻吩並[2,3-φ比唆-2(1H)-丁胺(58.3%)(化合物64)。實例將3,4-二氫-7-甲氧基苯並呋喃並[2,3_c]吡啶丁胺(0.0055莫耳)、3-氣-1，2-苯並異噻唑(〇·〇〇89莫耳)及 NaHC〇3 (〇·〇1莫耳)之混合物在12(rc下(熔解)攪拌1 $小〜2 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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五、發明説明（>jT) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製日守’加入1-丁醇(Ο·5宅升)，使反應混合物冷卻，然後溶解在0¾¾¾ W上經由管柱層析法純化(流洗液： CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) )，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2_丙酮並用11(:1/2_丙醇轉化成鹽酸，(1:2)，將混合物在室溫τ攪拌，將沈過濾並乾燥，得到1.60克的Ν-( 1，2-苯並異噻唑各基)_3,冬二氫_7-甲氧基苯並呋喃並[2,3-c]吡啶-2(1Η> 丁胺單鹽酸鹽單水合物(61%) (化合物55)。 f例Β5 將醋酸(0.005莫耳)加入在u-二氯乙烷(3〇毫升）中的 1，2,3,4-四氫-7-甲氧基苯並呋喃並[2,3_c]吡啶鹽酸鹽單水合物(0.005莫耳)，加入中間物(15) (〇〇〇5莫耳)並攪拌混合物至完全溶解，加入NaBH(OAc)3 (0.005莫耳)並使反應混合物在室溫下在週末期間攪拌，將反應混合物用〇〇 *升)稀釋，用l〇%Na〇H水溶液清洗，然後乾燥 (MgSOJ，過濾並將溶劑蒸發，在12〇。〇下(溶解通拌15小時，加入1-丁醇(0.5毫升)，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液·· CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 98/2)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2_丙酮並用(E)_2_ 丁稀二酸(〇·8克)轉化成(e)_2-丁烯二酸鹽(2··ι)，使混合物沸騰，然後在攪拌下使其冷卻至室溫，將沈澱物過濾並乾燥，得到1.50克的N_(l，2-苯並異噻唑-3-基)-3,4-二氫-7-甲氧基苯並吱喃並[2,3-c]咖定-2(1H)-丁胺(68%)(化合物 65) 〇 ΊΙ. I »^1 I n I n I I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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〜27' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 οχ297公釐） 1248441 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（w) 實例B6 將中間物⑺（0.015莫耳)、2-氯苯並噻唾(〇.〇15莫耳)、NafO#克)及KI (觸媒量)在甲基苯(150毫升)中的混合物攪拌並迴流過夜，使反應混合物冷卻至50°c，將反應混合物過濾並將過濾液蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液:CH2Cl2/CH3OH95/5)，收集純的流洗份並將溶劑蒸發，使殘留物從ch3cn結晶，過渡並乾燥，得到2.4克的N-2-苯並嗟嗤基-3,4-二氫苯並σ塞吩並[2,3-c]吡啶-2(1H)-丁胺(化合物25)。實例B7 用CHA/HANI^OH將1，2,3,4-四氫苯並呋喃並[2,3_c] 吡啶鹽酸鹽(1:1) (0.01莫耳)轉化成其自由態鹼，將該自由態鹼、中間物(2)(0·019莫耳)及三乙胺(0·015莫耳)在N，N-二甲基乙醯胺(50毫升)中的混合物在70。C下攪拌48小時，將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液:CH2CV(CH3〇H/NH3) 98/2)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2-丙gg並加入(E>2_ 丁烯二酸 (1克)，使混合物沸騰，然後在室溫下攪拌，將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2-丙酮，沸騰後在室溫下攪拌，將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2-丙醇，用11(：：1/2_丙醇酸化，攪拌並將所得的沈澱物過濾並乾燥，得到〇7〇克(16%)的N_ 1，2-苯並異噻唑_3_基_3,4_二氳苯並呋喃並[2,3_c]吡啶_ 2(1H)-丁胺單鹽酸鹽(化合物36)。實例B8 〜28 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210><297公釐 (請先聞讀北Θ面之注意事項、再填寫本頁」 '、_叮 '

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將起始物質1，2,3,4-四氫苯並呋喃並[2,3-c]吡啶鹽酸鹽 (1:1) (0.01莫耳)驗化，萃取並將溶劑蒸發，得到自由態鹼 (1.4克，0.008莫耳)，將該自由態驗及4_苯氧基苯甲醛 (讀莫耳)在曱醇(150毫升)中的混合物用pd/c )〇% (i克）作為觸媒在喧吩4%(1毫升)存在下氫化，消耗H2(l當量）後，將觸媒過濾去除並將過濾液蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(流洗液·· CH2Cl2/(CH3〇H/ 98/2)，收集所要的流洗份並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在2_丙醇並用(Ε)·2-丁浠二酸(ι·2克)轉化成(E)_2_ 丁烯二酸鹽(1:1)，使此合物沸騰，然後在攪拌下使其冷卻至室溫，將沈殿物過濾並乾燥，得到1.80克(49%)的1，2,3,4-四氫-2-[(4-苯氧基笨基)甲基]苯並呋喃並[2,3<]吡咬(£)_2_ 丁烯二酸鹽(1:1) (化合物33)。實例B9 將1，2,3,4-四氫-[1]苯並噻吩並[2,3-(：]吡唆鹽酸鹽(1:1) (0.01莫耳)及苯氧基苯甲醛(001莫耳)在甲醇(15〇毫升)中的混合物在50°C下用Pd/C 10%(1克)作為觸媒在醋酸鉀(2克）及噻吩4% (1毫升)存在下氫化，消耗當量)後，將觸媒過濾去除並將過濾液蒸發，使殘留物從ch3CN結晶，過濾並乾燥，將此部份(3克)在含少量NH4OH的水中攪拌，用CI^Cl2萃取此混合物，將分離後的有機層乾燥 (MgSOJ，過濾並將溶劑蒸發，使殘留物從ch3cN結晶，過濾並乾燥，得到2·7克的1，2,3,4-四氫-2-[(4-苯氧基苯基）甲基]苯並噻吩並[2,3-c]吡啶(化合物34)。〜2 9〜 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248441 A7 B7 五、發明説明（4) 表1列出根據其中一個上述實例製備之式(I)化合物。爵

Co. No. Ex. No. R1 Xi Aik D 鹽之形式 1 B1 H 〇 (ch2)2 Cr；C 0 (Ε)·2-丁烯二酸鹽〜30〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1248441 A7 B7 五、發明説明) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〜31 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248441 A7 B7 五、發明説明〇〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Co. No. Ex. No. R1 Xi Aik D 鹽之形式 12 B2 H S (CH2)3 ok H 〇 13 B2 H S (CH2)4 oix H 0 14 B2 H 〇 (CH2)2 o!x H f 15 B2 H 〇 (CH2)3 cc!xo H j 16 B2 H 〇 (CH2)4 〇& Wi\ 中利 H 曾T戈 17 B2 H S (CH2)3 0^。 H ι 牵理帀八 —~- ·」 18 B2 H 〇 (CH2)3 0^。 H 19 B2 H 〇 (CH2)4 Ccf H 20 B1 6-CH3 〇 (CH2)4 H HC1(1:1) 21 Bib 6-C1 s (CH2)4 CCH H (E)-2-丁烯二酸鹽(1:1) 22 B2 H s (ch2)4 OC^。 H 23 B2 H s (CH2)2 〇X -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) — 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248441 A7 B7五、發明説明u，）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〜33〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1248441 A7 B7 五、發明説明（>

Co. No.

Ex. No. Χι

Aik 鹽之形式經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 B7 Η 〇 B1 6-CH3 〇 B1 6-C1 S B1 6-C1 s B1 6-F s B3 6-F s B1 7-OCH3 〇 B1 7-OCHs 〇— B2 6-CH3 〇 B2 6-CH3 〇 B9 7-OCH3 〇 B1 H 〇 B2 H 〇 (CH2)4 (ch2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)4 (CH2)4 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)4 (CH2)4 ch2 (CH2)2 (CH2)4

D

HC1(1:1) (E)-2-丁烯二酸鹽(2:1) HC1(1:1) (E)-2-丁烯二酸鹽(2:5) HC1(1:2) (E)-2-丁烯二酸鹽(1:1) (E)-2-丁烯二酸鹽(2:1) (E)-2-丁烯二酸鹽(1:1) ，專,利丨叫 S] 34' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248441 A7 B7 五、發明説明（w) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248441 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /^ 明说明五

Co· Ν〇· Ex. No. R1 Xi Aik D 鹽之形式 60 B1 7-C1 〇 (CH2)2 —-— 丁烯二酸鹽(1:1) 61 B9 7-C1 〇 ch2 0"°Ό, Η 丁烯二酸鹽(1:1) 62 B1 7-C1 〇 (ch2)4 α:^ HC1(1：1) 63 B5 7-C1 〇 (ch2)4 HC1(1：2) 64 B3 6-C1 s (ch2)4 Ccs>-n…·. 65 B5 7-OCH3 〇 (ch2)4 (E)-2-丁烯二酸鹽(2:1) ^d.33 urt, _ ΕΊ C.樂理實例實傲g.l:在活體外對α2受體之結合親和力在活體外放射性配位體的結合實驗中評定式①化合物與α2受體之作用。一般而δ，將對特定受體具有高結合親和力之低濃度放射性配位體與富含特定受體之組織製劑或顯現無性繁殖的人類受體細胞製劑樣品在緩衝化的介質中培養，在培養過程中，放射性配位體結合至受體，當達到結合平衡時，將結合放射性之受體與沒有結合放射性之受體分離，並計數受體結合活性，在競爭性的結合實驗中評定測試化合物與受體之作用，將不同濃度的測試化合物添加至含受體製劑與放射性配位體之培養混合物中，放射性配位體之結合力將被測試化合物抑制且與其結合親和力及濃度成正比。本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（21Gx297公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248441 Α7 Β7 五、發明説明Ur) 供α 2A受體結合之放射性配位體為3H-rauwolscine且使用的受體製劑為顯現無性繁殖的人類α 2A受體之Chinese Hamster Ovary (CHO)細胞。從測試的化合物中，編號1、5、7、8、11、12、13、 16、17、19、24、28、29、20、32、33及36之化合物在測試濃度為1〇·6莫耳濃度至1〇-9莫耳濃度之間對三種受體各產生大於50%之抑制性。 D.組成物實例在這些實例中使用的”活性成份”(Α·Ι·)係指式(I)化合物、其藥學上可被接受之加成鹽類或立體化學異構性形式。實例D.1:膠嚢將20克的Α.Ι·、6克的硫酸月桂酯鈉、56克乳糖、0.8 克膠質二氧化矽及1.2克硬脂酸鎂一起激烈攪拌，所得的混合物隨後填入1000個合適的硬質明膠膠囊中，每個含2〇毫克的Α.Ι.。實例D.1:塗膜的片劑製_備_片飽^. 將100克的Α·Ι·、570克的乳糖及2〇0克的澱粉之混合物充分混合，隨後用5克硫酸十二烷酯鈉及10克聚乙烯虫非咯烷酮在約200毫升水的溶液濕化，將濕的粉劑混合物過篩，乾燥後再度過篩，然後加入100克微結晶態的纖維素及15克的氫化植物油，將整體混合均勻並壓製成片劑，得到100個片劑，每個含10毫克的活性成份。〜3 ^ 本、'氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1248441 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（w) 包一衣在10克的甲基纖維素於75毫升變性乙醇的溶液中，加入5克的乙基纖維素在丨5〇毫升二氯甲烷中之溶液，然後加入75毫升的二氯曱烷及2·5毫升的l，2,3-丙三醇，將10克的聚乙二醇炫化並溶解在75毫升的二氯甲烷中，將後者溶液添加至前者中，然後加入2·5克的十八烷酸鎂、5克的聚乙烯口比洛烧_及30毫升的濃顏料懸浮液並將整體均勻化，在包衣裝置中用如此所得的混合物將片劑核心包衣。實例D.3: 口月將9克的4-羥基苯甲酸甲酯及1克的4_羥基苯甲酸丙酯溶解在4升沸騰的純化水中，在3升的此溶液中先溶解1〇克的2,3_二羥基丁二酸且隨後溶解20克的A.I·，此後者溶液與先前剩餘的溶液混合並加入12升的1，2,3-丙三醇及3升的山梨糖醇70%溶液，將40克的己糖酸鈉溶解在〇·5升的水中並加入2¾升的木莓及2毫升的鵠每精，使後者溶液與前者混合，加入水使體積為2〇升，提供每茶匙(5毫升)含5毫克活性成份之口服溶液，將所得溶液填入適當的容器中。宜魁这4:注射用溶涪將1·8克的4-經基苯甲酸曱酯及〇_2克的4-經基苯甲酸丙酉曰>谷解在約0.5升供注射用的沸水中，冷卻至約後，在攪拌下加入4克的乳酸、〇·〇5克的丙二醇及4克的 Α·1·，將溶液冷卻至室溫並補充水使體積為1升，得到含4 毫克/毫升Α.Ι.之溶液，經由過濾將溶液殺菌並填入無菌的容器中。、… 〜3 8〜本紙張尺度朝巾國^"^準（CNS ) Α4規格（21GX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

A8 B8 C8 D8 1248441 六、申請專利範圍專利申請案第88116898號 ROC Patent Application No. 88116898 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國94年5月γ曰送呈） (Submitted on May 〆，2005) 1. 一種下式之化合物 10 D一AU: 一 N

X,

(R')〇 (I) 其藥學上可被接受之酸加成鹽類或立體化學異構物形式，其中： 15 20 Aik為Cu烷二基； η為1或2 ; Xi 為-O-或-S-; 各R1彼此獨立地為氫、鹵基、Ci.6烷基或Cw烷氧基； D為下式之基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25

(e) N、/R2 Q

⑷

>10

88330B-接 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1248441 六、申請專利範圍

⑴

0) 0

l3)m 5 其中 m為0、1或2 ; X2 為-NR11-; 各X3彼此獨立地為， X4 為-NR12-; 10 X5 為"〇-或-S-， R2為烷基或芳基； R3與R4可一起形成下式的二價基-R3-R4-: -CH=CH-CH=CH- (a_5);或 -S-CH=CH- (a-8)； 15 R5、R6、R7、R8、R9、R1G及R11各彼此獨立地為氫或 Ci_6烧基；尺12為Cu烷氧基Cw烷基或吡啶基CN6烷基； R13為鹵基或Cu烷基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製芳基為苯基或被一、二或三個選自包括齒基、經基、 20 石肖基、氰基、三氟曱基、Ci-6烧基、Ci-6烧氧基、Ci-6 烷硫基、氫硫基、胺基、單-或二(Cw烷基)胺基、羧基、Cw烷酯基及(^.6烷羰基之取代基取代之苯基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中D為式(a)、 (b)、⑷、⑷、⑷、（f)、（g)、（h)、⑴、⑴或(k)之基； -40 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248441 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 m為0 ;且芳基為苯基或經齒基或Cu烷基取代之苯基。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中η為1 且R1為氫、氯、氟、甲基或曱氧基。 5 4.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X為-0- 或-S- 〇 5.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Aik為亞曱基、1,2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基或1，5-戊二基。 10 6.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中D為式 (a)之基，其中R2為芳基或曱基且其中R3及R4—起形成式(a-5)或(a-8)的二價基；或D為式(b)之基，其中R5 及以為Cw烷基；或D為式(c)之基，其中R7為氫；或D為式(d)之基，其中X2為-NR11-且R11為氩；或D 15 為式(e)之基；或D為式⑴之基，其中X3為-S-且R8為經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氳或Cw烷基；或D為式(g)之基，其中X4為-NR12-且 R12為烷氧基Q_6烷基或吡啶基Cw烷基；或D為式(h)之基，其中X5為-0或且R1G為氫；或D為式 ⑴之基；或D為式(k)之基，其中m為1且R13為鹵 20 基。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A B c D 1248441 六、申請專利範圍

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其藥學上可被接受之酸加成鹽類或立體化學異構物形式。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造藥劑供治療抑變症或巴金森氏症。 9. 一種用於治療需要中樞α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性 20 治療的疾病之醫藥組成物，其中含藥學上可被接受之載劑及作為活性成份之有效治療劑量的根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物。 10. —種製備根據申請專利範圍第1項的化合物之方法，其特徵是 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1248441 8 8 8 8 A B CD 六、申請專利範圍 a)用式(III)的烷化劑N-烷化式(II)的中間物 y,

(R^o N-烷基化 (!) 10 α〇) 其中W1為一個適當的釋離基，且D、Alk、X!、η 及R1相同於申請專利範圍第1項之定義，在反應惰性溶劑中，在驗存在下及視需要在觸媒存在下反應， b)將式(IV)的胺與式(V)的中間物進行N-烷基化 CXr- Rl (V) ]sh—AJk

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中W2為一個適當的反應性釋離基，且D、Alk、 Xi、X3、n、R1及R8相同於申請專利範圍第1項之定義，如此形成式(I-f)之化合物； c)將式(II)的中間物與式(IV)的醛衍生物進行還原性N-烷基化 Η—N

(Π) 〇r<y (Alk〇r-〇i 還原性N-烷基化 (VI) -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） (Alk〇p-CH2-N4

1248441 as B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍其中Aik’為C1-5烷二基，p為0或1且XlN η及 R1相同於申請專利範圍第1項之定義，根據此項技藝中已知的還原性Ν-烷基化步驟，在合適的反應惰性溶劑中還原反應物之混合物，如此形成式(I-f)化 5 合物； d)且如果必要時可用酸處理而進一步將式⑴化合物轉化成有治療活性無毒的酸加成鹽類，或用鹼處理而將式（I)化合物轉化成有治療活性無毒的鹼加成鹽類，或相反地用鹼處理而將酸加成鹽形式轉化成自 10 由態的鹼；或用酸處理而將鹼加成鹽形式轉化成自由態的酸；且如果必要時可製備其立體化學之異構形式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）